Plaučių vėžys – viena labiausiai paplitusių ir didžiausią mirtingumą sąlygojančių onkologinių ligų tiek pasaulyje, tiek Lietuvoje. Pasaulyje naujų plaučių vėžio atvejų skaičius artėja prie 2 mln. Vėžio registro duomenimis, kasmet Lietuvoje plaučių vėžiu suserga apie pusantro tūkstančio žmonių, iš jų penkerius metus išgyvena tik 9,2 proc. moterų ir 8 proc. vyrų [1, 2]. Nepaisant šiuolaikinių diagnostikos metodų, plaučių vėžys nustatomas toli pažengęs, ir vienintelis gydymo būdas tėra sisteminis gydymas vaistais. Nors citotoksinė (nepageidaujamą, neretai gyvybei grėsmingą, poveikį sukelianti) chemoterapija pailgina plaučių vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmę ir pagerina gyvenimo kokybę, daugelis mokslininkų ir tyrėjų pripažįsta, kad chemoterapija yra pasiekusi savo galimybių ribas: didžiausias atsako į gydymą dažnumas – 25–35 proc., o išgyvenamumo mediana – 8–10 mėnesių [3].
Pastaraisiais metais onkologinių ligų, iš jų ir plaučių vėžio, gydymo metodai, pritaikant molekulinės biologijos ir genetikos mokslo laimėjimus, sparčiai tobulėja. Vis svarbesnis vaidmuo kasdienėje klinikinėje praktikoje tenka taikinių terapijai bei individualizuotam gydymui: esant epidermio augimo veiksnio receptoriaus (angl. Epidermal growth factor receptor, EGFR) geno mutacijai ar anaplazinės limfomos receptoriaus tirozino kinazės (ALK) geno translokacijai skiriama tirozino kinazės inhibitorių bei slopinama angiogenezė. Plaučių vėžio imunoterapija imunokontrolės taškų inhibitoriais siekiant aktyvinti organizmo imunines ląsteles kovoti su vėžinėmis, – naujas daug žadantis gydymo būdas. Lietuvoje nuo 2011 metų EGFR tirozino kinazės inhibitorių gefitinibą, o vėliau ir erlotinibą įtraukus į Plaučių vėžio ambulatorinio gydymo, kurio išlaidos kompensuojamos iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto, tvarkos aprašą, sukaupta pakankamai klinikinės patirties gydant plaučių vėžį EGFR tirozino kinazės inhibitoriais. Reikia paminėti, kad klinikiniuose tyrimuose jau bandomi trečios kartos EGFR tirozino kinazės inhibitoriai. EGFR yra žmogaus epidermio augimo veiksnio receptorių (angl. human epidermal growth factor receptor, HER / ErbB) šeimos receptorinė tirozino kinazė. Jos padidėjęs aktyvumas nustatomas esant įvairiems navikams, taip pat ir ne smulkiųjų ląstelių plaučių vėžiui (NSLPV). Padidėjęs EGFR aktyvumas dėl EGFR geno didesnės raiškos, amplifikacijos, aktyvinančių mutacijų ar ligandų didesnės raiškos yra susijęs su kancerogenezės procesais. Kai kurie NSLPV navikai turi aktyvinančias EGFR geno mutacijas, kurios sukelia EGFR baltymų struktūros pokyčius, didinančius EGFR aktyvumą. EGFR tirozino kinazę galima slopinti tirozino kinazės inhibitoriais.
Gefitinibas – pirmasis taikinių terapijos vaistas plaučių vėžiui gydyti
Gefitinibas (Iressa) yra geriamasis selektyvus EGFR tirozino kinazės inhibitorius, blokuojantis autofosforilinimo mechanizmą bei ląstelės signalo perdavimą ir veiksmingai gydantis navikus, kurie turi EGFR tirozino kinazės domeną aktyvinančių mutacijų. Gefitinibas – pirmasis taikinių terapijos vaistas patvirtintas plaučių vėžiui gydyti. II fazės klinikiniais tyrimais buvo nustatyta, kad bendroje NSLPV ligonių populiacijoje, kai liga progresavo po pirmos arba antros eilės chemoterapijos, 42–54 proc. atvejų gydymas gefitinibu ligą sustabdė, o simptomų kontrolę palaikė 35–43 proc. atvejų [4, 5]. Tačiau III fazės klinikinių tyrimų rezultatai bendroje NSLPV ligonių populiacijoje netikėtai buvo neigiami: tirozino kinazės inhibitoriai, derinami su chemoterapija, nepailgino ligonių gyvenimo trukmės [6, 7]. Kodėl gauti tokie prieštaringi rezultatai, tuo metu nebuvo žinoma. Prieš minėtus klinikinius tyrimus tam tikrai daliai ligonių (sergantiems bronchoalveoliniu plaučių vėžiu, nerūkantiems ir moterims) tirozino kinazės inhibitoriai kliniškai buvo veiksmingesni nei kitiems ligoniams. Šie faktai leido prieiti prie išvados, kad egzistuoja molekuliniai jautrumo tirozino kinazės inhibitoriams mechanizmai. Tai patvirtinta 2004 metais, kai nepriklausomai vienas nuo kito T. J. Lynch su bendr. ir J. G. Paez su bendr. nustatė, kad aktyvinančios geno EGFR mutacijos siejasi su NSLPV ligonių atsaku į gefitinibą. T. J. Lynch tyrime iš devynių ligonių, turėjusių geno EGFR mutacijų, aštuoniems, o J. G. Paez visiems penkiems tirtiesiems nustatytas atsakas į gydymą gefitinibu. Tačiau atitinkamai nė vienam iš septynių ir keturių šių tyrimų dalyvių, kuriems geno EGFR mutacijų nerasta,klinikinio efekto nebuvo [8, 9]. Išsiaiškinta, kad navikiniame audinyje aktyvinančių EGFR geno mutacijų nustatoma 10–50 proc. (10–15 proc. europiečių, apie 30– 50 proc. azijiečių) pacientų, sergančių NSLPV.Nuo tada duomenų apie EGFR tirozino kinazės inhibitorių veiksmingumą gydant NSLPV ligonius, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos, gauta atlikus keletą III fazės klinikinių tyrimų.
Gefitinibo veiksmingumas esant aktyvinančioms EGFR geno mutacijoms
Į IP ASS (angl. Iressa Pan-Asia Study), pirmąjį III fazės klinikinį atsitiktinių imčių tyrimą, atrinkti 1217 pacientai remiantis klinikiniais atrankos kriterijais, leidžiančiais numatyti EGFR tirozino kinazės veiksmingumą (azijiečiai, nerūkantys ar anksčiau rūkę minimaliai, sergantys plaučių adenokarcinoma). Jie atsitiktinai paskirti į gefitinibo ar chemoterapijos (karboplatina ir paklitakseliu) grupę. Gydant gefitinibu, vienų metų išgyvenamumas be ligos progresavimo buvo reikšmingai didesnis (24,9 proc.), lyginant su ligoniais, kurie buvo gydyti chemoterapija (6,7 proc.). Ištyrus navikinį audinį, aktyvinančios EGFR geno mutacijos buvo nustatytos 59,7 proc. tiriamųjų. Grupėje ligonių, kuriems, radus aktyvinančią EGFR geno mutaciją, buvo skirtas gydymas gefitinibu, nustatytas reikšmingai didesnis atsako į gydymą dažnumas (71,2 proc.) ir ilgesnis laikotarpis be ligos progresavimo (9,5 mėn.), lyginant su pacientais, kurie gydyti chemoterapija (atitinkamai 47,3 proc. ir 6,3 mėn.). Nesant aktyvinančių EGFR geno mutacijų, chemoterapija buvo veiksmingesnė už gefitinibą. Bendrojo išgyvenamumo rezultatai viršijo lūkesčius: ligonių gyvenimo trukmė pailgėjo net iki trijų kartų, lyginant su istoriniais duomenimis (22 mėn., palyginti su 8–10 mėn. standartinės chemoterapijos). Gefitinibas reikšmingiau pagerino ligonių gyvenimo kokybę bei sąlygojo mažiau nepageidaujamų reiškinių [10]. IP ASS klinikinio tyrimo rezultatai iš esmės pakeitė plaučių vėžio gydymo standartus – įrodyta, kad, esant aktyvinančioms EGFR geno mutacijoms, gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriais yra reikšmingai efektyvesnis nei standartinė chemoterapija, ir pacientų atranka gydymui turi būti grįsta ne klinikiniais, o molekuliniais genetiniais kriterijais. Remiantis šiuo klinikiniu tyrimu, nuo 2009 metų gefitinibas buvo rekomenduotas ir patvirtintas kaip pirmos eilės vaistas nustačius aktyvinančią EGFR geno mutaciją sergant NSLPV. Vėlesni III fazės klinikiniai tyrimai buvo atlikti su ligoniais, kuriems nustatytos aktyvinančios EGFR geno mutacijos. Bendras atsako į gydymą dažnumas (62,1–84,6 proc.), išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana (8,0–10,8 mėn.) bei gyvenimo kokybės pagerėjimas buvo reikšmingai didesni gefitinibo grupėje, palyginti su chemoterapija (atitinkamai 30,7–37,5 proc. ir 5,4–6,6 mėn.). Bendro išgyvenamumo mediana siekė net iki 38,8 mėnesių. Gydymas gefitinibu šiuose III fazės klinikiniuose tyrimuose buvo gerai toleruojamas, o nepageidaujamas poveikis reikšmingai retesnis nei standartinės chemoterapijos grupėje. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo išbėrimas – iki 66 proc. (tačiau tik 3 proc. ≥ 3 laipsnio) bei viduriavimas – iki 47 proc. (tačiau tik 4 proc. ≥ 3 laipsnio) [11-13]. Kadangi dauguma klinikinių tyrimų buvo vykdomi azijiečių populiacijoje, 2013 metais pristatytas IV fazės klinikinis tyrimas,skirtas gefitinibo veiksmingumui ir saugumui esant aktyvinančiai EGFR geno mutacijai įvertinti baltųjų rasės populiacijoje. Į tyrimą įtraukti vyresni nei 18 metų III A–IV stadijos NSLPV sergantys ligoniai, 0–2 balų funkcinės būklės pagal ECO G, kuriems nustatyta aktyvinanti EGFR geno mutacija. Kaip pirmos eilės vaistą tiriamiesiems skirtas geriamasis gefitinibas – po 250 mg 1 kartą per dieną. Pagrindinė vertinamoji baigtis – atsakas į gydymą. Antrinės baigtys: ligos kontrolės dažnumas, išgyvenamumas be ligos progresavimo, bendras išgyvenamumas, saugumas. Iš 1060 atrankoje dalyvavusių tiriamųjų aktyvinančios EGFR mutacijos nustatytos 108-iems, 106 pacientai įtraukti į tyrimą. Tiriamųjų charakteristikos: vidutinis amžius – 65 metai, 70,8 proc. moterų, 92,5 proc. IV stadijos, geros funkcinės būklės (tik 6,6 proc. 2 balai pagal ECO G), 94,4 nerūkantys ar metę rūkyti, delecija 19 egzone – 65,1 proc., mutacija 21 egzone – 31,1 proc. Rezultatai: bendras atsako dažnumas – 69,8 proc., ligos kontrolės dažnumas – 90,6 proc., išgyvenamumas be ligos progresavimo (mediana – 9,7 mėn., 12 mėn. – 38,5 proc.), bendras išgyvenamumas (mediana – 19,2 mėn., 12 mėn. – 70,4 proc.). Dažniausiai pasitaikę nepageidaujami reiškiniai: išbėrimas – 44,9 proc. (0 proc. ≥ III laipsnio), viduriavimas – 30,8 proc. (3,7 proc. ≥ III laipsnio) [14].
Gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriais Lietuvoje
2012 metais paskelbti rezultatai pirmojo ir vienintelio Lietuvoje atlikto tyrimo, skirto įvertinti EGFR geno mutacijų dažnumą ir gydymo EGFR tirozino kinazės inhibitoriais efektyvumą sergant NSLPV. EGFR mutacijos buvo nustatytos 9,71 proc. tiriamųjų (10 iš 103), dažniau moterims ir nerūkantiems asmenims. Esant aktyvinančioms EGFR geno mutacijoms, reikšmingai didesnis atsako dažnumas (85,7 proc.) bei ilgesnis laikotarpis be ligos progresavimo (mediana nepasiekta) buvo grupėje pacientų, gydytų EGFR tirozino kinazės inhibitoriais, palyginti su gydytais chemoterapija (atitinkamai 32,9 proc. ir 5,6 mėn.) [15]. 2013–2014 metais paskelbti rezultatai tyrimų, kuriuose pirmą kartą apžvelgtas EGFR geno mutacijų dažnumas Europos šalių klinikinėje praktikoje, įtraukinat į analizę ir Lietuvos mokslininkų duomenis. Šių tyrimų duomenimis, EGFR mutacijų dažnumas Europoje svyruoja nuo 4,5 iki 37 proc., vidutiniškai – 13,8 proc. [16, 17]. Atnaujintais 2014 metų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų duomenimis, EGFR geno mutacijų dažnumas tiriant ne smulkiųjų ir ne plokščiųjų ląstelių plaučių vėžiu sergančius ligonius yra 15,8 proc. Gydant šiuos pacientus EGFR tirozino kinazės inhibitoriais, jų išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana buvo reikšmingai ilgesnė nei gydytų standartine chemoterapija (13,6 mėn. ir 5,6 mėn.), o kai kurių pacientų siekė net 21,2 mėnesius (nepublikuoti duomenys). Įvertinus EGFR tirozino kinazės efektyvumą, rekomenduojama dėl EGFR geno mutacijų ištirti ligonius, sergančius lokaliai išplitusiu (kai negalimas lokalus radikalus gydymas) ar metastaziniu NSLPV, kai numatomas gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriais. Pacientų atranka molekuliniams tyrimams priklauso nuo plaučių vėžio histologinio tipo ir atliktos procedūros. Radikaliai rezekavus plaučių naviką operacijos metu rekomenduojama tirti adenokarcinoma ar adenokarcinomos komponentą turinčiu naviku (pvz., adenoskvamozine karcinoma) sergančius ligonius, o plokščiųjų ląstelių karcinoma, smulkiųjų ląstelių karcinoma ar didelių ląstelių karcinoma sergančius ligonius tirti nerekomenduojama. Smulkiųjų biopsijų metu rekomenduojamatirti adenokarcinoma ar adenokarcinomos komponentą turinčiu naviku sergančius ligonius. Jei smulkiųjų biopsijų metu nustatoma plokščiųjų ląstelių karcinoma, didelių ląstelių karcinoma, ne smulkiųjų ląstelių karcinoma ar smulkiųjų ląstelių karcinoma, rekomenduojama tirti ligonius dėl EGFR mutacijų tais atvejais, kai papildomais imunohistocheminiais tyrimais nustatoma adenokarcinomos komponentui būdingų imunohistocheminių požymių ar lieka ne smulkiųjų ląstelių karcinomos nepatikslintos kitaip diagnozė. Kai nepakanka tiriamosios medžiagos papildomiems imunohistocheminiams tyrimams ir nėra galimybės pakartoti biopsijos, dėl EGFR geno mutacijų konsiliumo sprendimu galima tirti ligonius, sergančius plokščiųjų ląstelių karcinoma, didelių ląstelių karcinoma, ne smulkiųjų ląstelių plaučių karcinoma neklasifikuojama kitaip ar smulkiųjų ląstelių karcinoma, jei negalima paneigti adenokarcinomos komponento ir yra klinikinių predikcinių tirozino
Apibendrinimas
Taikinių terapija – tai kokybiškai naujas plaučių vėžio gydymo standartas, pailginantis plaučių vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmę ir pagerinantis gyvenimo kokybę. Gefitinibas, EGFR tirozino kinazės inhibitorius, yra efektyvus pirmos eilės vaistas NSLPV gydyti ligoniams, kuriems nustatytos aktyvinančios EGFR geno mutacijos.
Šaltinis „Lietuvos gydytojo žurnalas“
