Įvadas
Storosios žarnos vėžys yra piktybinis navikas, kuris gali išsivystyti bet kurioje storosios žarnos dalyje (aklojoje, gaubtinėje ir / ar tiesiojoje). Šalyse, kuriose anksčiau buvo mažas storosios žarnos vėžio paplitimas (dauguma Rytų Europos valstybių), dabar ligos atvejų nustatoma daugiau. Storosios žarnos vėžys tarp visų lokalizacijų navikų Lietuvoje užima 4 vietą. Remiantis pasaulio epidemiologiniais duomenimis, Vakarų šalyse stebimas storosios žarnos vėžio paplitimo sumažėjimas. Storosios žarnos vėžys išsivysto iš gleivinės polipų. Nustatyta, kad dantytieji storosios žarnos polipai yra svarbus ikivėžinis pažeidimas, kuris 15–30 proc. atvejų gali sukelti vėžį.
Metodai
Šiandien reikalingos dantytųjų polipų sukeltų pažeidimų kli- nikinės gydymo gairės, kad būtų aišku, kaip elgtis esant konkrečiai klinikinei situacijai. Britų gastroenterologų draugijos darbo grupė peržiūrėjo daugybę klinikinių įrodymų ir parengė nutarimą, kuriame nurodoma, kaip elgtis klinikinėje praktikoje, kol bus patvirtintos ir įrodymais pagrįstos dantytųjų polipų diagnostikos ir gydymo gairės.
Priimant nutarimą, naudotasi GRADE metodika. Jos tikslas – sukurti bendrą rekomendacijų klasifikaciją pagal įrodymų stiprumą ir kokybės lygį. Pagal stiprumą rekomendacijos skirstomos į stiprias ir silpnas. Stipriomis laikomos tokios, kai, įvertinus turimus įrodymus, galima tvirtinti, kad skiriant ar neskiriant tam tikro tyrimo ar gydymo metodo, galima nauda sveikatai bus didesnė nei žala. Silpnomis rekomendacijomis laikomos tokios, kai, įvertinus turimus įrodymus, negalima drąsiai tvirtinti, kad, skiriant ar neskiriant tam tikro tyrimo ar gydymo metodo, galima nauda bus didesnė už galimą žalą. Pagal įrodymų kokybės lygį rekomendacijos skirstomos į aukštos, vidutinės, žemos ir labai žemos kokybės. Aukštos kokybės įrodymai rodo, kad tolesni moksliniai tyrimai veikiausiai nepakeis jau suformuotos nuomonės. Dauguma tokių duomenų gauta atlikus atsitiktinės imties tyrimus. Vidutinės kokybės įrodymai leidžia manyti, kad tolesni moksliniai tyrimai gali pakeisti suformuotą nuomonę. Žemos kokybės įrodymai rodo, kad tolesni moksliniai tyrimai pakeis suformuotą nuomonę. Labai žemos kokybės įrodymais gautas vertinimas yra abejotinas, duomenys dažniausiai gaunami kitais mažiau patikimais tyrimų metodais.
Britų gastroenterologijos draugijos nutarimas
- 1. Kai kurie dantytieji plokštieji storosios žarnos gleivi- nės pažeidimai turi molekulinių, genetinių ir patologinių požymių, būdingų ikivėžinėms būklėms, turinčioms CIMP žymenį, ir gali išsivystyti iki kolorektalinio vėžio. Tokie pažeidimai sudaro 15–30 proc. visų storosios žarnos vėžio atvejų (vidutinė įrodymų kokybė).
Genų aktyviklių metilinimas yra fiziologinis mechanizmas, kuris reguliuoja genų ekspresiją nekeisdamas DNR sekos. Kai netinkamas DNR metilinimas paveikia svarbius naviką slopinančius genus, vystosi neoplastinis procesas. Šis netinkamas metilinimo procesas vadinamas CIMP. Manoma, kad tai vienas svarbiausių procesų vystantis storosios žarnos vėžiui. CIMP gali būti nustatomas patikrinus genus, kurie yra ypač jautrūs aktyviklio metilinimui. Teigiami CIMP navikai sudaro apie trečdalį visų storosios žarnos vėžio atvejų. Daugybė gerybinių plokščiųjų dantytųjų polipų turi BRAF geno mutaciją (rečiau pasitaiko KRAS geno mutacija) ir CIMP žymenį. Genų mutacijos pažeidžia gleivinę, vėliau inaktyvinami naviką slopinantys genai, daugėja atipinių ląstelių, palaipsniui vystosi vėžys. Teigiama, kad sparčiai daugėja storosios žarnos navikų, turinčių BRAF geno mutaciją ir CIMP žymenį.
- 2. Siekiant apibūdinti dantytuosius pažeidimus storojoje žarnoje, siūloma priimti terminus hiperplastinis polipas, plokš- čiasis dantytasis pažeidimas, plokščiasis dantytasis pažeidimas su displazija, tradicinė dantytoji adenoma ir mišrus polipas. Apibūdinant plokščiuosius dantytuosius pažeidimus, rekomenduojama vadovautis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) kriterijais (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Dantytųjų gleivinės pažeidimų nomenklatūra yra sudėtinga, nes skiriasi Jungtinės Karalystės, Europos ir Jungtinių Amerikos Valstijų specialistų nuomonės dėl optimalios terminologijos ir patologinių požymių, reikalingų dantytųjų pažeidimų diagnozei nustatyti. Diagnozuojant plokščiuosius dantytuosius pažeidimus, Britų gastroenterologų draugija rekomenduojama vadovautis PSO kriterijais. Pagrindiniai histologiniai požymiai yra: netaisyklingas kriptų pasiskirstymas, kriptų pagrindo prasiplėtimas, dantukų susidarymas kriptų pagrinde, šakotosios kriptos, horizontalus kriptų pagrindo prailgėjimas, nesubrendusios kriptos, kriptų prasiveržimas į raumeninį sluoksnį. Pagal PSO kriterijus, jeigu mažiausiai 3 kriptos arba mažiausiai 2 šalia esančios kriptos turi vieną ar daugiau aukščiau minėtų požymių, galima diagnozuoti plokščiąjį dantytąjį gleivinės pažeidimą.
- 3. Siūlomas minimalus endoskopinio tyrimo laikas yra 6 , siekiant padidinti dantytųjų storosios žarnos gleivinės pažeidimų nustatymo tikimybę. Chromoendoskopinis tyrimas padidina galimybę nustatyti dantytuosius pažeidimus (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Olandų atliktame kohortiniame tyrime teigiama, kad ilgesnis endoskopinio tyrimo laikas didina dantytųjų pažeidimų aptikimo galimybes. Naujojo Hampšyro kolonoskopijų registre nustatyta, kad storosios žarnos dantytųjų pažeidimų paplitimo santykis yra 1,77 kiekvienai papildomai minutei, atliekant tyrimą ilgiau nei 6 min. Šiuo atveju maksimalus tyrimo laikas turėtų būti 9 min. Abiejų minėtų tyrimų atvejais panašūs rezultatai stebimi ir skaičiuojant adenomų nustatymo dažnį.
Atlikus 4 klinikinių studijų apžvalgą, nustatyta, kad chromoendoskopinis tyrimas padidina hiperplastinių arba neadenomatozinių polipų nustatymo dažnį nuo 23 proc. iki 45 proc., kylančiojoje gaubtinėje žarnoje – nuo 9 proc. iki 16 proc. Atliekant visus tyrimus buvo naudoti indigokarmino dažai.
- 4. Rekomendacijose nurodoma, kad kolonoskopija yra geriausias dabartinis tyrimo metodas dantytiesiems gleivinės pažeidimams nustatyti. Kiti tyrimo metodai yra mažiau patikimi (imunocheminis slaptojo kraujavimo išmatose testas (iFOBT), išmatų DNR, kompiuterinės tomografijos kolonoskopija, lanksčioji sigmoidoskopija, kapsulinė endoskopija) (stipri rekomendacija, vidutinė įrodymų kokybė).
Kolonoskopija nėra tobulas tyrimas dantytiesiems pažeidimams gleivinėje nustatyti. Trūksta įrodymų, kad alternatyviosios technologijos galėtų pakeisti šį tyrimo metodą. Kompiuterinės tomografijos kolonoskopija nepasižymi pakankamu jautrumu ir nėra efektyvus metodas nustatant plokščiuosius gleivinės pažeidimus. iFOBT testas nėra tinkamas metodas, nes dažniausiai dantytieji gleivinės pažeidimai yra linkę mažiau kraujuoti, palyginti su įprastomis adenomomis. Tyrimas parodė, kad išmatų DNR testas kaip neinvazinis tyrimo metodas gali padėti nustatyti plokščiuosius dantytuosius gleivinės pažeidimus, kurie yra didesni nei 1 cm.
- 5. Siūloma, kad kylančiosios gaubtinės žarnos plokščiųjų dantytųjų pažeidimų, ne mažesnių nei 10 mm, endoskopinę rezekciją atliktų tik kompetentingi ir didelę patirtį šioje srityje turintys specialistai (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Teigiama, kad bandymo atlikti dantytojo pažeidimo rezekciją rizika gali nusverti storosios žarnos vėžio tikimybės sumažinimo riziką, ypač esant didesniems pažeidimams kylančiojoje gaubtinėje žarnoje. Esant mažesniems nei 10 mm dydžio dantytiesiems pažeidimams, galima taikyti standartines polipektomijos technikas, nors tokius plokščius gleivinės pažeidimus gali būti sudėtinga pašalinti. Rekomenduojama didelius proksimalinės storosios žarnos dalies dantytuosius plokščiuosius polipus šalinti tik tam pritaikytuose medicinos centruose. Ši rekomendacija paremta didesne dalinės rezekcijos rizika ir didesne kompli- kacijų, susijusių su didelių plokščiųjų polipų pašalinimu, rizika.
- 6. Pacientai, kurie atitinka PSO nustatytus dantytųjų polipų sindromo kriterijus, turi didesnę storosios žarnos vėžio iš- sivystymo riziką, kurią gali padėti sumažinti pacientų stebėjimas. Pacientams turi būti siūloma atlikti kolonoskopinį tyrimą 1–2 kartus per metus (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Dantytųjų polipų sindromas palaipsniui gali sukelti storosios žarnos vėžį, kurio rizika gali būti sumažinta ilgiau nei 5 metams, jeigu pacientui reguliariai atliekama kolonoskopija. PSO dantytųjų polipų sindromo kriterijai:
- nuo kylančiosios iki riestinės gaubtinės žarnos išsidėstę mažiausiai 5 dantytieji polipai, iš kurių 2 yra didesni nei 10 mm skersmens;
- bet koks dantytųjų polipų skaičius nuo kylančiosios iki riestinės gaubtinės žarnos pacientams, kurie turi pirmos eilės giminių, sergančių dantytųjų polipų sindromu;
- daugiau nei 20 įvairaus dydžio dantytųjų polipų, esančių visoje gaubtinėje žarnoje.
Pacientai, kurie turi pirmos eilės giminių, sergančių dantytųjų polipų sindromu, ir atitinka antrąjį sindromo kriterijų pagal PSO, tačiau neatitinka pirmojo ir trečiojo kriterijaus, turi mažesnę riziką susirgti storosios žarnos vėžiu. Pašalinus visus didelius polipus ir palikus tik ne didesnius kaip 5 mm polipus, rekomenduojama pacientus stebėti kas 1–2 metus
- 7. Atliekant endoskopinę mukozinę rezekciją pašalinamas ne mažesnis kaip 20 mm dantytasis gleivinės pažeidimas. Tolesnę paciento priežiūrą ir ištyrimą siūloma atlikti praėjus 2–6 mėnesiams po rezekcijos (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Remiantis atliktų tyrimų duomenimis, endoskopinės mukozinės rezekcijos metodu pašalinus adenomatozinius polipus padidėja pažeidimo atsinaujinimo tikimybė. CARE tyrime nurodoma, kad likutinio pažeidimo dažnis yra didesnis esant danty- tajam pažeidimui nei adenomoms. Jei endoskopinės mukozinės rezekcijos metodu pašalinti dantytieji polipai yra didesni nei 20 mm, pažeidimo vieta turėtų būti įvertinama po 2–6 mėnesių. Esant 10–20 mm pažeidimui, po atliktos rezekcijos tolesnis stebėjimas priklauso nuo endoskopuotojo nuožiūros (atsižvelgti į įvairius paciento veiksnius, įvertinti pažeidimo vietos ekscizijos tikimybę). Australų atliktame tyrime nurodoma, kad pašalinus didesnius nei 20 mm plokščiuosius dantytuosius polipus endoskopinės mukozinės rezekcijos metodu pažeidimo atsinaujinimo rizika yra mažesnė, nei pašalinus adenomas.
- 8. Kol trūksta įrodymų dėl efektyvumo ir tolesnio stebėjimo, siūloma pacientams, kuriems diagnozuotas dantytasis plokščiasis gleivinės pažeidimas, susijęs su didesne neoplazinio proceso ar storosios žarnos vėžio išsivystymo rizika (plokščiasis dantytasis gleivinės pažeidimas ne mažesnis kaip 10 mm arba dantytasis gleivinės pažeidimas su displazija, įtraukiant ir tradicines dantytąsias adenomas), atlikti kolonoskopiją 1 kartą per 3 metus (silpna rekomendacija, žemos kokybės įrodymai).
Yra įrodymų, kad didesni nei 10 mm plokštieji dantytieji polipai arba adenomos gali palaipsniui pereiti į neoplaziją. Didesnis plokščiųjų dantytųjų polipų arba adenomų dydis yra susijęs su displazija ir vėliau gali sukelti storosios žarnos vėžį. Plokščiųjų dantytųjų polipų arba adenomų paplitimas, displazijos buvimas yra susiję su vyresniu amžiumi, tačiau minėtų poli- pų / adenomų progresavimo iki displazijos ir vėžio rizika bei dažnis dar nėra apibrėžti. Tyrimų duomenimis, vidutinis progresavimo nuo plokščiųjų dantytųjų adenomų arba polipų be citologiniais tyrimais patvirtintos displazijos iki vėžio intervalas yra 15 metų. Re- miantis amerikiečių ir europiečių gairėmis, rekomenduojama pacientus, turinčius ne mažesnių nei 10 mm dantytųjų plokščiųjų glei- vinės polipų, stebėti kas 3 metus ir atlikti kolonoskopiją.
- 9. Siūloma nestebėti hiperplastinių polipų ir dantytųjų plokščiosios gleivinės pažeidimų, mažesnių nei 10 mm, jeigu jie neatitinka dantytųjų polipų sindromo kriterijų (silpna rekomendacija, labai žemos kokybės įrodymai).
Nedideli hiperplastiniai polipai, esantys riestinėje arba tiesiojoje žarnoje, nėra storosios žarnos vėžio išsivystymo rizikos veiksniai. Ar keli proksimalinėje storosios žarnos dalyje esantys nedideli hiperplastiniai polipai arba plokštieji dantytieji gleivinės pažeidimai gali sukelti storosios žarnos vėžį, nėra aišku. Tyrimų rezultatai rodo, kad didesni pažeidimai yra susiję su didesne vėžio išsivystymo rizika. Didesni pažeidimai sukelia daugiau iššūkių nagrinėjant hiperplastinių polipų ir dantytųjų plokščiųjų pažeidimų patologinius skirtumus. Retrospektyvinis tyrimas parodė, kad 3 ar daugiau dantytųjų polipų yra nepriklausomas prognostinis veiksnys neoplaziniam procesui išsivystyti. Daugybinių dantytųjų polipų, mažesnių nei 10 mm, tolesnis stebėjimas priklauso nuo dydžio, lokalizacijos ir patologinių pažeidimo požymių.
- 10. Siūloma, kad viršutinės virškinimo trakto dalies stebėjimas dėl polipozės ar dėl ne virškinimo trakto dalies navikų nereikalingas pacientams, sergantiems dantytųjų polipų sindromu, jeigu nepatvirtintos kitos genetinės priežastys (silpna rekomendacija, labai žemos kokybės įrodymai).
Dantytųjų polipų sindromo paplitimas bendrojoje populiacijoje yra labai mažas (1 iš 100 tūkst. gyventojų). Atliekant populiacijos atrankines programas, paplitimo dažnis gali būti ir didesnis. Atliekant atrankinį iFOBT, dantytųjų polipų sindromo dažnis gali būti 1 iš 300 pacientų, nors kolonoskopijų programose šis dažnis yra 1 iš 2 tūkst. Remiantis olandų atliktu tyrimų, sergant dantytųjų polipų sindromu pirmos eilės giminaičių rizika susirgti storosios žarnos vėžiu yra 5 kartus didesnė, palyginti su bendrąja populiacija. Kol kas nėra tyrimų, patvirtinančių, kad dantytųjų polipų sindromas gali sukelti viršutinės virškinimo trakto dalies polipozę arba ne virškinimo trakto dalies navikus.
- 11. Esant galimybei, siūloma visus pacientus, sergančius dantytųjų polipų sindromu, siųsti konsultuotis su genetiku arba įtraukti į polipozės registrą (silpna rekomendacija, labai žemos kokybės įrodymai).
Daugybiniai polipai, šeiminių atvejų įrodymai, didelė storosios žarnos vėžio rizika, padidėjusi storosios žarnos vėžio rizika pirmos eilės giminaičiams privertė ieškoti genetinių priežasčių, galinčių sukelti dantytųjų polipų sindromą. Nustatyti genai, susiję su dantytųjų polipų sindromu: MUTYH (MAP), BMPR1A (juvenilinis polipozinis sindromas), SMAD4 (juvenilinis polipozinis sindromas), PTEN (Kaudeno sindromas), GREM1 (paveldimasis mišrus polipozinis sindromas), RNF43 (daugybiniai dantytieji polipai). Daugeliu atvejų nebuvo nustatytos genetinės mutacijos. Rekomenduojama visus pacientus, sergančius dantytųjų polipų sindromu, siųsti konsultuotis su genetiku arba įtraukti į polipozės registrą.
- 12. Siūloma apsvarstyti pacientų chirurginio gydymo galimybes pacientams, kuriems pažeidimų nepavyksta pašalinti kolonoskopu. Chirurginio gydymo tikslas – pašalinti visus gleivinės pažeidimus, kurių nepavyko pašalinti atliekant endoskopinę rezekciją. Chirurginio gydymas priklauso nuo ligos pažeidimo sunkumo ir išplitimo: segmentinė kolektomija, totalinė kolektomija su ileorektaline anastomoze arba proktokolektomija (silpna rekomendacija, labai žemos kokybės įrodymai).
Polipų šalinimas naudojant endoskopą gali būti efektyvus gydymo būdas, jei polipai yra tinkamo dydžio, lokalizacijos, o gydytojas turi pakankamai įgūdžių ir patirties. Visų polipozės sindromų atvejais chirurginio gydymo galimybės turi būti svarstomos tada, kai polipų pašalinti nepavyksta kolonoskopu. Tokiu būdu sumažinama vėžio rizika. Chirurginis gydymas skiriamas ir tais atvejais, kai sergantiems dantytųjų polipų sindromu pacientams nustatomas vėžys.
Apibendrinimas
Britų gastroenterologijos draugijos nutarimas turėtų padėti lengviau priimti sprendimus dėl dantytųjų storosios žarnos polipų diagnostikos, gydymo ir tolesnio pacientų stebėjimo. Nutarimas nėra oficialiai patvirtintas, nes trūksta klinikinių įrodymų, jis turi nemažai trūkumų, nes dauguma priimtų rekomendacijų yra silpnos ir pagrįstos tik žemos arba labai žemos kokybės įrodymais. Dėl aukštos kokybės įrodymų trūkumo, remiantis šiuo nutarimu, negalima atsakyti į visus aktualius klinikinius klausimus, susijusius su storosios žarnos dantytaisiais polipais.
Gyd. Paulius Bielskis
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Parengta pagal East JE, Atkin WS, Bateman AC, et al. British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum. Gut. 2017;66:1181-1196 (doi: 10.1136/gutjnl-2017-314005).
„Gastroenterologija”, ŽURNALO „INTERNISTAS“ PRIEDAS 2017, Nr. 1 (16)
