Vietinis alerginis rinitas (VAR) – tai alerginio rinito forma, kurio diagnostika yra sudėtinga, todėl liga dažnai lieka nepatvirtinta. VAR pasireiškia neatopiškiems pacientams alerginio rinito simptomais ir yra patvirtinamas atlikus nosies provokacinį mėginį (NPM). Šių ligonių odos dūrio mėginiai (ODM) būna neigiami, o specifinių imunoglobulino E (sIgE) įkvepiamiesiems alergenams serume nerandama [1–4].
1975 metais buvo paskelbtos pirmosios įžvalgos apie vietinę IgE antikūnų gamybą nosies gleivinėje. Huggins ir Brostoff tyrė pacientus, turinčius alerginio rinito simptomus, kuriems atlikus alerginius ODM ir įvertinus sIgE serume alergija nebuvo nustatyta, tačiau atlikus NPM su namų dulkių erkių (Dermatophagoides pteronyssinus)alergenais nosies išskyrose nustatyti IgE [1].
Po Huggins ir Brostoff paskelbtų darbų buvo atliekami pavieniai tyrimai, tačiau tik pastaruoju dešimtmečiu tam skirta daugiau dėmesio. 2010 metais Forester ir Calabria apžvelgė esamą literatūrą apie vietiškai gaminamų IgE įtaką lėtiniam rinitui. Kadangi tyrimų duomenys buvo prieštaringi, vietinės alergijos idėja sergant idiopatiniu rinitu (IR) skambėjo gana prieštaringai [5]. Tačiau tai buvo detalesnių VAR tyrimų pradžia.
Paplitimas
VAR yra paplitęs tarp įvairaus amžiaus žmonių nepriklausomai nuo jų etninės grupės. Pastebėta, kad VAR dažniau pasitaiko jaunesniems, nerūkantiems, moteriškosios lyties pacientams [6]. VAR paplitimas, skirtingų tyrimų duomenimis, siekia 7,4–62,5 proc. tarp asmenų, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas nealerginis arba IR [7–10]. Pastebėta, kad tarp azijiečių paplitimas buvo kur kas mažesnis nei tarp europiečių.
Apie vaikų sergamumą VAR turima mažiau duomenų. Yra žinoma, kad tarp vaikų, taip pat kaip ir tarp suaugusiųjų, VAR dažnis didesnis Vakarų šalyse nei Azijoje. Vaikų VAR paplitimas Tailande siekia 3,7 proc. [11], Turkijoje – 25 proc. [12], Korėjoje – 7,8 proc. [13]. Europoje stebėtas daug didesnis paplitimas: Italijoje – 66,6 proc. [14], Ispanijoje, skirtingų tyrimų duomenimis, – 44,4 proc. [15] ir 66 proc. [16], Lenkijoje – 60,3 proc. [17].
Patofiziologija
VAR – tai vietiškai IgE inicijuota alerginė kvėpavimo takų liga. Sergant alerginiu rinitu, sIgE cirkuliuoja kraujyje, serume ir gali būti randami įjautrintose odos putliosiose ląstelėse. Tuo tarpu sergat VAR sIgE nustatomi nosies išskyrose [18].
Tiek sergant alerginiu rinitu, tiek VAR įkvepiami alergenai yra siejami su T ląstelių pagalbininkių 2 (Th2) IgE atsaku. Tyrimų duomenimis, sergant VAR, nosies gleivinėje gaminami IgE bei vyksta alergenų sukeltas Th2 uždegimas [19]. Manoma, kad T ląstelės prisideda prie eozinofilų ir IgE antikūnų gamybos padidėjimo [18]. Atliekant nosies išskyrų tėkmės citometriją, pastebėta, kad tarp VAR ir alerginiu rinitu sergančių pacientų yra panašus leukocitų ir limfocitų fenotipas, be to, nustatytas eozinofilų, bazofilų, putliųjų ląstelių, CD3+ T ląstelių ir CD4+ T ląstelių padidėjimas [9,10].
Analizuojant VAR sergančių pacientų duomenis, nosies išskyrose rasti sIgE antikūnai natūraliai veikiant įkvepiamiesiems alergenams [9, 10], po NPM [20, 21] ir kai įkvepiamųjų alergenų poveikio nebuvo [20, 21]. Priežastys, kodėl VAR sergantiems pacientams, kuriems NPM buvo teigiami, nenustatomi sIgE kraujyje, gali būti įvairios, pavyzdžiu, nepakankamas tyrimo jautrumas, okultinių alergenų trūkumas, egzistuoja kitas imunologinis mechanizmas, kt. [4].
Išanalizavus 30 pacientų, sergančių VAR, nosies išskyras po NPM, 30 proc.tiriamųjų rasti sIgE žolių žiedadulkėms. Šiems asmenims sIgE koncentracijos padidėjimas stebėtas po 1 val. (p<0,05), 6 val. (p<0,05) ir 24 val. (p=0,01). Nors tyrimas atliktas ne žolių žydėjimo laikotarpiu, tačiau kai kuriems pacientams buvo nustatyta ribinė sIgE koncentracija [21]. Galima manyti, kad vietinė sIgE gamyba vyksta nuolatos, o įkvėpus alergeną procesas dar labiau suaktyvėja ir sIgE koncentracija nosies išskyrose ima greitai didėti.
Randon su bendraautoriais, tirdami nosies uždegiminių mediatorių ir sIgE gamybą po NPM naudojant žolių žiedadulkes, tyrė triptazės ir eozinofilų katijoninio baltymo (EKB) koncentraciją nosies išskyrose. Šie biožymenys rodo putliųjų ląstelių ir eozinolifų aktyvinimą. Triptazės koncentracija nosies išskyrose buvo vertinama po NPM praėjus 15 min., 1 val., 6 val. ir 24 val. Didžiausias padidėjimas nustatytas praėjus 15 min., kuris palaipsniui sumažėjo iki normos per parą. EKB koncentracija buvo vertinama tokiais pat laiko intervalais kaip ir triptazė. Nors EKB padidėjimas taip pat buvo pastebėtas po 15 min., tačiau jo koncentracija didėjo kiekvieno matavimo metu, skirtingai nei triptazės, ir maksimalią koncentraciją pasiekė po 24 val. Šiame tyrime nustatyta reikšmingas ryšys tarp triptazės kiekio ir nosies niežulio (r=0,788, p=0,001), čiaudulio (r=0,763, p=0,001), rinorėjos (r=0,505, p=0,001), nosies obstrukcijos (r=0,425, p=0,003) po NPM. Panašus ryšys stebėtas ir tarp EKB gamybos padidėjimo, ir nosies obstrukcijos (r=0,559, p=0,001) po NPM [21]. Taigi kuo labiau padidėjo šių biožymenų koncentracijos po provokacinio mėginio, tuo ryškesni buvo VAR simptomai.
EKB kaupiamas eozinofilų granulėse ir yra išskiriamas tik po eozinofilų aktyvinimo. Jo koncentracijos padidėjimas atspindi vėlyvą eozinofilų aktyvinimo atsaką po NPM pacientams, sergantiems alerginiu rinitu. Šis baltymas buvo nagrinėjamas ir ankstesniuose tyrimuose, tačiau jo koncentracijos kitimas vertintas trumpesnį laiką. Stebint pacientus 8 val. po NPM, EKB koncentracijos didėjimas nustatytas nuo 2 val. iki 8 val. Atliekant paskutinį vertinimą, EKB koncentracija buvo didžiausia iš visų matavimų [22]. Abiejuose tyrimuose nebuvo nustatyta, kada EKB pradeda mažėti, todėl reikalingas ilgesnis pacientų stebėjimas ir pakartotiniai matavimai, norint sužinoti, kiek laiko šis žymuo iš tiesų būna padidėjęs.
Vienas tyrimų, patvirtinančių, kad VAR yra IgE inicijuota alerginė kvėpavimo takų liga, buvo paskelbtas Gómez ir bendraautorių. Šiame tyrime buvo atliktas bazofilų aktyvinimo testas (BAT) pacientams, kuriems Dermatophagoides pteronyssinus sukelia VAR simptomus [23].BAT galima patvirtinti sensibilizaciją plėviasparnių vabzdžių nuodams, kai kuriems vaistams, įkvepiamiesiems bei maisto alergenams [24]. Manoma, kad bazofilų aktyvinimą sukelia IgE. Gómez ir bendraautorių atliktame tyrime BAT buvo teigiamas 50 proc. VAR sergančių pacientų. BAT jautrumas šiuo atveju buvo 50 proc., o specifiškumas – 93 proc. [23]. BAT yra perspektyvus tyrimas diagnozuojant VAR, tačiau reikia detalesnių tyrimų apie bazofilų aktyvinimą sukeliančias optimalias alergenų dozes.
Diagnostika
Diagnozuojant VAR, svarbi išsami anamnezė. Ji padeda tinkamai diferencijuoti ligą tarp neinfekcinio rinito fenotipų (1 pav.). Tiriant pacientą, pirmiausia turi būti atlikti ODM ir nustatyti sIgE serume. Gavus neigiamus rezultatus, atliekamas NPM. Siekiant, kad mėginys būtų kuo tikslesnis, ligonis kurį laiką negali vartoti antihistamininių vaistų, kortikosteroidų, dekongestantų, nesteroidinių vaistų, triciklių antidepresantų [25]. Jei pacientą vargina sezoninis alerginis rinitas, tuomet NPM turėtų būti atliekamas praėjus bent 4 savaitėms po žydėjimo laikotarpio. Mėginį su nuolatiniais alergenais atlikti galima bet kuriuo metų laiku, esant kuo mažiau ryškiems simptomams [26]. Atliekant NPM, į nosį įpurškiama įtariamo alergeno. Po procedūros analizuojami objektyvūs alergijos požymiai ir paciento savijauta. Objektyvūs duomenys gaunami atliekant akustinę rinometriją, aktyviąją priekinę rinomanometriją, 4 fazių rinomanometriją arba vertinant didžiausią nosies įkvėpimo greitį. Savo savijautą pacientas subjektyviai įvertina naudodamas vizualinę analoginę skalę (VAS). Po mėginio klausiama, kaip tiriamasis vertina šiuos simptomus – čiaudulį, nosies niežėjimą, rinorėją, nosies obstrukciją ir akių simptomus. NPM yra teigiamas, jei būna labai padidėję objektyvūs simptomai, labai padidėję subjektyvūs simptomai arba vidutiniškai padidėję objektyvūs ir subjektyvūs simptomai (2 pav.).
1 pav. Neinfekcinio rinito fenotipai
2 pav. Teigiamo NPM kriterijai
VAR eiga ir ryšys su kitomis ligomis
VAR pasireiškia alerginiam rinitui būdingais simptomais (rinorėja, čiauduliu, niežuliu, nosies obstrukcija) arba akių simptomais. Priklausomai nuo to, ar pacientą simptomai vargina epizodiškai ar nuolatos, VAR skirstomas į intermituojantį ir nuolatinį. Pagal ligos sunkumą išskiriamas lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus VAR.
Stebint sergančius VAR pacientus ilgą laiko tarpą, nustatyta, kad žmonių gyvenimo kokybė blogėja, o ligos eiga palaipsniui sunkėja. 2005–2016 metais Rondon su bendraautoriais stebėjo 115 sveikų ir 176 asmenų, sergančių VAR, subjektyvius ir objektyvius sveikatos pokyčius. Dalyviai pildė klausimynus, jiems buvo atliekami ODM, sIgE ir spirometrija kasmet. NPM su Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata, Olea europaea, žolių žiedadulkėmis buvo atliekamas tyrimo pradžioje, po 5 ir 10 metų. Pradžioje vertinant dalyvių duomenis vyravo lėtinis VAR (73,9 proc.) su nuolatiniais (64,8 proc.) ir vidutinio sunkumo (59,7 proc.) simptomais. Dažniausios gretutinės ligos buvo konjunktyvitas (52,3 proc.) ir astma (18,8 proc.). Praėjus 10 metų stebėtas ryškus ligos pablogėjimas. Pacientai dažniau vertino savo sveikatą kaip nepatenkinamą ar blogą. Padaugėjo asmenų, besiskundžiančių nuolatiniais simptomais (89 proc., p<0,001), simptomai tapo sunkesni (padidėjo nuo 18,8 proc. iki 42 proc., p<0,001). Stebimuoju laikotarpiu labai pablogėjo plaučių funkcija, padaugėjo sergančiųjų astma (30,7 proc., p=0,009). Taip pat progresavo konjunktyvitas. Pradinio vertinimo metu 17,6 proc. pacientų dėl ligos kreipėsi į priėmimo skyrių. Tokių asmenų skaičius didėjo ir po 5 metų jų buvo 35,8 proc., o po 10 metų – 42,6 proc. Tiriamuoju laikotarpi labai padidėjo geriamųjų ir akims skirtų antihistamininių vaistų dozės, tačiau sumažėjo vietinių dekongestantų vartojimas. Vertinant NPM, stebėtas procentinis didėjimas asmenų, kurie buvo įsijautrinę keliems alergenams (nuo 36,4 proc. iki 52,8 proc.). Dėl sveikatos pablogėjimo 16 pacientų pasitraukė iš tyrimo, jiems buvo rekomenduotas gydymas specifine alergenų imunoterapija. 5 iš jų diagnozuota astma [27].
Šis tyrimas yra pirmasis ilgalaikis sergančiųjų VAR tyrimas. Jame nustatytas akivaizdus ligos blogėjimas ir didesnis polinkis sirgti astma. Tai, kad per 10 metų trukusią pacientų stebėseną buvo nustatytas plaučių funkcijos blogėjimas ir daliai pacientų diagnozuota bronchų astma, pagrindžia pastaruoju metu vyraujančią hipotezę, kad vietinis alerginis uždegimas vyksta ne tik nosies, bet ir bronchų gleivinėje [28]. Randon ir bendraautorių atliktas tyrimas tik dar kartą patvirtina, kad VAR yra atskiras rinito fenotipas, kurio eiga gali būti sunki, todėl svarbu jį diagnozuoti ir skirti tinkamą gydymą.
VAR gydymo galimybės
Nustačius VAR, pacientui rekomenduojama vengti kontakto su alergenu, kuris išprovokuoja simptomus. Kadangi dažnai alergenų išvengti nepavyksta, remiantis ARIA kriterijais, VAR pradedamas gydyti simptomiškai, skiriant geriamuosius antihistamininius vaistus, vietinius kortikosteroidus į nosį [29]. Daliai pacientų tokia gydymo taktika pasitvirtina, jų savijauta pagerėja. Kita vertus, geriamieji antihistamininiai vaistai ir vietiniai kortikosteroidai neapsaugo nuo ligos progresavimo ir gretutinių ligų išsivystymo. Pacientams, kuriuos vargina nuolatinis rinitas su vidutinio sunkumo ar sunkiais simptomai bei konjunktyvitas, astma, net kai liga kontroliuojama nelabai efektyviai, turėtų būti apsvarstyta galimybė skirti alergenų specifinę imunoterapiją (ASIT).
ASIT yra vienintelis etiologinis gydymas, galintis modifikuoti ligos eigą [30]. Tai tinkamas ir veiksmingas gydymo būdas, kuriuo pasiekiamas ilgalaikis efektas, net ir nutraukus gydymą [31]. 2011 metais Rondon su bendraautoriais publikavo straipsnį, kuriame pateikiami 20 asmenų, sirgusių VAR, kuriems nustatytas įsijautrinimas žolių žiedadulkėms, ir gydytų poodine ASIT, tyrimo duomenys. Pirmajai grupei skirta ASIT ir skubios pagalbos vaistai pavasarį, antrajai grupei skirti tik skubios pagalbos vaistai. Atsakas į gydymą vertintas praėjus 1, 3, 6 ir 12 mėnesių nuo ASIT pradžios, remiantis ODM, NPM ir specifiniais IgG, IgE(Lolium, Phleum). Taip pat pacientai pildė dienoraštį apie savo savijautą. Po gydymo ASIT pacientus mažiau vargino simptomai, sumažėjo vaistų poreikis, padidėjo nosies tolerancija alergenams. Tiriant Lolium ir Phleum sIgG antikūnus serume, stebėtas ryškus jų padidėjimas asmenims, kuriems buvo taikoma ASIT [32]. Gauti duomenys patvirtina, kad ASIT yra tinkamas ir ligos eigą bei gyvenimo kokybę pagerinantis metodas pacientams, sergantiems VAR.
Apibendrinimas
Pastaraisiais dešimtmečiais gautų tyrimų duomenys patvirtina, kad VAR yra atskiras rinito fenotipas, kuriam būdinga palaipsniui sunkėjanti ligos eiga. Dėl šios priežasties tiriant pacientą, varginamą alerginio rinito simptomų, tačiau esant neigiamiems ODM ir sIgE, reikėtų atlikti NPM. Svarbu laiku diagnozuoti VAR ir skirti tinkamą gydymą, kuris užkirstų kelią tolesniam ligos progresavimui bei gretutinių ligų išsivystymui. Liga gali būti efektyviai kontroliuojama taikant ASIT.
Gyd. Laima Aleksandravičiūtė, gyd. alergologė ir klinikinė imunologė doc. Audra Blažienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika
Literatūra
1. Huggins KG, Brostoff J. Local production of specific IgE antibodies in allergic-rhinitis patients with negative skin tests. Lancet. 1975 Jul 26;2(7926):148-50.
2. Carney AS, Powe DG, Huskisson RS, Jones NS. Atypical nasal challenges in patients with idiopathic rhinitis: more evidence for the existence of allergy in the absence of atopy? Clin Exp Allergy. 2002;32:1436‐1440.
3. Rondon C, Canto G, Blanca M. Local allergic rhinitis: a new entity, characterization and further studies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:1‐7.
4. Rondon C, Campo P, Togias A, et al. Local allergic rhinitis: concept, pathophysiology, and management. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:1460‐1467.
5. Forester JP, Calabria CW. Local production of IgE in the respiratory mucosa and the concept of entopy: does allergy exist in nonallergic rhinitis? Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Oct;105(4):249-55.
6. Rondón C, Campo P, Galindo L, et al. Prevalence and clinical relevance of local allergic rhinitis. Allergy. 2012 Oct;67(10):1282-8.
7. Jung CG, Lee JH, Ban GY, et al.Prevalence and clinical characteristics oflocal allergic rhinitis to house dust mites. Yonsei Med J 2017; 58:1047-1050.
8. Hamizan AW, Rimmer J, Alvarado R, et al. Positive allergen reaction in allergic and nonallergic rhinitis: a systematic review. Int Forum Allergy Rhinol. 2017;7:868‐877.
9. Rondón C, Romero JJ, López S, et al. Local IgE production and positive nasal provocation test in patients with persistent nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007 Apr;119(4):899-905.
10. Rondón C, Doña I, López S, et al. Seasonal idiopathic rhinitis with local inflammatory response and specific IgE in absence of systemic response. Allergy. 2008 Oct;63(10):1352-8.
11. Buntarickpornpan P, Veskitkul J, Pacharn P, et al. The prevalence and clinicalcharacteristics of local allergic rhinitis in Thai children. J Allergy Clin Immunol2005; 135:AB282.
12. Duman H, Bostanci I, Ozmen S, Dogru M. The relevance of nasal provocationtesting in children with nonallergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol 2016;170:115-121.
13. Ha EK, Na MS, Lee S, et al. Prevalence and clinical characteristics of localallergic rhinitis in children sensitized to house dust mites. Int Arch AllergyImmunol 2017; 174:183-189.
14. Zicari AM, Occasi F, Di Fraia M, et al. Local allergic rhinitis in children: noveldiagnostic features and potential biomarkers. Am J Rhinol Allergy 2016;30:329-334.
15. Blanca-Lopez N, Campo P, Salas M, et al. Seasonal local allergic rhinitis inareas with high concentrations of grass pollen. J Investig Allergol Clin Immunol2016; 26:83-91.
16. Prieto del Prado A, Gracia IE, Gador B, et al. Analysis of clinical character-istics of a paediatric population with rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2017;139:AB156.
17. Krajewska-Wojtys A, Jarzab J, Gawlik R, Bozek A. Local allergic rhinitis topollens is underdiagnosed in young patients. Am J Rhinol Allergy 2016;30:198-201.
18. Rondón C, Campo P, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Blanca M. Local Allergic Rhinitis: Is There a Role for Systemic Allergy Immunotherapy? Curr Treat Options Allergy. 2015; 2:54-63.
19. Cristoforo Incorvaia, Nicola Fuiano, Irene Martignago, Bruna L. Gritti and Erminia Ridolo. Local allergic rhinitis: evolution of concepts. Incorvaia et al. Clin Transl Allergy (2017) 7:38.
20. López S, Rondón C, Torres MJ, et al. Immediate and dual response to nasal challenge with Dermatophagoides pteronyssinus in local allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2010;40:1007-14.
21. Rondón C, Fernández J, López S, et al. Nasal inflammatory mediators and specific-IgE production after nasal challenge with grass pollen in local allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1005-11.
22. Kramer MF, Jordan TR, Klemens C, et al. Factors contributing to nasal allergic late phase eosinophilia. Am J Otolaryngol. 2006;27:190-9.
23. Gómez E, Campo P, Rondón C, et al. Role of the basophil activation test in the diagnosis of local allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:975-6.e1-5.
24. Kleine-Tebbe J, Erdmann S, Knol EF, et al. Diagnostic tests based on human basophils: potentials, pitfalls and perspectives.Int Arch Allergy Immunol 2006;141:79-90.
25. Dordal MT, Lluch-Bernal M, Sánchez MC, et al. SEAIC Rhinoconjunctivitis Committee. Allergen-specific nasal provocation testing: review by the rhinoconjunctivitis committee of the Spanish Society of Allergy and Clinical Immunology. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(1):1-12.
26. Auge J, Vent J, Agache I, et al. EAACI Position paper on the standardization of nasal allergen challenges. Allergy. 2018;73:1597-1608.
27. Rondon C, Campo P, Eguiluz-Gracia I, et al. Local allergic rhinitis is an independent rhinitis phenotype: The results of a 10-year follow-up study. Allergy. 2018 Feb;73(2):470-478.
28. Campo P, Antunez C, Rondon C, et al. Positive bronchial challenges to D. pteronyssinus in asthmatic subjects in absence of systemic atopy. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(Suppl 2):AB6.
29. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl 86):8‐160.
30. James LK, Shamji MH, Walker SM, et al. Long-term tolerance after allergenimmunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking anti-bodies. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:509.e1-516.e5.
31. Shamji HM, Durham SR. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers. J Allergy Clin Immunol.2017;140:1485‐1498.
32. Rondón C, Blanca-López N, Aranda A, et al. Local allergic rhinitis: allergen tolerance and immunologic changes after pre-seasonal immunotherapy with grass pollen. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:1069-71.
