Įvadas
Pagal Pasaulio sveikatos organizacijos apibrėžimą cukrinis diabetas (CD) yra daugiakilmis metabolinis sutrikimas, pasireiškiantis lėtine hiperglikemija ir sutrikusia angliavandenių, baltymų, riebalų apykaita dėl vyraujančio atsparumo insulinui ar nepakankamo insulino išsiskyrimo arba dėl abiejų šių priežasčių. CD yra nepriklausomas išeminės širdies ligos (IŠL) rizikos veiksnys, kuris sergamumą ir mirtingumą padidina 2–3 kartus. Remiantis statistikos duomenimis, dauguma 2 tipo CD sergančių pacientų miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų. Daugeliu tyrimų įrodyta, kad sergant 2 tipo CD, optimali glikemijos kontrolė sumažina smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų riziką. Amerikos endokrinologų asociacijos (angl. American Association of Clinical Endocrinologists) ir Amerikos endokrinologijos kolegijos (angl. American College of Endocrinology) rekomendacijose pirmumas vienos ar kitos klasės vaistams suteikiamas remiantis šiais kriterijais: vaisto saugumas, hipoglikemijos rizika, efektyvumas, paprastumas vartoti, tikėtinas gydymo režimo laikymasis, kaina.
Vaistų, skirtų CD gydyti, saugumas ŠKL atžvilgiu
CD gydymo tikslai per pastaruosius 80 metų gerokai pasikeitė: nuo mirštamumo sumažinimo iki simptomų palengvinimo, geros glikemijos kontrolės, kad kiek įmanoma atitoltų gresiančios diabetinės komplikacijos (1). CD kontrolės ir komplikacijų klinikinio tyrimo duomenimis, griežta glikemijos kontrolė sergant 2 tipo CD reikšmingai sumažina lėtinių diabetinių komplikacijų formavimąsi ir progresavimą. Dar 1998 metais paskelbti itin reikšmingo klinikinio tyrimo UKPDS duomenys. Tyrime dalyvavo daugiau kaip 5 tūkst. pacientų, sergančių naujai diagnozuotu 2 tipo CD. Įrodyta, kad padidėjęs HbA1c rodiklis, sergant 2 tipo CD, lemia kliniškai reikšmingai didesnę smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų riziką. UKPDS tyrimo duomenimis, svarbiausios 2 tipo CD komplikacijos yra ilgalaikės nekontroliuojamos arba blogai kontroliuojamos hiperglikemijos pasekmė. Hiperglikemija svarbi ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms išsivystyti (2). Po šio tyrimo atliktais epidemiologiniais tyrimais akivaizdžiai atskleistas HbA1c ir ŠKL ryšys sergant 2 tipo CD. 2008 metais The New England Journal of Medicine aprašytas tyrimas, kuriame vertinta, ar intensyvus 2 tipo CD gydymas, greitai mažinant HbA1c iki rekomenduojamo dydžio, sumažina ŠKL komplikacijų riziką, kai ŠKL jau diagnozuota ar yra papildomų jos rizikos veiksnių. Atsitiktinių imčių tyrime dalyvavo 10 251 pacientas (vidutinis amžius – 62,2 metų), vidutinė HbA1c koncentracija – 8,1 proc., moterų – 38 proc., 35 proc. tiriamųjų buvo patyrę ŠKL komplikaciją. Pacientai suskirstyti į grupes: intensyvaus gydymo, kai tikslinis HbA1c dydis buvo mažiau nei 6,0 proc., ir standartinio gydymo, kai tikslinis HbA1c dydis buvo 7,0–7,9 proc. Pirmaisiais tyrimo metais intensyvaus CD gydymo grupėje HbA1c sumažintas iki 6,4 proc., o standartinio – iki 7,5 proc. (3). Iškelta hipotezė, kad didesnę riziką susirgti nemirtinu miokardo infarktu, smegenų insultu ar numirti nuo ŠKL turi tie asmenys, kuriems HbA1c mažinamas intensyviai. Stebėjimo laikotarpiu ŠKL komplikacijų (nemirtinas miokardo infarktas, smegenų insultas ar mirtis nuo ŠKL) išsivystė 352 intensyvaus gydymo ir 371 standartinio gydymo pacientams (santykinė rizika (SR) 0,90; 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 0,78–1,04, p=0,16). Įvertinus mirtinas baigtis, nustatyta, kad jų reikšmingai daugiau buvo intensyvaus gydymo grupėje – 257, o įprastinio gydymo grupėje mirė 203 pacientai (SR 1,22, 95 proc. PI 1,01–1,46, p=0,04). Intensyvaus gydymo grupėje nustatytas svorio padidėjimas daugiau kaip 10 kg, dokumentuota daugiau hipoglikemijos epizodų (p<0,001) nei standartinėje grupėje. Taigi per 3,5 metų stebėjimo laikotarpį intensyvaus CD gydymo grupėje mirtingumas buvo didesnis, o ŠKL komplikacijų dažnumas nesumažėjo, kaip tikėtasi. Šie duomenys rodo, kad intensyvus CD gydymas ir intensyvus HbA1c mažinimas nėra naudingas didelės ŠKL rizikos pacientams, sergantiems 2 tipo CD (3).
2009 metais publikuoti vieno didžiausių pastarojo meto 2 tipo CD klinikinio tyrimo ADVANCE rezultatai. Šiuo atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo daugiau nei 11 tūkst. pacientų, įrodyta tiesioginė tiesinė priklausomybė tarp HbA1c ir diabetinių smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų rizikos. Apibendrinus tyrimo rezultatus, paaiškėjo, kad HbA1c ir diabetinių stambiųjų kraujagyslių komplikacijų (taip pat ir ŠKL) dažnumas irgi susijęs. Remiantis ADVANCE duomenų analize, HbA1c sumažinus 1 proc., smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų rizika sumažėjo beveik 25 proc., o stambiųjų kraujagyslių – apie 20 proc. Įrodyta tiesioginė priklausomybė tarp HbA1c ir bendrojo mirtingumo bei mirtingumo nuo ŠKL, sergant 2 tipo CD (4).
Reikia atkreipti dėmesį, kad ir pats CD lemia didesnę ŠKL išsivystymo riziką (didesnė rizika tiek susirgti ŠKL, tiek nuo jos numirti), nepaisant kitų veiksnių. ŠKL yra pagrindinė 2 tipo CD ligonių mirties priežastis (apie 60 proc.) (5), o, turimais duomenimis, kai kurie vaistai, skirti CD gydyti, gali dar labiau didinti sergamumą ŠKL, paskatinti nepalankias baigtis. Dar 2008 metais JAV maisto ir vaistų tarnyba (angl. Food and Drug Administration – FDA) iškėlė reikalavimus naujiems tiriamiems ir registruojamiems antidiabetiniams vaistams: reikalaujama, kad klinikiniais tyrimais būtų patvirtintas visų vaistų nuo CD saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai ir įrodyta, kad jais gydant, ŠKL rizika nedidėja (1). FDA HbA1c rekomenduoja laikyti tinkamu glikemijos kontrolės vertinimo kriterijumi, bet nurodo, kad ryškus HbA1c sumažėjimas, intensyvi glikemijos kontrolė gali būti susiję su didesne ŠKL rizika ir didesniu mirtingumu nuo ŠKL (6). FDA iškėlė vaistų nuo CD (ypač tiazolidinedionų) saugumo klausimą. Po to, kai tiazolidinedionas roziglitazonas patvirtintas vartoti JAV (1999 metais) ir Europoje (2000 metais), miokardo infarkto atvejų padaugėjo 43 proc. (p=0,03), mirčių nuo ŠKL – 64 proc. (p=0,06) (7). Po šių duomenų paskelbimo, FDA patariamojo komiteto siūlymu, į vaistų nuo CD informacinius lapelius įtrauktas įspėjimas apie galimą ŠKL padažnėjimą. Tai labai atsiliepė naujų vaistų, skirtų CD gydyti (ypač roziglitazono), tolesniam vartojimui ir paskatino vykdyti lyginamuosius tyrimus.
Paskelbti nauji tyrimo rezultatai
Remiantis CD patogenezės mechanizmais, gliukozės apykaitą reguliuoja insulino, gliukagono, amilazės ir hormonų inkretinų tarpusavio sąveika. Sutrikus bet kuriam šių komponentų veikimui, paskatinamas 2 tipo CD pasireiškimas. CD gydyti vartojami kelių grupių preparatai, tačiau naujausi vaistai, vieni jų – dipeptidilpeptidazės IV (DPP-4) inhibitoriai, veikia vieną patogenezinių ligos grandžių. Endogeninio GLP-1 analogai tiesiogiai didina inkretinų kiekį, o fermento DPP-4 inhibitoriai neleidžia jų suardyti, dėl to padaugėja aktyviųjų endogeninių inkretinų. Užslopinus DPP-4, GLP-1 (sekretuojamo į gliukagoną panašaus peptido 1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido), koncentracija kraujyje fiziologiškai kinta priklausomai nuo riebalų ir angliavandenių, gaunamų su maistu, kiekio, tad, vartojant DPP-4 inhibitorius, nedidėja hipoglikemijos rizika (8, 10).
Pernai rugsėjį paskelbti nauji tyrimo SAVOR (angl. Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) rezultatai. Nustatyta, kad saksagliptinas (Onglyza®) 2 tipo CD sergantiems ligoniams nedidina mirties nuo ŠKL, miokardo infarkto ir insulto rizikos, padeda geriau koreguoti glikemiją ir stabdo mikroalbuminurijos vystymąsi bei progresavimą. SAVOR buvo didelės apimties, IV fazės, daugiacentris, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, dvigubai aklas tyrimas, į kurį atsitiktine tvarka įtraukti 16 492 pacientai, sergantys 2 tipo CD, kurių HbA1c buvo tarp 6,5 ir 12,0 proc. Tiriamieji, kuriems diagnozuota ŠKL ar nustatyta labai didelė ŠKL išsivystymo rizika, atsitiktinai suskirstyti į 2 grupes – saksagliptino ir placebo. Remiantis tyrimo protokolu, tyrime pacientai galėjo vartoti visus kitus vaistus, taip pat ir mažinančius glikemiją. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis – ŠKL rizika, miokardo infarktas ar išeminis insultas. Stebėjimo trukmės mediana – 2,1 metų.
Apibendrinus SAVOR tyrimo rezultatus, nustatyta, kad nuo ŠKL mirė, nemirtiną miokardo infarktą ar nemirtiną išeminį insultą patyrė 7,3 proc. (n=613) pacientų, gydytų saksagliptinu (Onglyza®). Pacientų, vartojusių placebą, grupėje šis skaičius buvo 7,2 proc. (n=609) (95 proc. PI 0,89–1,12; p<0,001). Per visą stebėjimo laikotarpį dėl paūmėjusio širdies nepakankamumo, nestabilioskrūtinės anginos ar vainikinių arterijų revaskuliarizacijai atlikti hospitalizuoti 12,8 proc. (n=1 059) saksagliptino grupės pacientų. Placebo grupėje šis skaičius buvo 12,4 proc. (n=1 034) (95 proc. PI 0,94–1,11, p=0,66). Daugiau pacientų saksagliptino grupėje, palyginti su placebo, buvo hospitalizuoti dėl širdies nepakankamumo (3,5 proc. vs. 2,8 proc., šansų santykis 1,27; 95 proc. PI 1,07–1,51; P=0,007). Per stebėjimo laikotarpį saksagliptino (Onglyza®) grupėje dėl įvairių priežasčių mirė 4,9 proc. (n=420) pacientų, placebo grupėje – 4,2 proc. (n=378) (skirtumas statistiškai nereikšmingas, 95 proc. PI 0,96– 1,27, p=0,15).
SAVOR tyrime atidžiai vertinti gliukozės koncentracijos kraujyje svyravimai, ypač tiems pacientams, kurie vartojo daugiau nei vieną antidiabetinį vaistą. Nustatyta, kad, palyginti su placebo grupe, saksagliptino (Onglyza®) grupėje gerokai mažesnei daliai pacientų optimaliai glikemijai palaikyti reikėjo pridėti dar vieną antidiabetinį vaistą arba padidinti jau vartojamų dozę (1 938 (23,7 proc.) vartojant saksagliptiną, 2 385 (29,3 proc.) – placebą (95 proc. PI 0,73–0,82; p<0,001)). Saksagliptino grupėje mažesniam skaičiui pacientų pradėtas gydymas insulinu, trukęs daugiau nei 3 mėnesius (454 (5,5 proc.), palyginti su 634 (7,8 proc.) placebo grupėje; 95 proc. PI 0,62–0,79; p<0,001). Gydant saksagliptinu, HbA1c per 2 metus sumažėjo 0,5 proc., placebo grupėje – 0,2 proc. (p<0,001), o tikslinis HbA1c (<7,0 proc.) pasiektas ir / ar 2 metus išlaikytas gerokai didesnei daliai pacientų (40,0 proc.) nei placebo grupėje (30,3 proc., p<0,001) (5).
Apibendrinant šio tyrimo rezultatus, galima teigti, kad statistiškai įrodyta, jog DPP-4 inhibitorius saksagliptinas (Onglyza®) 2 tipo CD sergantiems pacientams efektyviai gerina glikemijos kontrolę ir nedidina ŠKL komplikacijų rizikos.
Nauja viltis gydyti 2 tipo CD išvengiant mirčių nuo ŠKL
Neseniai sukurti naujos klasės vaistai – natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešėjo 2 inhibitoriai (angl. Sodium-glucose co-transporter 2 protein inhibitorius – SGLT2). Jie veikia inkstų kanalėlių natrio ir gliukozės pernašos baltymus (kotransporterius), slopina gliukozės reabsorbciją ir didina jos ekskreciją su šlapimu. Europoje aprobuoti 2 šios grupės vaistai: dapagliflozinas ir kanagliflozinas. Dapagliflozinas – labai stipraus, selektyvaus ir laikino veikimo SGLT2 inhibitorius. SGLT2 selektyviai veikia inkstuose
o daugiau kaip 70-yje kitų audinių (kepenyse, griaučių raumenyse, riebaliniame audinyje, krūtyse, pūslėje ir smegenyse) jo raiškos nėra. SGLT2 yra pagrindinis atgalinės gliukozės reabsorbcijos iš glomerulų filtrato į kraują nešėjas. Sergant 2 tipo CD, išfiltruotos gliukozės reabsorbcija tęsiasi nepaisant hiperglikemijos. Dapagliflozinas mažina gliukozės reabsorbciją inkstuose, skatina jos išsiskyrimą su šlapimu, todėl mažėja gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius ir po valgio. Vaisto poveikis SGLT2 yra daugiau kaip 1 400 kartų selektyvesnis už poveikį pagrindiniam gliukozės absorbcijos nešėjui žarnose – SGLT1.
Atsižvelgiant į FDA reikalavimus, kad klinikiniais tyrimais būtų patvirtintas visų vaistų nuo CD saugumas širdies bei kraujagyslių sistemai ir įrodyta, kad jais gydant ŠKL rizika nedidėja, buvo atlikta dapagliflozino klinikinių tyrimų metaanalizė (9). Įvertinta 14 klinikinių tyrimų (II ar III fazės), apimančių 6 228 pacientų duomenis. Išanalizuota ŠKL rizika vartojant įvairias dapagliflozino dozes (nuo 2,5 mg/d. iki > 10 mg/d; dapagliflozinu gydyti 4 287 asmenys) ir palyginta su gydymu kitais vaistais ar placebu (1 941 asmuo). Remiantis tyrėjų ataskaitomis, širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujami reiškiniai buvo registruojami nuolatos. Visus atvejus nagrinėjo nepriklausomi komitetai. Dauguma komitetų nagrinėtų nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai duomenų gauti iš perspektyvinių klinikinių tyrimų, vartotas vaistas nebuvo atskleidžiamas.
Abiejų grupių pacientų pradiniai duomenys buvo panašūs: amžiaus vidurkis – apie 56 metai, kūno masės indeksas – 31,5 kg/m2, o 2 tipo CD trukmė – 6 metai. Bendrosios ŠKL rizikos 2 tipo CD sergantiems ligoniams veiksniais laikyta hipertenzija (62 proc.), dislipidemija (49 proc.), rūkymo anamnezė (40 proc.) bei ŠKL anamnezė (19 proc.).
Pagrindinė metaanalizės vertinamoji baigtis – miokardo infarktas, insultas, hospitalizavimas dėl nestabilioskrūtinės anginos ir mirtis nuo ŠKL, antrinė – skubos tvarka atlikta koronarografija ar širdies nepakankamumo gydymas ligoninėje. Nustatyti 78 pagrindinės vertinamosios baigties atvejai (vertinimo matas – pacientų, patyrusių komplikacijas skaičius, tenkantis 1 tūkst. paciento metų), gauti tokie duomenys: 11,3 – vartojant dapaglifloziną, 16,6 – kitus vaistus ar placebą, SR – 0,674 (98 proc. PI 0,385–1,178; 95 proc. PI 0,421–1,078). Antrinių vertinamųjų baigčių (SR – 0,632; 95 proc. PI 0,416–0,959) ir mirties nuo ŠKL, miokardo infarkto, insulto (SR – 0,596; 95 proc. PI 0,357–0,996) duomenys iš esmės nesiskyrė. Palyginti įvairiomis dapagliflozino dozėmis gydytų asmenų grupes, reikšmingų skirtumų nenustatyta. Po 4 stebėjimo mėnesių pakartotos analizės rezultatai taip pat nepakito. Apibendrinti tyrimo duomenys leidžia teigti, kad dapagliflozinas nedidina rizikos sirgti ŠKL ir atitinka FDA iškeltus reikalavimus naujiems antidiabetiniams vaistams.
Apibendrinimas
Literatūroje CD neretai prilyginamas tyliajai epidemijai. Kadangi dažnai CD pirmais klinikiniais požymiais pasireiškia jau atsiradus smulkiųjų ar stambiųjų kraujagyslių komplikacijų, gydytojo užduotis – parinkti pacientui tinkamiausią CD gydymą, nes, klinikinių tyrimų duomenimis, tarp HbA1c dydžio ir CD komplikacijų yra tiesioginė priklausomybė. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad veiksmingai glikemijos kontrolę pagerina jau ir Lietuvoje prieinamas geriamasis glikemiją mažinantis vaistas saksagliptinas bei naujos klasės preparatas dapagliflozinas. Šie vaistai prisideda mažinant CD sukeltų komplikacijų dažnumą ir jų progresavimo spartą. Itin svarbu ir tai, kad vaistai nuo CD būtų saugūs širdies ir kraujagyslių sistemai. Tyrimai, metaanalizės rodo, kad saksagliptinas ir dapagliflozinas yra ne tik efektyvūs, bet ir atitinka kardiovaskulinio saugumo reikalavimus.
Parengė gyd. V. Kalinauskaitė