Skydliaukės mazgai: citologinių tyrimų vertinimas, tolesnis pacientų stebėjimas ir gydymo taktika

Pagrindinis mazgų skydliaukėje vertinimo tyrimas yra ultragarsinis (UG) tyrimas. UG tyrime pastebėjus, kad mazgas gali būti piktybiškai pakitęs, jis yra tiriamas papildomai, dažniausiai atliekant mazgo aspiracinę punkciją plona adata (APPA). Atlikus APPA, paruošiami preparatai citologiniam tyrimui. Pastaruoju metu citologiniams preparatams apibūdinti dažniausiai naudojama Betesda sistema. Betesdos sistemos pavadinimas kilęs nuo vietovės Merilande (Jungtinės Amerikos Valstijos), kur vyko konferencija, pavadinimo. Šioje konferencijoje ši sistema pirmą kartą pristatyta 1988 metais. Iš pradžių ši sistema buvo skirta citologiniams gimdos kaklelio preparatams vertinti. Vėliau ji pritaikyta ir vertinant skydliaukės mazgų citologinius preparatus. Tai yra standartizuota citologinių preparatų vertinimo sistema, pagal kurią citologiniai pakitimai priskiriami 1 iš 6 diagnostinių kategorijų. Pagal nustatytą kategoriją galima orientuotis, kokia yra mazgo piktybiškumo rizika, ir nuspręsti dėl tolesnio paciento stebėjimo ar operacinio gydymo. Vis daugiau reikšmės teikiama ir molekuliniam citologinių preparatų vertinimui, ypač kai atlikus standartinį citologinį tyrimą nėra iki galo aišku dėl galimo mazgo piktybiškumo. Paskutinį kartą skydliaukės mazgų citologinio vertinimo pagal Betesdos sistemą atnaujinimas pasirodė 2017 metais. Šiame straipsnyje glaustai apžvelgiamos Betesdos sistemos kategorijos, pacientų stebėjimo bei gydymo taktika dėl mazgų skydliaukėje.

Nediagnostinė kategorija (neinformatyvūs pakitimai): pirmoji kategorija

Visada turi būti įvertinama, ar citologiniuose preparatuose yra pakankamai ląstelių, kad mėginį būtų galima tinkamai įvertinti [1]. Mėginį galima tinkamai įvertinti, kai stebimos bent 6 skydliaukės folikulinio epitelio ląstelių grupės, sudarytos iš po mažiausiai 10 ląstelių kiekvienoje grupėje [1]. Jeigu mėginyje yra nepakankamai ląstelių, ląstelės pažeistos ar preparatas kraujingas, toks preparatas nėra informatyvus, nustatoma nediagnostinė citologinė kategorija [1].

Kai preparate stebimi cistinio darinio elementai (makrofagai), taip pat nustatoma nediagnostinė kategorija [1]. Tiesa, šiuo atveju citologinio tyrimo atsakymą galima interpretuoti kartu derinant ir ultragarsinius mazgo požymius [1]. Jei atlikus UG tyrimą stebima, kad visas mazgas yra cistinės struktūros, citologinį atsakymą galima vertinti kaip gerybinį [1].

2017 metais atnaujintoje Betesdos sistemoje išskiriama keletas išimčių, kai nebūtinas pakankamas ląstelių skaičius vertinant citologinį preparatą [1]. Preparatai, kuriuose stebimas gausus koloidas (be pakankamo folikulinio epitelio ląstelių kiekio), priskiriami gerybinių pakitimų kategorijai – pavienės ląstelės gausaus koloido fone netiesiogiai nurodo, kad mazge dominuoja makrofolikuliniai pažeidimai, būdingi gerybiniams mazgams [1]. Nepakankamo ląstelių kiekio mėginys gali būti tinkamas vertinti, kai stebima specifinei patologijai (pavyzdžiui, lėtiniam lifocitiniam tiroiditui) būdingi pažeidimai ar stebimi reikšmingi atipiniai pokyčiai [1].

Šios citologinės kategorijos mazgų piktybiškumo riziką tiksliai įvertinti sudėtinga, nes dauguma mazgų nėra operuojami [1]. Nustatytas tų mazgų, kurie buvo operuoti, piktybiškumo dažnis yra 9–32 proc. [2]. Pažymima, kad operuoti mazgai buvo atrinkti – pakartotinai tiriant gautas neinformatyvus atsakymas ir / ar mazgas turėjo klinikinių ar ultragarsinių įtarimą keliančių požymių [1, 2]. Taigi pateikiamas nediagnostinės kategorijos piktybiškumo dažnis pagal operuotų mazgų duomenis neturėtų būti vertinamas tiesiogiai [1]. Perskaičiuotas adekvatus piktybiškumo dažnis šioje kategorijoje yra 5–10 proc. [1, 2].

Jeigu gaunamas nediagnostinis citologinis atsakymas, rekomenduojama APPA, kontroliuojant UG, pakartoti [1]. Pakartojus APPA, dauguma atvejų gaunamas kitos citologinės kategorijos atsakymas [1]. Pagal senesnes rekomendacijas, gavus nediagnostinį citologinį atsakymą, buvo rekomenduojama APPA pakartotinai atlikti po 3 mėnesių [1]. Tai buvo pagrįsta mintimi, kad atliekant APPA pasireiškiantis uždegimas gali sukelti praeinančią folikulinių ląstelių atipiją, tad punktuojant pakartotinai anksčiau galima gauti netikslų citologinį atsakymą [1]. Remiantis atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, tokia rekomendacija nėra pagrįsta [3, 4]. Pastebėta, kad toks laukimas daugumai pacientų kelia nerimą [1]. Pagal Amerikos skydliaukės asociacijos (angl. American Thyroid Association – ATA) rekomendacijas, planuojant kartoti APPA, nereikia laukti keleto mėnesių [2]. Operacinis gydymas rekomenduojamas, jei, keletą kartų atliekant APPA, gaunamas nediagnostinis atsakymas [1].

Gerybiniai pakitimai: antroji kategorija

Dažniausiai stebimi citologiniai šios kategorijos pokyčiai – koloidas ir pakankamas ląstelių kiekis, kurios formuoja makrofolikulus ir makrofolikulų fragmentus [5]. Operuojant tokius mazgus, histologiniais tyrimais dažniausiai nustatomi daugiamazgės strumos mazgai ar folikulinės adenomos [5]. Klaidingai neigiamo atsakymo dažnis šioje kategorijoje yra mažas – 0–3 proc. [6]. Tačiau pacientus toliau rekomenduojama stebėti ir atlikti UG tyrimą kas 6–18 mėnesių [7]. Labai padidėjus mazgui ar pasireiškus įtarimą keliančių UG požymių, tikslinga pakartotinė APPA [5].

Taip pat šiai kategorijai priskiriami citologiniai pakitimai, būdingi limfocitiniam (Hašimoto) ar granulominiam (poūmiam) tiroiditui, cistiniams mazgams būdingi pažeidimai [5].

Nenustatytos reikšmės atipija arba nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio pažeidimas: trečioji kategorija

Šiai kategorijai apibūdinti galimi 2 pavadinimai, iš kurių rekomenduojama pasirinkti vieną ir jį vartoti [1]. Nenustatytos reikšmės atipijos dažnas angliškas trumpinys AUS (angl. atypia of undertierminated significance), kaip ir nenustatytos reikšmės folikulinio epitelio pažeidimą nurodantis angliškas trumpinys FLUS (angl. follicular lesion of undertermined significance) [1]. Vartojami pavadinimai yra sinonimai, todėl nereikėtų manyti, kad jie apibūdina skirtingus citologinius pakitimus [1]. Toliau tekste bus vartojamas nenustatytos reikšmės atipijos pavadinimas citologinių pokyčių kategorijai apibūdinti.

Nustatyti mazgų piktybiškumo riziką šioje kategorijoje taip pat sudėtinga [1]. Šios kategorijos mazgų piktybiškumo rizika vienu atveju vertinama 10–30 proc. [1]. Tačiau piktybiškumo riziką galima vertinti ir kitaip: jei histologinis skydliaukės mazginių pakitimų variantas neinvazinė folikulinė skydliaukės neoplazija su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais (angl. noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features – NIFTP) nevertinamas kaip piktybinis (būtent pastaruoju metu tai laikoma gerybiniais pakitimais), šios kategorijos piktybiškumo rizika sumažėja iki 6–18 proc. [1]. Pažymėtina, kad histologinis mazginių pakitimų variantas neinvazinė folikulinė skydliaukės neoplazija su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais gali būti nustatomas tik vertinant pooperacinę medžiagą [1]. Vertinant visų kitų kategorijų piktybiškumo riziką, atsižvelgiama, kad ji gali būti mažesnė, kai eksliuduojamas minėtas histologinis pakitimų variantas [1].

Pakitimų piktybiškumo rizika priklauso nuo atipijos pobūdžio [1]. Remiantis 2017 metų citologinio vertinimo pagal Betesdos sistemą atnaujinimą, rekomenduojama šios kategorijos atipinių pokyčių klasifikacija, nors bendrai įtakos paciento tolesnei priežiūrai tai ir neturi [1]. Išskiriamos tokios pakitimų grupės:

• citologinė atipija – gali būti stebimi židininiai branduolio pokyčiai, ekstensyvūs, bet neryškūs pokyčiai, atipines cistas išklojančio epitelio ląstelės ar histioidinės ląstelės [8];
• architektūrinė atipija – stebima pakankamai ląstelių, tačiau jos daugiausia išsidėsčiusios mikrofolikulais;
• citologinė ir architektūrinė atipija – kai sunku stebimus pakitimus vieną nuo kito atskirti;
• Hurtle ląstelių nenustatytos reikšmės atipija – stebima pakankamai ląstelių, beveik visos jų yra Hurtle ląstelės;
• atipija, kai nenurodyta kitaip [1].

Rekomenduojama nenustatytos reikšmės atipijos kategoriją naudoti tik kaip paskutinę alternatyvą [1]. Tokia citologinių pakitimų kategorija neturėtų būti nustatoma dažniau kaip 7proc. atvejų [1]. Daugumai laboratorijų tai yra sudėtingas uždavinys ir labiau tikrovę atitinkantis limitas galėtų būti 10 proc. [1]. Šiai pakitimų kategorijai diferencijuoti vis labiau prieinami ir naudingi tampa molekuliniai tyrimų metodai [1].

Gavus šios kategorijos citologinio tyrimo atsakymą, rekomenduojama po tam tikro laiko kartoti APPA [6, 7]. Dauguma mazgų, pakartotinai juos punktavus, patenka į kitą kategoriją, ir tik apie 20 proc. pakartotinai gaunamas nenustatytos reikšmės atipijos atsakymas [6]. Svarbu vertinti ir klinikinę situaciją, UG mazgo požymius – pagal tai kartais gali būti pasirenkama mazgą toliau stebėti, o kartais pacientas siunčiamas operacijai [5]. Jeigu yra galimybė atlikti molekulinius tyrimus, tyrimų rezultatai gali lemti tolesnę paciento priežiūros taktiką [9].

Folikulinė neoplazija ar folikulinės neoplazijos įtarimas: ketvirtoji kategorija

Šiai citologinių pakitimų kategorijai apibūdinti vėlgi gali būti vartojami 2 pavadinimai, iš kurių rekomenduojama pasirinkti kurį nors vieną ir visada vartoti tą patį [1]. Folikulinė neoplazija ir folikulinės neoplazijos įtarimas yra sinonimai, nereikėtų manyti, kad jie apibūdina skirtingus citologinius pakitimus [1]. Pavadinimas folikulinės neoplazijos įtarimas yra labiau mėgstamas kai kurių laboratorijų, nes reikšminga dalis atvejų (iki 35 proc.) vėliau nustatoma, kad nėra neoplazijos, o stebima hiperplastinė folikulinių ląstelių proliferacija (dažniausiai esant daugiamazgei strumai) [10]. Toliau tekste šiai citologinių pokyčių kategorijai apibūdinti bus vartojamas pavadinimas folikulinės neoplazijos įtarimas.

Naujai išskyrus minėtą histologinį neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais variantą, nuo 2017 metų pasikeitė ir folikulinės neoplazijos įtarimo kategorijos diagnostiniai kriterijai [1]. Seniau atvejai, kai buvo stebimi branduolio pokyčiai, būdingi papilinei skydliaukės karcinomai, šiai kategorijai nebuvo priskiriami [1]. Šiuo metu rekomenduojama folikulinius pakitimus su stebimais švelniais branduolio pokyčiais (branduolio dydžio padidėjimas, netolygus branduolio kontūras ir / ar pašviesėjęs chromatinas), kai nestebima tikrų papilinių struktūrų ir intrabranduolinių pseudoinkliuzų, priskirti folikulinės neoplazijos įtarimo kategorijai [1]. Citologinio tyrimo aprašyme galima pažymėti, kad kai kurie minėti branduolio pakitimų požymiai didina papilinės skydliaukės karcinomos folikulinio varianto bei folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais tikimybę [1].

Kaip ir vertinant nenustatytos reikšmės atipijos pakitimų piktybiškumo riziką (trečioji diagnostinė kategorija), taip ir folikulinės neoplazijos įtarimo kategorijoje, jei histologinis mazginių pakitimų variantas neinvazinė folikulinė skydliaukės neoplazija su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais priskiriamas gerybiniams pakitimams, piktybiškumo rizika sumažėja [1]. Nustatoma, kad folikulinės neoplazijos įtarimo kategorijoje nemažą dalį piktybinių pakitimų (kaip buvo vertinta anksčiau) sudaro neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais atvejai [11, 12].

Jei atlikus citologinius tyrimus įtariama folikulinė neoplazija, dažniausiai pacientas yra operuojamas – atliekama  hemitiroidektomija ar lobektomija [1]. Jei yra galimybė atlikti molekulinius tyrimus, jų atsakymai gali lemti kitokią nei operacinis gydymas paciento priežiūros taktiką [1].

Neaiški citologija

Kartais trečioji ir ketvirtoji Betesdos sistemos citologinės kategorijos kartu apibūdinamos kaip neaiškios citologijos kategorija [9]. Būtent neaiškios citologijos kategorijos pokyčių diferenciacijai gali būti naudingi molekuliniai (genetiniai) tyrimų metodai [9]. Šiandien jie nėra plačiai prieinami ir yra brangūs [9]. Tad tik trumpai aptarsime šių metodų pritaikomumą ir reikšmę.

Jeigu atlikus pirminę APPA gaunamas neaiškus citologinio tyrimo atsakymas ir atskiras mėginys molekuliniam tyrimui nėra išsaugotas, pakartotinai po 6–12 savaičių atliekama pakartotinė APPA [9]. Kiek kitokia tyrimo taktika pasirenkama, jeigu stebima sumažėjusi tireotropinio hormono (TTH) koncentracija ir citologiniais tyrimais nustatoma architektūrinė atipija (tiek nenustatytos reikšmės atipijos, tiek folikulinės neoplazijos įtarimo atveju) [9]. Tokiu atveju padidėja tikimybė, kad skydliaukės mazgas gali būti funkciškai aktyvus [9]. Tad prieš planuojant kartoti APPA, pirmiausia rekomenduojama atlikti skydliaukės scintigrafiją (jei anksčiau nėra atlikta) [9]. Kai kuriuose centruose skydliaukės scintigrafija atliekama ir stebint TTH rodiklį ties apatine normos riba (<1,0 mU/l), vertinant, kad kartais autonomiškai funkcionuojantys mazgai TTH supresuoja nedaug [9]. Esant funkciškai aktyviam skydliaukės mazgui, vėžio tikimybė yra labai nedidelė. Tokiu atveju pakartotinė (net ir pirminė) APPA nėra rekomenduojama [9]. Jei atlikus scintigrafiją nustatoma, kad mazgas nėra funkciškai aktyvus, tikslinga pakartotinė jo APPA, numatant molekulinius tyrimus [9]. Po  pakartotinės APPA citologiniuose tyrimuose stebint gerybinius pakitimus, molekulinis tyrimas nėra atliekamas [9]. Jei pakartotinai tiriant vėl nustatomi neaiškūs citologiniai pakitimai, pakartotinės APPA metu papildomai paimtas mėginys tiriamas atliekant molekulinį tyrimą [9].

Atlikus molekulinį citologinio preparato tyrimą, tolesnė paciento priežiūros ir gydymo taktika priklauso nuo tyrimo rezultatų:

• jei atliekant APPA citologiniuose tyrimuose stebėti neaiškūs pakitimai, o molekulinių tyrimų metu nustatomas gerybiškumas, siūlomas tolesnis paciento stebėjimas [9]. Tiesa, vertinami ir papildomi duomenys – mazgo vaizdas UG tyrimo metu, anamnezės duomenys, paciento tolesnės gydymo / stebėjimo taktikos noras [9]. Įvertinus papildomus duomenis, kartais gali būti nusprendžiama atlikti diagnostinę lobektomiją [9];
• jei atliekant APPA citologiniuose tyrimuose stebėti neaiškūs pakitimai, o molekulinių tyrimų metu įtariamas piktybiškumas, daugumai pacientų tikslinga atlikti diagnostinę lobektomiją ar totalinę tiroidektomiją

Jei atlikus diagnostinę lobektomiją histologiniuose preparatuose nestebima kapsulinės ar vaskulinės invazijos, mazgas vertinamas kaip gerybinė adenoma ar neinvazinė folikulinė skydliaukės neoplazija su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais – tokiu atveju tolesnis gydymas nereikalingas [9]. Jeigu po operacijos nustatoma folikulinė skydliaukės karcinoma (ar papilinės karcinomos folikulinis variantas) ir yra reikalinga radioaktyviojo jodo terapija, tikslinga totalinė tiroidektomija [9].

Piktybinio naviko įtarimas: penktoji kategorija

Šioje kategorijoje piktybiškumo rizika labai priklauso nuo neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais priskyrimo gerybiniams pakitimams [1]. Manoma, kad nemaža dalis neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais atvejų slepiasi būtent šioje kategorijoje [11, 12]. Ekskliudavus minėtą histologinį variantą, piktybiškumo rizika nuo 50–75 proc. sumažėja iki 45–60 proc. [1]. Kartais tam tikri citologiniai požymiai lemia didesnį neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais ar papilinės karcinomos folikulinio varianto įtarimą – tai galima pažymėti citologinio tyrimo pastabose [1].

Nustačius penktajai kategorijai būdingus citologinius pokyčius, atliekama tiroidektomija [1]. Jeigu citologinio tyrimo pastabose būtų nurodyta, kad tam tikri požymiai rodo neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais ar papilinės karcinomos folikulinio varianto galimybę, kartais gali būti renkamasi atlikti lobektomiją [1].

Piktybinis navikas: šeštoji kategorija

Kai citologiniais tyrimais aiškiai diagnozuojami piktybiniam procesui būdingi pakitimai, nustatoma šeštoji kategorija [1]. Citologinio tyrimo komentaruose nurodoma piktybinio proceso rūšis ir atliktų papildomų tyrimų, jeigu jie buvo atlikti, rezultatai [1].

Manoma, kad neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais histologinis variantas šioje kategorijoje sudaro tik nedidelę dalį atvejų [1]. 2017 metais atnaujintoje Betesdos sistemoje atnaujinti ir piktybinio naviko diagnostinės kategorijos kriterijai apibūdinti papilinei skydliaukės karcinomai, siekiant išvengti klaidingai teigiamų atsakymų [1]. Piktybinio naviko kategorijai rekomenduojama priskirti tik tuos papilinės skydliaukės karcinomos atvejus, kai stebimi klasikiniai citologiniai pakitimai – tikros papilinės struktūros, psamominiai kūneliai ir branduolio pseudoinkliuzai [13]. Diagnostinės Betesdos kategorijos ir galimi citologiniai kiekvienos kategorijos variantai pateikiami 1 lentelėje. Kiekvienos citologinės kategorijos piktybiškumo rizika (vertinant tiek pagal ankstesnes rekomendacijas, kai neinvazinės folikulinės skydliaukės neoplazijos su papilinei karcinomai būdingais branduolio požymiais histologinis variantas buvo priskiriamas piktybiniams pakitimams, tiek pagal atnaujintas rekomendacijas ekskliudavus minėtą histologinį variantą) ir standartinė pacientų priežiūros / gydymo taktika pateikiama 2 lentelėje.

1 lentelė. Diagnostinės citologinės kategorijos pagal Betesdos sistemą [1]

2 lentelė. Kiekvienos diagnostinės citologinės kategorijos piktybiškumo rizika ir atitinkamai tolesnė pacientų priežiūros ar gydymo taktika [1]

Gyd. Vilija Rupšienė
Respublikinė Šiaulių ligoninė

LITERATŪRA

1. Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2017; 27(11): 1341-6. DOI: 10.1089/thy.2017.0500
2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26: 1–133.
3. Singh RS, Wang HH. Timing of repeat thyroid fineneedle aspiration in the management of thyroid nodules. Acta Cytol 2011; 55: 544–8.
4. Lee HY, Baek JH, Yoo H, et al. Repeat fine-needle aspiration biopsy within a short interval does not increase the atypical cytologic results for thyroid nodules with previously nondiagnostic results. Acta Cytol 2014; 58: 330–4.
5. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin Pathol 2009; 132: 658-65. DOI: 10.1309/AJCPPHLWMI3JV4LA
6. Yassa L, Cibas ES, Benson CB, et al. Long-term assessment of a multidisciplinary approach to thyroid nodule diagnostic evaluation. Cancer. 2007; 111: 508-16.
7. Faquin WC, Cibas ES, Renshaw AA. “Atypical” cells in fineneedle aspiration biopsy specimens of benign thyroid cysts. Cancer. 2005; 105: 71-9.
8. Harshan M, Crapanzano JP, Aslan DL, et al. Papillary thyroid carcinoma with atypical histiocytoid cells on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 2009; 37: 244–50.
9. Ross DS. Evaluation and management of thyroid nodules with indeterminate cytology. UpToDate duomenų bazė, straipsnio atnaujinimas 2020-05-28.
10. Yang J, Schnadig V, Logrono R, Wasserman PG. Fine-needle aspiration of thyroid nodules: a study of 4703 patients with histologic and clinical correlations. Cancer 2007; 111: 306–15.
11. Strickland KC, Howitt BE, Marqusee E, et al. The impact of noninvasive follicular variant of papillary thyroid carcinoma on rates of malignancy for fine-needle aspiration diagnostic categories. Thyroid 2015; 25: 987–92.
12. Faquin WC, Wong LQ, Afrogheh AH, et al. Impact of reclassifying noninvasive follicular variant of papillary thyroid carcinoma on the risk of malignancy in The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Cancer Cytopathol 2016; 124: 181–7.
13. Krane JF, Alexander EK, Cibas ES, Barletta JA. Coming to terms with NIFTP: a provisional approach for cytologists. Cancer Cytopathol 2016; 124: 767–72.