Hiperkoaguliacijos ir tromboembolijų prevencija heparinais ar vitamino K antagonistais sergantiesiems inkstų ligomis nebėra diskusijų objektas. Kol nėra inkstų nepakankamumo, reikalaujančio hemodializės, tol šių komplikacijų gydymas gali apsiriboti
vitamino K antagonistų (VitKA) vartojimu, palaikant TNS (tarptautinis normalizuotas santykis, angl. INR) 2–3 ir, esant reikalui, kitais antitromboziniais vaistais, dažniausiai heparinais [14, 19]. Vystantis lengvam, vidutiniam ir ypač sunkiam inkstų nepakankamumui, ligonio kraujyje randama laipsniškai didėjanti protrombino fragmento F1+2 koncentracija, rodanti didelį krešėjimo sistemos suaktyvėjimą. Šis požymis kartu su padidėjusiu trombino-antitrombino komplekso (TAT) kiekiu yra labai jautrūs hiperkoaguliacijos žymenys [12]. Be to, inkstų nepakankamumas ir pati hemodializės procedūra sumažina natūrinių antikoaguliantų – baltymų C ir S bei antitrombino koncentracijas, t.y. ligonis netenka dalies prigimtinės antitrombinės apsaugos. Trombozės vystymosi galimybes didina ir fibrinogeno, von Wilebrando faktoriaus koncentracijų padidėjimas, ligai progresuojant mažėjantys plazminogeno ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus kiekiai [13]. Be pavojaus susidaryti krešuliams hemodializės sistemoje, ne mažesnė yra ir jų susiformavimo tikimybė ligonio venų sistemoje. VTE rizika dializuojamiems ligoniams padidėja šešis kartus, o PATE (nustatyta autopsijos metu) – iki 12,5 proc. [13, 17]. MMMH nauda esant inkstų nepakankamumui:
– GVT/VTE/PATE profilaktika ir gydymas,
– tromboembolinio smegenų insulto prevencija,
– ūminių koronarinių sindromų prevencija,
– pointervencinės koronarinių arterijų stenozės prevencija,
– antimetastazinio ir antiangiogenezinio poveikio onkologiniams ligoniams stiprinimas.
Inkstų nepakankamumas ir jo laipsnis bei klinikinė situacija lemia, kokį hepariną pasirinkti hiperkoaguliacijos ir tromboembolijų prevencijai hemodializės metu. Sergantiesiems inkstų funkcijos nepakankamumu VitKA vartojimo efektyvumas nėra įrodytas atsitiktinių imčių tyrimų duomenimis. Kaip įvadinis VTE (venų tromboembolija) gydymas dažniausiai taikomas NFH 5–7 dienų laikotarpiu, nustatant dozę pagal kūno masę. Tokiais atvejais verta prisiminti, kad, esant sunkiam inkstų nepakankamumui, bet kokios rūšies heparino eliminacija pro inkstus yra pasunkėjusi, todėl jis kaupiasi cirkuliacijoje ir
gali sukelti kraujavimą. Kaupimosi greitis tiesiogiai priklauso nuo kreatinino klirenso. Vartojant MMMH heparinus, kaupimasis vyksta sparčiau [16].
Palyginamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, dializuojant ligonius, sergančius lėtiniu inks-tų funkcijos nepakankamumu, tromboembolijų iš ekstrakorporinės sistemos ir hiperkoaguliacijos ligonio kraujotakoje bei ritmo sutrikimų ir jų pasekmių
prevencijai pakanka vienkartinės MMMH dozės, sušvirkščiamos į arterinę dializės šaką [8, 12]. Dauguma rezultatų patvirtinta, kad MMMH turi privalumų, palyginti su NFH.
Protrombozinių krešėjimo veiksnių ar jų padidėjimo žymenų korekcija heparinais ne visada teikia laukiamą terapinį poveikį, todėl tromboembolijų prevencija dializuojamiems ligoniams šiuo metu dar laikoma neišspręsta. Kartais kraujavimo rizika,
galimas prieširdžių virpėjimas, hipotenzija ir heparino sukelta trombocitopenija (HIT sindromas) persveria tromboembolijų gydymo heparinais naudą, todėl jie keičiami naujesniais ar kitokį antikoaguliacijos mechanizmą turinčiais antitromboziniais vaistais [2, 10, 11].
Lietuvoje įregistruotas naujas labai mažos molekulinės masės heparinas – bemiparino natrio druska – Bemiparin sodium (Lietuvoje registruotas pavadinimas Zibor). Jo pagrindinės savybės buvo aprašytos ankstesnėse „Gydymo meno“ publikacijose [5, 6] ir yra tokios:
– anti-Xa aktyvumas – 80 (dozė 2500 anti-Xa TV) ir 120 (dozė 3500 anti-Xa TV) (didelis)
– anti-IIa aktyvumas – 5 (dozė 2500 anti-Xa TV) ir 20 (dozė 3500 anti-IIa TV) (mažas)
– Xa ir IIa faktorių inhibicijos santykis – 8:1 (labai didelis, todėl slopinamas tik Xa faktorius)
– mažiau kraujavimo pavojų (veikia tik vieną krešėjimo faktorių – Xa)
– didelis antikoaguliacinis aktyvumas (pasiekiamas didžiausias anti-Xa aktyvumas cirkuliacijoje)
– vidutinė molekulės masė – 3600 Da (lengviausias iš visų MMMH)
– biologinis prieinamumas – per 96 proc. (faktiškai visa suleista vaisto dozė yra aktyvi, nes nesijungia su jokiu kraujo ar endotelio baltymu)
– didžiausias antitrombozinis poveikis – po 2–3 val. (pasiekiamas šiek tiek anksčiau negu kitais MMMH)
– neatsižvelgiant į dozę, eliminacijos pusperiodis
– apie 5–6 val. (kitų MMMH eliminacijos laikas priklauso nuo dozės ir kreatinino klirenso)
– skiriamas tik vieną kartą per parą (pailgėjęs eliminacijos laikas palaiko pakankamai didelį antikoaguliacijos lygį visą parą)
– nesijungia su kraujagyslių endoteliu, neturi jį pernešančio baltymo kraujo plazmoje (NFH apie ¾ dozės susijungia su endotelio ar plazmos baltymais, MMMH jungimosi laipsnis priklauso nuo jų molekulės masės: kuo ji didesnė, tuo daugiau vaisto jungiasi su kitomis substancijomis)
– intensyviau prasiskverbia pro kraujagyslių sienelę ir greitai patenka į kraujotaką (maža molekulės masė nulemia didesnį jos mobilumą)
– 2–4 kartus stipriau negu kiti heparinai stimuliuoja audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (AFKI) ekspresiją (tai labai svarbus faktas, nes, be Xa faktoriaus, yra slopinamas ir agresyvus ir labai trombogeniškas VIIa/AF kompleksas).
Be išvardytų privalumų, Zibor antitrombozinis poveikis yra geresnis negu NFH, nes:
– geriau apsaugo endotelį nuo pažeidimų (didina azoto oksido gamybą ir slopina Cu/Zn superoksido dismutazę),
– stipriau slopina neutrofilus (jų chemotaksę, superoksido anijonų gamybą ir išskyrimą, proteazes ir heparinazę),
– stipriau slopina limfocitus (jų adheziją ir migraciją, citotoksines T ląsteles, NK ekspresuojančias ląsteles),
– slopina audinių faktoriaus gamybą makrofaguose,
– mažina intraglomerulinę hiperkoaguliaciją,
– mažina citokinų ir chemokinų gamybą ir komplemento aktyvumą,
– normalizuoja glikozaminoglikanų turinį glomerulo bazinėje membranoje ir jos neigiamą elektrinį krūvį,
– pasižymi antiproliferaciniu poveikiu kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms ir mesangio ląstelėms,
– labiau stimuliuoja AFKI (audinių faktoriaus kelio inhibitorius) gamybą endotelio ląstelėse,
– palaiko cirkuliacijoje patikimai didesnį anti-Xa aktyvumą,
– pastebima daug mažiau heparino indukuotos trombocitopenijos (imuninės) (HIT) atvejų [15, 18].
Palyginamasis antitrombozinio poveikio tyrimas parodė, kad dalinai aktyvinto tromboplastino laikas (DATL) visu dializės laikotarpiu išlieka stabilus iki normalių reikšmių (tinzaparinas tokiu rezultatu nepasižymi) (pav., A). Priešingai, anti-Xa
aktyvumas, pradėjęs didėti nuo pat hemodializės pradžios, išlieka didelis iki jos pabaigos, statistiškai patikimai viršydamas tinzaparino antikoaguliantinio poveikį (pav., B).
Lėtinio inkstų nepakankamumo atvejais nerekomenduojama (dėl kraujavimo pavojaus) kartu su heparinu vartoti VitKA (varfariną, acenokumarolį), aspiriną ir kt. nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (ibuprofeną), antiagregantus (tiklopidiną, klopidogrelį) ir kt. antitrombozinius preparatus [2].
Paskelbta klinikinių duomenų, kad Zibor yra saugus vartojant jį hemodializės metu ligoniams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika. Leu J.G. su bendradarbiais [9], išnagrinėję per 2740 dializės atvejus ligoniams, kuriems padidėjusi kraujavimorizika vartojant NFH, nustatė, kad, pakeitus NFH bemiparinu, hemoragijų nebepastebėta, nors anti-Xa aktyvumas per visą dializės laiką išliko net didesnis negu vartojant NFH.
Pav. Antikoaguliacinis Zibor efektyvumas hemodializės metu, palyginti su tinzaparinu: A – DATL dinamika 4 val. laikotarpiu nuo dializės pradžios, B – anti-Xa aktyvumo dinamika 4 val. laikotarpiu nuo dializės pradžios [3]
MMMH dozavimas priklauso nuo inkstų nepakankamumo sunkumo, todėl dozuojama pagal kreatinino klirenso rodmenis:
>60 ml/min. – standartinė dozė
59–30 ml/min. – 84 proc. standartinės dozės
29–15 ml/min. – 44 proc. standartinės dozės
<15 ml/min. – jokio heparino (dozė nežinoma) [2].
Didesnis dėmesys skiriamas ligoniams, turintiems antsvorio (>80 kg) ir išsekusiems (<50 kg) bei nėščioms moterims [1].
Kreatinino klirensas skaičiuojamas pagal formulę:
Kreatinino klirensas (ml/min.) = [140 – amžius (metai)] × svoris (kg) 0,72 x serumo kreatininas (μmol/l)
Pvz., (140–80) × 95 / 0,72 × 450 = 5700 / 324 = 17,59 ml/min.
Ligoniams, kuriems numatoma kartotinė hemodializė, arba kai jos trukmė viršija 4 val. ir nėra rizikos veiksnių kraujavimui atsirasti, hemodializės metu krešulių susidarymo ekstrakorporinėje sistemoje prevencijai skiriama Zibor dozė priklauso tik
nuo kūno masės. Jeigu kūno masė nesiekia 60 kg, vartojama dozė 2500 anti-Xa TV, sveriantiems daugiau negu 60 kg dozė – didinama iki 3500 anti-Xa TV. Visais atvejais Zibor parinkta dozė sušvirkščiama boliusu į arterinę hemodializės sistemos atšaką prieš pradedant kiekvieną procedūrą. Jeigu cirkuliacijoje plazmos anti-Xa aktyvumas pakyla iki 0,37 ar daugiau anti-Xa TV/ml, antitrombozinė prevencija yra pakankama, o vaisto dozė optimali [3, 9].
Pateikta trumpa Zibor (bemiparino) vartojimo hemodializės metu duomenų apžvalga leidžia teigti, kad naujasis MMMH turi terapinių privalumų, palyginti su NFH ir kitais MMMH. Be išvardintųjų aukščiau, kai kurių autorių ekonominiai pask aičiavimai
įrodo, kad Zibor yra pranašesnis ir ekonomine prasme, kuri grindžiama svarbiausiais farmakodinaminiais ir farmakokinetiniais duomenimis. VTE ar GVT yra viena svarbiausių ir brangiai kainuojančių terapinių problemų visame pasaulyje. Turint omenyje, kad Zibor efektyvumas, dozavimas, komplikacijų dažnis bei geresnės terapinės baigtys, palyginti su kitais heparinais, yra geresnės, todėl tai sudaro pagrindą ekonominiam pranašumui [7]. Farmakologinės Zibor savybės sutrumpina ligonių hospitalizacijos laiką prieš operaciją (galima vartoti dvi val. prieš arba šešias val. po operacijos), nereikia
gydyti GVT stacionare (vaistą galima sušvirkšti ligonio namuose). Šis MMMH taip pat laikomas alternatyva VitKA antrinėje VTE profilaktikoje [4].
Prof. Pranas Grybauskas