Vietinis atopinio dermatito gydymas ir jo komplikacijos: klinikinis atvejis

Atopinis dermatitas (AD) – lėtinė uždegiminė odos liga, kuriai būdinga lėtinė pasikartojanti eiga, odos niežulys ir teigiama šeiminė atopinių ligų (AD, alerginio rinito, alerginės astmos) anamnezė. Tai viena dažniausių neužkrečiamųjų odos ligų, kuria serga apie 20 proc. vaikų ir 2–8 proc. suaugusiųjų [1]. Straipsnyje apžvelgiamas AD vietinis ir antiinfekcinis gydymas, pateikiamas ligos klinikinis atvejis.

Bazinė terapija

Odos sausumas yra būdingas AD požymis. Baltymo filagrino ir odos raginio sluoksnio (stratum corneatum) intraląstelinių lipidų trūkumas, pakitęs sudėtinių dalių (cholesterolio, pagrindinių riebalų rūgščių, keramidų) santykis lemia padidėjusį transepiderminį vandens netekimą ir epidermio mikroįtrūkimus [1]. Dėl sutrikusios odos barjerinės funkcijos alergenai lengviau prasiskverbia per odą, ji tampa jautresnė dirginančių medžiagų poveikiui, vystosi uždegimas. Ilgalaikis emolientų naudojimas sumažina su AD susijusį odos sausumą [2], pagerina lengvą ir vidutinio sunkumo AD [3], sumažina vietinių gliukokortikosteroidų (VGKS) poreikį [4–6], slopina niežulį. Tinkamas odos drėkinimas užtikrinamas naudojant emolientus ne mažiau kaip 2 k./d. ir iš karto po kiekvieno prausimosi.

Apribojimai. Vaikams iki 2 metų reikėtų rinktis emolientus, kuriuose nėra įsijautrinimą galinčių sukelti augalinių baltymų (avižų, kviečių, žemės riešutų) [7], potencialių kontaktinių alergenų (lanolino, metilizotiazolinono) ir propilenglikolio [1]. Nustatyta, kad emolientai su 5 proc. šlapalu sumažina AD paūmėjimų dažnį [8], tačiau dėl dirginimo ir galimo inkstų funkcijos sutrikimo tokie emolientai neturėtų būti skiriami kūdikiams, o mažiems vaikams skiriami su mažesne šlapalo koncentracija nei suaugusiems [9]. Augaliniai aliejai (pvz., kokosų, sviestmedžių) sausina odą, padidina transepiderminį vandens netekimą, todėl nėra rekomenduojami.

Vietinis antiuždegiminis gydymas

Vietiniai antiuždegiminiai preparatai (VGKS ir vietiniai kalcineurino inhibitoriai (VKNI)) yra pagrindiniai vaistai lengvo ir vidutinio sunkumo AD gydyti (1 lentelė). Vietinio gydymo sėkmė priklauso nuo tinkamo preparato pasirinkimo, tinkamos dozės ir gydymo režimo laikymosi [9]. Medikamentai visada turėtų būti tepami ant sudrėkintos odos, o preparato tipas (tepalas, kremas, losjonas) pasirenkamas pagal odos pažeidimo vietą ir tipą.

1 lentelė. Vietiniai preparatai AD gydyti [1]

VGKS

VGKS yra pirmojo pasirinkimo vaistai AD gydyti. Jie pasižymi uždegimą slopinančiu, niežulį mažinančiu ir kraujagysles sutraukiančiu poveikiu. Europoje VGKS klasifikuojami į 4 klases (Niedner klasifikacija) – nuo I (silpniausios) iki IV (stipriausios) (2 lentelė). Preparato stiprumas pasirenkamas pagal uždegimo intensyvumą, pažeidimo vietą ir paciento amžių. AD gydyti turėtų būti skiriami I–III klasės VGKS. Stipriausi (IV klasės) VGKS AD gydyti nerekomenduojami [9]. Veido, kaklo, raukšlių sričių bėrimams rekomenduojami I–II klasės VGKS. Vaikams paprastai skiriami silpnesni VGKS nei suaugusiesiems.

AD gydyti dažniausiai užtenka tepti tinkamo stiprumo VGKS 1 k./d., tačiau niežuliui slopinti gali prireikti 2 tepimų per dieną [10, 11]. VGKS neturėtų būti pradėti mažinti tol, kol išlieka odos niežulys. Palaipsnis VGKS nutraukimas, retinant tepimus arba pereinant prie silpnesnio VGKS, skiriamas norint išvengti AD paūmėjimo gydymo nutraukimo metu. Tiesa, nėra atlikta klinikinių tyrimų, įrodančių palaipsnio nutraukimo efektyvumą [1]. Reikėtų nebijoti skirti VGKS paūmėjus AD, nes ankstyvas jų naudojimas yra efektyviausias būdas sukontroliuoti ligą ir taip sumažinti bendrą VGKS poreikį [9]. Nustatyta, kad naudojant 15 g kūdikiams, 30 g vaikams ir 60–90 g paaugliams ir suaugusiesiems II–III klasės VGKS per mėnesį, vietinių ar sisteminių nepageidaujamų reakcijų paprastai nepasireiškia [1].

Nepageidaujamos reakcijos. Nepageidaujamos VKGS reakcijos gali pasireikšti dėl netinkamo jų naudojimo ir dažniausiai yra vietinės: odos atrofija, pigmentacijos pakitimai, strijos, teleangiektazijos, spontaniniai randai, echimozės, hipertrichozė, spuogai, rožiniai spuogai. Sisteminis VGKS poveikis (antinksčių funkcijos slopinimas) labai retas.

2 lentelė. VGKS klasifikacija [61]

VKNI

AD trumpalaikiam ir ilgalaikiam gydymui efektyvūs 2 preparatai – pimekrolimuzo kremas ir takrolimuzo tepalas [12–15]. 0,1 proc. stiprumo takrolimuzo tepalo antiuždegiminis efektas atitinka vidutinio stiprumo VGKS, o 1 proc.% stiprumo pimekrolimuzo kremas yra silpnesnis nei II klasės VGKS [16–18]. Europos Sąjungoje abu medikamentai patvirtinti AD gydyti nuo 2 metų, tačiau dėl mažesnės nepageidaujamų vietinių reakcijų rizikos, palyginti su VGKS, yra skiriami ir kūdikiams, nors duomenų dėl jų saugumo šiai amžiaus grupei yra mažiau [19–24]. VKNI ir VGKS skyrimas kartu tose pačiose bėrimų vietose nerekomenduojamas – nėra nustatyta, kad skiriant kartu gydymas būtų efektyvesnis [25]. VKNI ir VGKS derinimas galimas skiriant VKNI jautresnėms sritims (veidui, kaklui, raukšlėms), o VGKS – kitoms išbertoms kūno vietoms.

Nepageidaujami reiškiniai. Dažniausias nepageidaujamas VKNI reiškinys yra trumpalaikis odos paraudimas, niežėjimas, dilgčiojimas gydymo pradžioje [12, 18]. Simptomai paprastai pasireiškia per pirmąsias 5 min. po patepimo ir trunka iki 1 val., tačiau tęsiant gydymą simptomai retėja ir pranyksta [26]. Norint sumažinti vietinių reakcijų stiprumą, galima pradėti gydymą VGKS ir po kelių dienų pereiti prie VKNI [27]. Aprašyti išplitusių virusinių infekcijų, tokių kaip herpinė egzema ir užkrečiamasis moliukas, atvejai gydant VKNI [28, 29], tačiau klinikiniuose tyrimuose nenustatyta padidėjusi jų rizika, palyginti su placebo grupe [30–33]. Taip pat nepatvirtinta padidėjusi limfomos, nemelanocitinio odos vėžio, kitų piktybinių ligų ar fotokarcinogeniškumo rizika [34–40]. Vis dėlto dėl nustatytos padidėjusios fotokarcinogeniškumo rizikos pacientams, vartojantiems ciklosporiną po organų transplantacijos, skiriant gydymą VKNI rekomenduojama apsauga nuo saulės [9].

Proaktyvus gydymas

Be įprastinio gydymo, kai vietiniai antiuždegiminiai vaistai skiriami tol, kol yra bėrimas, galimas proaktyvaus gydymo režimas. Tai ilgalaikis anksčiau išbertų odos sričių gydymas vietiniais antiuždegiminiais vaistais (paprastai 2 k./sav.), skiriamais mažomis dozėmis kartu su nuolatiniu emolientų naudojimu [41]. Proaktyvus gydymas pradedamas tada, kai bėrimo nebėra, kartu galima naudoti II–III klasės VGKS ar takrolimuzo tepalą [42]. Tyrimuose tokio gydymo efektyvumas ir tinkamumas vaikams ir suaugusiesiems nustatytas naudojant VGKS iki 16 savaičių ir takrolimuzo tepalą iki 52 savaičių [43–46].

Antiinfekcinis gydymas

AD sergantys pacientai dažniau serga antrinėmis odos infekcijomis, jos yra linkusios išplisti [47]. Iki 90 proc. pacientų, kurių oda atrodo sveika, yra nustatoma Staphylococcus aureus kolonizacija. Manoma, kad S. aureus kolonizacija ir odos mikrobiomo pakitimai dalyvauja AD patogenezėje [48, 49]. Tiesa, tyrimuose nenustatyta, kad profilaktinis antiseptikų ar antibiotikų vartojimas būtų efektyvus [50]. Antiseptinės priemonės turėtų būti pasirenkamos tik nesant VGKS ir VKNI gydymo efekto ar esant odos infekcijos požymiams [51]. Esant išplitusiai odos infekcijai, rekomenduojami I kartos cefalosporinai, o emolientų ir VGKS ar VKNI vartojimas turėtų būti tęsiamas [50].

Iš virusinių infekcijų AD sergantiems dažniau pasireiškia Herpes simplex, Varicella zoster, užkrečiamojo moliusko (Moluscum contagiosum), Koksakio (Coxsackie) virusų sukeltosligos [52].

Herpinė egzema (HE). Tai išplitusi H. simplex viruso sukelta infekcija, pasireiškianti karščiavimu, limfadenopatija, išplitusiu pūsleliniu bėrimu. Negydant galimos tokios komplikacijos kaip keratokonjunktyvitas, meningitas, encefalitas. HE rizikos veiksniai yra ankstyva AD pradžia, sunkus ar negydytas AD, filagrino deficitas ir didelė bendrojo imunoglobulino E (IgE) koncentracija serume [52]. Nenustatyta, kad gydymas VGKS padidintų HE riziką, tačiau gydymas VKNI gali turėti tam įtakos ir įtarus HE turėtų būti iš karto nutrauktas [53]. HE gydoma sisteminiais antivirusiniais vaistais (acikloviru, valacikloviru).

Vėjaraupiai paprastai yra lengva liga, nereikalaujanti intensyvaus gydymo, tačiau galimos antrinės vietinės ar sisteminės bakterinės infekcinės komplikacijos. Dėl šios priežasties AD sergantiems rekomenduojami skiepai nuo Varicella zoster viruso [54].

Sergantiems AD užkrečiamojo moliusko sukelta infekcija yra linkusi išplisti. Gydymui skiriami įvairūs vietiniai medikamentai (kantaridinas, kalio hidroksidas, tretinoino kremas, cidofoviras), fizinės gydymo priemonės (krioterapija, kiuretažas) [55, 56]. Gydymą VGKS galima tęsti [50].

Koksakio viruso sukelta infekcija dažniau pasireiškia vaikams, esant ūmiems AD bėrimams. Tokiems pacientams galimos atipinės ligos formos: išplitusi (bėrimai išplitę liemens srityje), periferinė (bėrimai išplitę galūnėse) ir Koksakio egzema (išplitę bėrimai buvusių bėrimų srityse) [57]. Gydymas simptominis – skiriami VGKS [50].

Be S. aureus, AD patogenezėje galimai dalyvauja ir odos grybelis Malassezia spp. Manoma, kad jis sąveikauja su odos imunine sistema ir veikia odos barjerinę funkciją [50]. Pacientams, kuriems AD lokalizuojasi veido ir kaklo srityse ir yra nustatyti teigiami specifiniai IgE prieš šį grybelį, gali būti efektyvus gydymas vietiniu ketokonazolu ar sisteminiais itrakonazolu ar flukonazolu [50, 58].

Klinikinis atvejis

32 metų pacientė 2019 metais sausio 3 dieną kreipėsi į alergologą klinikinį imunologą dėl kairės akies voko patinimo ir bėrimo.

Ligos anamnezė: AD pacientei diagnozuotas tada, kai jai buvo 9 metai. Trečio nėštumo metu pasireiškė odos sausėjimas, bėrimas vandeningomis pūslelėmis ant rankų ir akių vokų. Pacientė įtarė, kad odos būklę blogina gliutenas, laktozė, todėl gimus trečiam vaikui atsisakė miltinių patiekalų ir laktozės. 2018 metais spalio mėnesį konsultavosi su dermatologu. Gydymui skirtas pimekrolimuzo kremas, neomicino ir bacitracino cinko kremas (Baneocin), žuvų taukai, ryklių kepenų aliejus, vitaminas D, hialurono rūgšties kapsulės. Odos bėrimas išliko. 2018 metais gruodžio 27 dieną išsivystė kairės akies voko patinimas, suintensyvėjo bėrimas. Pacientė pati įtarė prieš tai valgytus ledus su vafliais. Pasikonsultavusi su dermatologu telefonu, gydymui toliau tepė pimekrolimuzo kremą, tačiau bėrimui stiprėjant, prasidėjus šlapiavimui ir intensyviam akies vokų tinimui kreipėsi į alergologą ir klinikinį imunologą.

Objektyviai: kairės akies voko oda infiltruota, paraudusi, stebimos pūslelės. Plyšusios pūslelės apie burną (skylamušio fenomenas). Dermatito plotelis ant kairės rankos antro piršto.

Įvertinus klinikinės apžiūros ir ligos anamnezės duomenis, įtarta Herpes simplex virusinė infekcija. Tyrimais nustatyta neutrofilinė leukocitozė (leukocitai 10,31×10*9/l, neutrofilai 6,4×10*9/l), imunoglobulinai M prieš H. simplex (pilka zona), teigiami imunoglobulinai G prieš H. simplex. Gydymui skirtos valacikloviro tabletės po 500 mg 2 k./d. (5 dienų gydymo kursas), fuzidino rūgšties kremas bėrimams tepti 2 k./d. Pacientė pakartotinai konsultavosi po 5 dienų, odos būklė pagerėjo, bėrimai nyko.

Aptarimas. Herpinė egzema pasireiškia 3–6 proc. pacientų, sergančių AD [59, 60]. Klinikiniuose tyrimuose statistiškai patikimo ryšio tarp gydymo VKNI ir dažnesnių herpinės egzemos atvejų nebuvo nustatyta [30–33], tačiau, pasireiškus herpinės infekcijos požymiams, gydymas VKNI turi būti nutraukiamas. Pacientai turėtų būti apmokyti atpažinti herpinės infekcijos simptomus ir patys nutraukti VKNI. Panašios reakcijos galimos ir vartojant vietinius kortikosteroidų preparatus. Svarbu žinoti, kad išsivysčius staigiam bėrimui pūslelėmis, skylamušio fenomenui (apvalios erozijos ant uždegiminio pagrindo) pacientui, sergančiam AD ir ypač vartojančiam vietinius imuninę sistemą veikiančius preparatus, galimas ir ne visai įprastas herpinės infekcijos pasireiškimas. Kartais šie simptomai gali būti su sisteminiais požymiais – karščiavimu, limfadenopatija. Bėrimai prie akių gali plisti į rageną ir sukelti sunkių padarinių. Bet kokiu atveju svarbu pacientą konsultuoti ne tik telefonu, bet ir įvertinti bėrimus objektyviai.

Apibendrinimas

AD – dažna odos liga, su kuria susiduria įvairių specialybių gydytojai. Pagrindinis lengvo ir vidutinio sunkumo AD gydymas yra vietiniai preparatai (VGKS ir VKNI) kartu su gausiu ir dažnu emolientų naudojimu. Reikėtų nepamiršti ir galimų antrinių bakterinių, virusinių ir grybelinių odos infekcijų, kurios gali pabloginti paciento būklę ir pasunkinti gydymą.

Gyd. alergolgoė ir klinikinė imunologė Eglė Žilėnaitė¹, gyd. alergologė ir klinikinė imunologė doc. Laura Malinauskienė²

¹ Vilniaus miesto klinikinės ligoninės Alergologijos centras
² Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

1. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber S, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 657-682.
2. Boralevi F, Saint Aroman M, Delarue A, et al. Long-term emollient therapy improves xerosis in children with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 1456–1462.
3. Angelova-Fischer I, Neufang G, Jung K, Fischer TW, Zillikens D. A randomized, investigator-blinded efficacy assessment study of stand-alone emollient use in mild to moderately severe atopic dermatitis flares. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28(Suppl 3): 9–15.
4. Grimalt R, Mengeaud V, Cambazard F, Study Investigators Group. The steroid-sparing effect of an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology 2007; 214: 61–67.
5. Szczepanowska J, Reich A, Szepietowski JC. Emollients improve treatment results with topical corticosteroids in childhood atopic dermatitis: a randomized comparative study. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 614–618.
6. Eberlein B, Eicke C, Reinhardt HW, Ring J. Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine (ATOPA study). J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 73–82.
7. Boussault P, Léauté-Labréze C, Saubusse E, et al. Oat sensitization in children with atopic dermatitis: prevelance, risks and associated factors. Allergy 2007; 62: 1251-1256.
8. Akerström U, Reitamo S, Langeland T, et al. Comparison of Moisturizing creams for the prevention of atopic dermatits relapse: a randomized double-blind controlled multicentre clinical trial. Acta Derm Venereol 2015; 95: 587-592.
9. Wollenberg A, Oranje A, Deleuran M, et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30: 729–747.
10. Queille C, Pommarede R, Saurat JH. Efficacy versus systemic effects of six topical steroids in the treatment of atopic dermatitis of childhood. Pediatr Dermatol 1984; 1: 246–253.
11. Charman C, Williams H. The use of corticosteroids and corticosteroid phobia in atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003; 21: 193–200.
12. Ruzicka T, Bieber T, Sch€opf E, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. N Engl J Med 1997; 337: 816–821.
13. Van Leent EJ, Graber M, Thurston M, Wagenaar A, Spuls PI, Bos JD. Effectiveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998; 134: 805–809.
14. Reitamo S, Wollenberg A, Schopf  E, et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000; 136: 999–1006.
15. Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, et al. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002; 205: 271–277.
16. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 547–555.
17. Cury Martins J, Martins C, Aoki V, Gois AF, Ishii HA, da Silva EM. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database Syst Rev 2015; (7): CD009864.
18. Chen SL, Yan J, Wang FS. Two topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Dermatolog Treat 2010; 21: 144–156.
19. Patel RR, Vander Straten MR, Korman NJ. The safety and efficacy of tacrolimus therapy in patients younger than 2 years with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2003; 139: 1184–1186.
20. Reitamo S, Mandelin J, Rubins A, et al. The pharmacokinetics of tacrolimus after first and repeated dosing with 0.03% ointment in infants with atopic dermatitis. Int J Dermatol 2009; 48: 348–355.
21. Ho VC, Gupta A, Kaufmann R, et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr 2003; 142: 155–162.
22. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 495–504.
23. Mandelin JM, Rubins A, Remitz A, et al. Long-term efficacy and tolerability of tacrolimus 0.03% ointment in infants: a two-year open-label study. Int J Dermatol 2012; 51: 104-110.
24. Housman TS1, Norton AB, Feldman SR, et al. Tacrolimus ointment: utilization patterns in children under age 2 years. Dermatol online J 2004; 10 (1):2.
25. Meurer M, Eichenfield LF, Ho V, Potter PC, Werfel T, Hultsch T. Addition of pimecrolimus cream 1% to a topical corticosteroid treatment regimen in paediatric patients with severe atopic dermatitis: a randomized, double-blind trial. J Dermatolog Treat 2010; 21: 157–166.
26. Bornhövd EC, Burgdorf WHC, Wollenberg A. Immunomodulatory macrolactams for topical treatment of inflammatory skin diseases. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 708–712.
27. Wollenberg A, Ehmann LM. Long term treatment concepts and proactive therapy for atopic eczema. Ann Dermatol 2012; 24: 253–260.
28. Lübbe J, Pournaras CC, Saurat JH. Eczema herpeticum during treatment of atopic dermatitis with 0.1% tacrolimus ointment. Dermatology 2000; 201: 249–251.
29. Wetzel S, Wollenberg A. Eczema molluscatum in tacrolimus treated atopic dermatitis. Eur J Dermatol 2004; 14: 73–74.
30. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002; 110(1 Pt 1): e2.
31. Lübbe J. Secondary infections in patients with atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 641–654.
32. Bornhovd E, Wollenberg A. Topische immunmodulatoren zur ekzembehandlung. Allergo J 2003; 12: 456–462.
33. Reitamo S, Ortonne JP, Sand C, et al. A multicentre, randomized, double-blind, controlled study of long-term treatment with 0.1% tacrolimus ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2005; 152: 1282–1289.
34. Sigurgeirsson B, Boznanski A, Todd G, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial. Pediatrics 2015; 135: 597–606.
35. Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J, Meyer N, Murrell D, Paul C. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2015; 72: 992–1002.
36. Ring J, Barker J, Behrendt H, et al. Review of the potential photo-cocarcinogenicity of topical calcineurin inhibitors: position statement of the European Dermatology Forum. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19: 663–671.
37. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Lack of association between exposure to topical calcineurin inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology 2007; 214: 289–295.
38. Thaci D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28: 52–56.
39. Margolis DJ, Abuabara K, Hoffstad OJ, Wan J, Raimondo D, Bilker WB. Association between malignancy and topical use of pimecrolimus. JAMA Dermatol 2015; 151: 594–599.
40. Deleuran M, Vestergaard C, Vølund A, Thestrup-Pedersen K. Topical calcineurin inhibitors, topical glucocorticoids and cancer in children: a nationwide study. Acta Derm Venereol 2016; 96: 834–835.
41. Wollenberg A, Frank R, Kroth J, Ruzicka T. Proactive therapy of atopic eczema – an evidence-based concept with a behavioral background. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 117–121.
42. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis–an emerging concept. Allergy 2009; 64: 276–278.
43. Wollenberg A, Reitamo S, Atzori F, et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0,1 % tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: 742-750.
44. Thaci D, Reitamo S, Gonzalez Esenat MA, et al. Proactive disease management with 0,03 % tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008; 159: 1348-1356.
45. Berth-Jones J, Damstra RJ, Golsch S, et al. Twice weekly fluticasone propionate added to emollient maintenance treatment to reduce risk of relapse in atopic dermatitis: randomised, double blind, parallel group study. Br Med J 2003; 326: 1367.
46. Peserico A, Stadtler G, Sebastian M, et al. Reduction of relapses of atopic dermatitis with methylprenisolone aceponate cream twice weekly in addition to maintenance treatment with emollient: a multicentre, randomized, double-blind, controlled study. Br J Dermatol 2008; 158: 801-807.
47. Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis. Lancet 2016; 387: 1109–1122.
48. Williams MR, Gallo RL. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2015; 15: 65.
49. Kong HH, Segre JA. Skin microbiome: looking back to move forward. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 2): 933–939.
50. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 850-878.
51. Bath-Hextall FJ, Birnie AJ, Ravenscroft JC, Williams HC. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema: an updated Cochrane review. Br J Dermatol 2011; 164: 12–26.
52. Wollenberg A, Zoch C, Wetzel S, Plewig G, Przybilla B. Predisposing factors and clinical features of eczema herpeticum: a retrospective analysis of 100 cases. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 198–205.
53. Wollenberg A. Eczema herpeticum. Chem Immunol Allergy 2012; 96: 89–95.
54. Kreth HW, Hoeger PH, Members of the VZVADsg. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of live attenuated varicella vaccine in children between 1 and 9 years of age with atopic dermatitis. Eur J Pediatr 2006; 165: 677–683.
55. Schneider L, Weinberg A, Boguniewicz M, et al. Immune response to varicella vaccine in children with atopic dermatitis compared with nonatopic controls. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 1306–1307 e2.
56. Osier E, Eichenfield LF. The utility of cantharidin for the treatment of molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 2015; 32: 295.
57. Neri I, Dondi A, Wollenberg A, et al. Atypical forms of hand, foot, and mouth disease: a prospective study of 47 Italian children. Pediatr Dermatol 2016; 33: 429–437.
58. Brodska P, Panzner P, Pizinger K, Schmid-Grendelmeier P. IgEmediated sensitization to malassezia in atopic dermatitis: more common in male patients and in head and neck type. Dermatitis 2014; 25: 120–126.
59. David T, Longson M. Herpes simplex infections in atopic eczema. Arch Dis Child 1985; 60: 338–343.
60. Tay Y, Khoo B, Goh C. The epidemiology of atopic dermatitis at a tertiary referral skin center in Singapore. Asian Pac J Allergy Immunol 1999; 17: 137–141.
61. Malinauskienė L. Alerginės odos ligos. Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2014 – 272 p.