Iki XX amžiaus pradžios tikėtina žmogaus gyvenimo trukmė buvo trumpesnė nei 50 metų, o infekcijos dažnai būdavo mirtinos. Tik praeitame amžiuje žmonės pradėjo gyventi pakankamai ilgai, kad išsivystytų širdies ir kraujagyslių ligos, o antibakterinių vaistų terapija tapo įprastu veiksniu, leidžiančiu pasveikti susirgus infekcija. Per pastaruosius 50 metų atsirado įvairių technikų, kuriomis tapo įmanoma įvertinti širdies raumens pažeidimą. Todėl ryšys tarp ūminės infekcijos ir miokardo infarkto (MI) buvo pradėtas stebėti tik per pastaruosius keletą dešimtmečių.
Šiame straipsnyje peržvelgsime įrodymus, patvirtinančius, kad ūminės bakterinės ir virusinės kilmės infekcijos yra susijusios su padidėjusia MI rizika tiek ankstyvuoju, tiek vėlyvuoju laikotarpiu po infekcijos, bei aptarsime galinčius paaiškinti šią sąsają mechanizmus.
Trumpalaikės MI rizikos ryšys su ūminėmis infekcijomis
Padidėjęs mirštamumas nuo kardiovaskulinių ligų per gripo epidemijas buvo pastebėtas XX amžiaus pradžioje, tačiau tam tikros gripo ir kitų infekcijų asociacijos su MI nebuvo apibrėžtos dar keletą dešimtmečių [1]. Trumpalaikės MI rizikos padidėjimas siejamas su gripu, plaučių uždegimu, ūminiu bronchitu ir kitomis krūtinės infekcijomis [2–5]. Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad MI rizika padidėja per savaitę po laboratoriniais tyrimais patvirtinto gripo viruso, respiracinio sincitinio viruso ar kito kvėpavimo takų viruso sukeltos infekcijos iki atitinkamai 6, 4 ir 3 kartus didesnės rizikos, palyginti su esančia rizika metai iki ar po infekcijos pradžios. Retrospektyviojoje atvejų analizėje [6], o vėliau ir retrospektyviojoje studijoje [7] Musher su bendraautoriais nustatė MI dažnį nuo 7 proc. iki 8 proc. tarp pacientų, stacionarizuotų dėl pneumokokų sukelto plaučių uždegimo. Ryšys tarp plaučių uždegimo ir miokardo infarkto patvirtintas ir pacientams, sirgusiems Haemophilus influenza sukelta pneumonija bei plaučių uždegimu dėl kitų priežasčių [8–12]. MI, susijusio su plaučių uždegimu, rizika didžiausia yra infekcijos pradžioje ir yra proporcinga ligos sunkumui [9, 11, 12]. Atvejų analizė, kurioje dalyvavo Jungtinių Amerikos Valstijų veteranai, atskleidė ryškų MI rizikos padidėjimą per pirmąsias 15 dienų pacientams, gydytiems stacionare dėl ūminio bakterinio plaučių uždegimo, iki rizikos, esančios 48 kartus didesnės, palyginti su rizika, esančia bet kuriuo 15 dienų laikotarpiu metai prieš ar po infekcijos pradžios [8]. Padidėjusi trumpalaikė MI rizika taip pat yra susijusi su šlapimo takų infekcija [2] ir bakteriemija [13].
Ilgalaikė MI rizika po ūminės infekcijos Ryšys tarp ūminių infekcijų ir padidėjusios MI rizikos išlieka ir po trumpalaikio poinfekcinio laikotarpio. Pacientams, sergantiems lengva kvėpavimo ar šlapimo takų infekcija, MI rizika sumažėja iki pradinio lygio per kelis mėnesius po pasveikimo. Tarp pacientų, sergančių plaučių uždegimu, MI rizika su laiku taip pat mažėja, tačiau vis tiek išlieka didesnė iki 10 metų po infekcijos (1 pav.) [12, 16]. Po bakteriemijos ar sepsio MI rizika taip pat su laiku mažėja, tačiau gana lėtai [13, 16–18]. MI rizika tiek ankstyvuoju, tiek vėlyvuoju laikotarpiu po infekcijos yra tuo didesnė, kuo infekcija sunkesnė [12, 18].
1 pav. Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos laiko modelis po ūminės infekcijos pradžios
Galimi mechanizmai
Kadangi nustatyta sąsajų su įvairiais patogenais (virusiniais ir bakteriniais) ir infekcijos vietomis, o kuo infekcija sunkesnė, tuo sąsaja yra stipresnė ir ilgiau trunkanti, tikėtina, kad pati infekcija ir šeimininko atsakas į ją yra pagrindiniai veiksniai, turintys poveikį šiam ryšiui. I tipo MI apibrėžiamas kaip miokardo išemija, kurios priežastis yra ūminis vainikinių arterijų užsikimšimas dėl aterosklerozinės plokštelės susiformavimo ir dėl jos įvykusios trombozės (2 pav.) [19]. Aterosklerotines plokšteles sudaro ir uždegiminės ląstelės, o infekcija kurioje nors žmogaus kūno vietoje skatina uždegiminių citokinų, tokių kaip interleukinai-1, 6, 8 ir naviko nekrozės faktorius alfa, galinčių aktyvinti esančias aterosklerotinėje plokštelėje uždegimines ląsteles, gamybą [22]. Tyrimai su gyvūnais [23] ir pomirtiniai tyrimai su žmonėmis [24] parodė esantį uždegiminio aktyvumo padidėjimą ateromatozinėse plokštelėse po infekcinio stimulo. Suaktyvintos aterosklerotinėje plokštelėje esančios uždegiminės ląstelės lemia šeimininko organizme baltymų, tokių kaip metaloproteinazių ir peptidazių, sintezę ir skatina oksidacinį stresą, o tai prisideda prie aterosklerotinės plokštelės destabilizavimo [19].
Protrombozinė ir prokoaguliacinė būklės, kurios yra susijusios su ūmine infekcija, toliau didina vainikinių arterijų trombozės riziką plokštelės pažeidimo vietoje [25, 26]. Veiksniai, kurie daro įtaką vainikinių arterijų trombozei, yra neutrofilų produkcija ekstraceliuliariai ir cirkuliuojantys neutrofilai, padidėjęs trombocitų aktyvumas, padidėjusi prokoaguliantų, tokių kaip audinių faktorius, gamyba, sutrikusi fibrinolizė ir apskritai sutrikusi endoteliaus antikoaguliacinė funkcija [25, 27]. Gripo ir kitų kvėpavimo takų virusų infekcijos sukelia genų, kurie susiję su trombocitų aktyvinimu ir padidėjusia MI rizika, ekspresiją [26]. Pacientams, sergantiems plaučių uždegimu, kurio komplikacija buvo MI, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis trombocitų aktyvumas bei didesnė trombaksano sintezė, palyginti su pacientais, kuriems plaučių uždegimas nesukėlė komplikacijos – MI [28]. Nors ūminės infekcijos klinika ir būna pasibaigusi, sisteminis ir lokalus uždegiminis aktyvumas plokštelėje, hiperkoaguliacinė būklė, trombocitų ir endotelio funkcijos sutrikimas išlieka [23, 29–31]. 2 tipo MI pasireiškia, kai kardiomiocitų medžiagų apykaitos poreikis yra didesnis, nei eritrocitai geba aprūpinti ląsteles deguonimi. Šis reiškinys dar žinomas kaip vadinamoji poreikio išemija. Sergant uždegimu ir karščiuojant, padidėja medžiagų apykaitos poreikis periferiniuose audiniuose ir organuose. Dėl to padidėja širdies susitraukimų dažnis, o tai lemia diastolės trumpėjimą ir vainikinių arterijų perfuzijos blogėjimą, nes vainikinių arterijų perfuzija daugiausiai vyksta esant diastolei [32]. Vyresniems žmonėms širdies medžiagų apykaitos poreikio neatitikimas gali būti didesnis dėl esančios vainikinių arterijų stenozės dėl jau besiformuojančios plokštelės bei galimai dėl toksinų sukeltos vazokonstrikcijos [33]. Kai pacientas serga plaučių uždegimu, kraujyje esančio deguonies koncentracija gali sumažėti dėl ventiliacijos – perfuzijos santykio neatitikimo, todėl dar labiau sumažėja ir miokardo aprūpinimas deguonimi. Didelį neigiamą poveikį vainikinių arterijų aprūpinimui krauju turi septinis šokas. Daugelyje atliktų studijų sergantiesiems ūmine infekcija MI nebuvo skirstytas į tipus, tačiau vadinamoji poreikio išemija turėtų paaiškinti tik mažą dalį infekcijos paskatintų MI, kurie įvyko ankstyvuoju laikotarpiu po infekcijos.
Studijos, atliktos su gyvūnais, parodė, kad galimas ir trečias mechanizmas, kuriuo infekcija sukelia neigiamą poveikį širdies funkcijai. Laboratorijoje eksperimentiškai sukelta pneumokokinė bakteriemija pažeidė miokardą, sukeldama vakuolizaciją ir miocitų praradimą nesant uždegiminių ląstelių susitelkimo; šie pokyčiai yra susiję su padidėjusia atropino koncentracija, aritmijomis ir pakitimais elektrokardiogramoje [21]. Panašūs pakitimai buvo nustatyti atlikus skrodimą 2 iš 9 pacientų, mirusiems dėl pneumokokinio plaučių uždegimo [21]. Pelėms, užkrėstoms gripo virusu, pakitimai širdyje rodė didesnį miokardo funkcijos sutrikimą nei uždegimą [34], panašūs pokyčiai nustatyti atlikus autopsiją kai kuriems pacientams, mirusiems dėl gripo [35]. Miokardo pažeidimo vietos neįtraukia vainikinių arterijų, tačiau tai gali pasunkinti širdies raumens pažeidimą esant MI ir sukelti aritmijas, širdies nepakankamumą – tai ir nustatoma pacientams, sergantiems plaučiu uždegimu [7, 9, 36, 37]. Citokinų audra turi platų poveikio spektrą: mažina mitochondrijų deguonies vartojimą, prisideda prie ūminio širdies nepakankamumo išsivystymo pacientams, sergantiems sepsiu, net ir jauniems žmonėms, kurie neturi širdies ligų rizikos veiksnių ar vainikinių arterijų pokyčių [38].
Vakcinacija
5 atsitiktinės imties tyrimų metaanalizė atskleidė, kad suaugusiems, skiepytiems vakcina nuo gripo, širdies ir kraujagyslių sistemos ligų tikimybė yra 36 proc. mažesnė, palyginti su neskiepyta populiacija [39]. Dar didesnė nauda nustatyta žmonėms, kuriems jau buvo diagnozuota vainikinių arterijų liga. Vis dėlto yra mažai duomenų iš atsitiktinių imčių tyrimų, susijusių su pneumokokinės vakcinos poveikiu kardiovaskulinių ligų rizikai. Metaanalizėje, kurią sudarė 8 studijos, publikuotos nuo 2000 metų, parodė 17 proc. mažesnę MI riziką pacientams, vyresniems nei 65 metai, kurie buvo paskiepyti pneumokokine polisacharidine vakcina, palyginti su tais, kurie skiepyti nebuvo [40]. Kadangi per pastaruosius dešimtmečius pneumokokinės pneumonijos atvejų yra sumažėję, duomenų apie galimą poveikį yra mažai [41].
Apibendrinimas
Gydytojai turi galimybę pakeisti galimą MI riziką po infekcijos. Svarbu nepamiršti, kad širdies infarkto rizika padidėja sergant ūmine infekcija ir po jos, bei būti atidesniems, jei stebimas troponino koncentracijos padidėjimas. Pacientai, kurie serga ūmine infekcija ir kuriems yra nustatytos klinikinės indikacijos vartoti statinus ir aspiriną, turėtų toliau tęsti šių vaistų vartojimą (jei pacientas juos jau gauna) arba gydymas šiais vaistais gali būti pradėtas, jei nėra kontraindikacijų.
Ateities galimybės
Ar statinai ir vaistai, slopinantys trombocitų agregaciją, yra naudingi visiems pacientams, sergantiems ūmine infekcija, net ir tiems, kuriems nėra nustatytos klinikinės indikacijos vartoti šiuos vaistus – klinikinio tyrimo vertas klausimas. Stebimosios studijos atskleidė, kad po plaučių uždegimo pacientams, kurie vartojo gliukokortikoidus ir vaistus blokuojančius angiotenziną konvertuojantį fermentą, MI rizika po infekcijos buvo mažesnė, palyginti su pacientais, kurie šių vaistų nevartojo [42, 43]. 7–8 proc. MI rizika tarp pacientų, kurie buvo stacionarizuoti dėl plaučių uždegimo, tikrai suteikia pagrindo tolesniems tyrimams ir bandymams, ieškant MI po ūminės infekcijos prevencijos priemonių. Statinų ir vaistų nuo uždegimo skyrimas, net ir nesant tam tikrų indikacijų, galėtų būti apsvarstytas pacientams, kuriems nustatytas didelis Framinghamo rizikos skalės balas arba kuriems yra sunki infekcija. Tokia profilaktika galėtų būti taikoma ir pacientams, sergantiems bet kokios kilmės sunkios eigos sepsiu.
Reikėtų atsižvelgti ir apsvarstyti, kad kitų širdies ir kraujagyslių ligų, tokių kaip širdies nepakankamumas, aritmijos, insultas, rizika po ūminės infekcijos taip pat padidėja. Tai ypač svarbu esant širdies nepakankamumui iš anksčiau, nes po plaučių uždegimo širdies nepakankamumo paūmėjimo rizika yra didesnė nei MI. Integruotas supratimas sąveikos tarp ūminės infekcijos ir širdies ir kraujagyslių sistemos turėtų padėti sumažinti MI ir kitų kardiovaskulinių ligų sukeltų būklių po ūminės infekcijos skaičių.
Gyd. Dovilė Simonavičiūtė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Literatūra:
1. Collins SD. Excess mortality from causes other than influenza and pneumonia during influenza epidemics. Public Health Rep (1896-1970) 1932; 47: 2159-79.
2. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004; 351: 2611-8.
3. Clayton TC, Thompson M, Meade TW. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J 2008; 29: 96-103.
4. Warren-Gash C, Geretti AM, Hamilton G, et al. Influenza-like illness in acute myocardial infarction patients during the winter wave of the influenza A H1N1 pandemic in London: a case-control study. BMJ Open 2013; 3(5): e002604.
5. Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, et al. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 2018; 378: 345-53.
6. Musher DM, Alexandraki I, Graviss EA, et al. Bacteremic and nonbacteremic pneumococcal pneumonia: a prospective study. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 210-21.
7. Musher DM, Rueda AM, Kaka AS, Mapara SM. The association between pneumococcal pneumonia and acute cardiac events. Clin Infect Dis 2007; 45: 158-65.
8. Corrales-Medina VF, Serpa J, Rueda AM, et al. Acute bacterial pneumonia is associated with the occurrence of acute coronary syndromes. Medicine (Baltimore) 2009; 88: 154-9.
9. Corrales-Medina VF, Musher DM, Wells GA, et al. Cardiac complications in patients with community-acquired pneumonia: incidence, timing, risk factors, and association with short-term mortality. Circulation 2012; 125: 773-81.
10. Violi F, Cangemi R, Falcone M, et al. Cardiovascular complications and shortterm mortality risk in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2017; 64: 1486-93.
11. Ramirez J, Aliberti S, Mirsaeidi M, et al. Acute myocardial infarction in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2008; 47: 182-7.
12. Corrales-Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA, et al. Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA 2015; 313: 264-74.
13. Dalager-Pedersen M, Sogaard M, Schonheyder HC, Nielsen H, Thomsen RW. Risk for myocardial infarction and stroke after community-acquired bacteremia: a 20-year population-based cohort study. Circulation 2014; 129: 1387-96.
14. Warren-Gash C, Hayward AC, Hemingway H, et al. Influenza infection and risk of acute myocardial infarction in England and Wales: a CALIBER self-controlled case series study. J Infect Dis 2012; 206: 1652 9.
15. Warren-Gash C, Blackburn R, Whitaker H, McMenamin J, Hayward AC. Laboratory- confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland. Eur Respir J 2018; 51: 1701794.
16. Bergh C, Fall K, Udumyan R, Sjoqvist H, Frobert O, Montgomery S. Severe infections and subsequent delayed cardiovascular disease. Eur J Prev Cardiol 2017; 24: 1958-66.
17. Ou SM, Chu H, Chao PW, et al. Longterm mortality and major adverse cardiovascular events in sepsis survivors: a nationwide population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 209-17.
18. Jafarzadeh SR, Thomas BS, Warren DK, Gill J, Fraser VJ. Longitudinal study of the effects of bacteremia and sepsis on 5-year risk of cardiovascular events. Clin Infect Dis 2016; 63: 495-500.
19. Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy. N Engl J Med 2013; 368: 2004-13.
20. Otsuka F, Joner M, Prati F, Virmani R, Narula J. Clinical classification of plaque morphology in coronary disease. Nat Rev Cardiol 2014; 11: 379-89.
21. Brown AO, Mann B, Gao G, et al. Streptococcus pneumoniae translocates into the myocardium and forms unique microlesions that disrupt cardiac function. PLoS Pathog 2014; 10(9): e1004383.
22. Mauriello A, Sangiorgi G, Fratoni S, et al. Diffuse and active inflammation occurs in both vulnerable and stable plaques of the entire coronary tree: a histopathologic study of patients dying of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1585-93.
23. Kaynar AM, Yende S, Zhu L, et al. Effects of intra-abdominal sepsis on atherosclerosis in mice. Crit Care 2014; 18: 469.
24. Madjid M, Vela D, Khalili-Tabrizi H, Casscells SW, Litovsky S. Systemic infections cause exaggerated local inflammation in atherosclerotic coronary arteries: clues to the triggering effect of acute infections on acute coronary syndromes. Tex Heart Inst J 2007; 34: 11-8.
25. Semeraro N, Ammollo CT, Semeraro F, Colucci M. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction. Thromb Res 2012; 129: 290-5.
26. Rose JJ, Voora D, Cyr DD, et al. Gene expression profiles link respiratory viral infection, platelet response to aspirin, and acute myocardial infarction. PLoS One 2015; 10(7): e0132259.
27. Mangold A, Alias S, Scherz T, et al. Coronary neutrophil extracellular trap burden and deoxyribonuclease activity in STelevation acute coronary syndrome are predictors of ST-segment resolution and infarct size. Circ Res 2015; 116: 1182-92.
28. Cangemi R, Casciaro M, Rossi E, et al. Platelet activation is associated with myocardial infarction in patients with pneumonia. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1917-25.
29. Yende S, D’Angelo G, Kellum JA, et al. Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1242-7.
30. Yende S, D’Angelo G, Mayr F, et al. Elevated hemostasis markers after pneumonia increases one-year risk of all-cause and cardiovascular deaths. PLoS One 2011; 6(8): e22847.
31. Vallance P, Collier J, Bhagat K. Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? Lancet 1997; 349: 1391-2.
32. Ferro G, Duilio C, Spinelli L, Liucci GA, Mazza F, Indolfi C. Relation between diastolic perfusion time and coronary artery stenosis during stress-induced myocardial ischemia. Circulation 1995; 92: 342-7.
33. Sibelius U, Grandel U, Buerke M, et al. Staphylococcal alpha-toxin provokes coronary vasoconstriction and loss in myocardial contractility in perfused rat hearts: role of thromboxane generation. Circulation 2000; 101: 78-85.
34. Kotaka M, Kitaura Y, Deguchi H, Kawamura K. Experimental influenza A virus myocarditis in mice: light and electron microscopic, virologic, and hemodynamic study. Am J Pathol 1990; 136: 409-19.
35. Oseasohn R, Adelson L, Kaji M. Clinicopathologic study of thirty-three fatal cases of Asian influenza. N Engl J Med 1959; 260: 509-18.
36. Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 2013; 381: 496-505.
37. Feldman C, Anderson R. Communityacquired pneumonia: pathogenesis of acute cardiac events and potential adjunctive therapies. Chest 2015; 148: 523-32.
38. Drosatos K, Lymperopoulos A, Kennel PJ, Pollak N, Schulze PC, Goldberg IJ. Pathophysiology of sepsis-related cardiac dysfunction: driven by inflammation, energy mismanagement, or both? Curr Heart Fail Rep 2015; 12: 130-40.
39. Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. JAMA 2013; 310: 1711-20.
40. Ren S, Newby D, Li SC, et al. Effect of the adult pneumococcal polysaccharide vaccine on cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Open Heart 2015; 2(1): e000247.
41. Musher DM, Abers MS, Bartlett JG. Evolving understanding of the causes of pneumonia in adults, with special attention to the role of pneumococcus. Clin Infect Dis 2017; 65: 1736-44.
42. Cangemi R, Falcone M, Taliani G, et al. Corticosteroid use and incident myocardial infarction in adults hospitalized for community-acquired pneumonia. Ann Am Thorac Soc 2018 September 6 (Epub ahead of print). 43. Mortensen EM, Nakashima B, Cornell J, et al. Population-based study of statins, angiotensin II receptor blockers, and angiotensin- converting enzyme inhibitors on pneumonia-related outcomes. Clin Infect Dis 2012; 55: 1466-73.
