Naujausi tyrimai rodo, kad diuretikai, skatinantys natrio išsiskyrimą iš organizmo, padidina AKF inhibitorių efektyvumą gydant arterinę hipertenziją, inkstų disfunkciją ir galbūt kairiojo skilvelio nepakankamumą, atsiradusį po miokardo infarkto. Šio palankaus diuretiko poveikio mechanizmas nėra aiškus, manoma, kad jis susijęs su AKF inhibitorių farmakokinetikos pokyčiais ir poveikiu inkstams (klirensui).
Viena prielaidų – diuretikas hidrochlorotiazidas (HCT) gali padidinti AKF inhibitoriaus zofenoprilio pastovią koncentraciją miokardo infarkto pažeistame miokarde. Tai atskleidė eksperimentiniai žiurkių tyrimai. Eksperimentinėms žiurkėms, praėjus 1 savaitei po dirbtinai sukelto miokardo infarkto, 3 savaites buvo skiriama HCT arba placebo. Paskutinę tyrimo savaitę abiejų grupių gyvūnams buvo skirta lizinoprilio arba zofenoprilio. Tyrimo duomenimis, HCT reikšmingai padidino lizinoprilio koncentraciją plazmoje, bet neturėjo įtakos lizinoprilio kiekiui audiniuose. Lizinoprilio plazmos koncentracijos padidėjimas siejamas su inkstų veiklos pablogėjimu, kurį atspindėjo padidėjusi kreatinino koncentracija.
Priešingai, HCT reikšmingai padidino zofenoprilio (zofenoprilato – aktyviojo zofenoprilio metabolito) kiekį inkstuose ir nepažeistame miokarde, o zofenoprilio koncentracijai plazmoje įtakos neturėjo. Nors zofenoprilio ir hidrochlorotiazido derinį gavusių žiurkių kreatinino koncentracija padidėjo, bet mažiau nei gavusioms lizinoprilio ir hidrochlorotiazido derinį (pav). Aktyvesnį zofenoprilio kaupimąsi audiniuose galima paaiškinti ir dideliu šio vaisto lipofiliškumu. Hidrofiliškas lizinoprilis smarkiau telkiasi plazmoje. Turint omenyje šiuos AKF inhibitorių skirtumus galima daryti prielaidą, kad skirtingų AKF inhibitorių derinių su HCT klinikinis poveikis gali būti nevienodas.
AKF inhibitorių deriniai su diuretikais: nauda širdies ir kraujagyslių sistemai
Kairiojo skilvelio disfunkcija po miokardo infarkto pasireiškia progresuojančia širdies remodeliacija, kuri sukelia lėtinį širdies nepakankamumą. Esama duomenų, kad šiame procese svarbiausią vaidmenį atlieka suaktyvėjusi renino–angiotenzino–aldosterono sistema (RAAS). Taigi gydymas AKF inhibitoriais gali veiksmingai stabdyti miokardo remodeliaciją ir sumažinti pacientų mirštamumą. Vis dėlto terapinis AKF inhibitorių poveikis bent iš dalies nepriklauso nuo angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) savaiminio
slopinimo. Gydant AKF inhibitoriumi, angiotenzino II kiekis netgi gali padidėti. Kartu su AKF inhibitoriumi vartojant diuretiko, plazmoje sumažėja natrio, dėl to gali sustiprėti inkstų apsauginis ir antihipertenzinis gydymo efektyvumas. Ikiklinikiniai eksperimentinių gyvūnų tyrimai rodo, kad diuretikai gali pagerinti gydymo AKF inhibitoriais rezultatus ankstyvuoju lėtinės fazės periodu po miokardo infarkto. Kokiu būdu diuretikai padidina AKF inhibitorių efektyvumą, kol kas nėra žinoma, manoma, kad įtakos turi abiejų preparatų farmakokinetinė sąveika.
Ikiklinikiniai tyrimai
Bart Westendorp ir bendr. (Olandija) eksperimentuodami su žiurkėms tyrė tiazidinio diuretiko HCT poveikį po miokardo infarkto: vertino AKF inhibitoriaus koncentraciją inkstuose ir širdyje, AKF aktyvumą esant poinfarktinei kairiojo skilvelio disfunkcijai ir kt. Šio tyrimo tikslai: nustatyti HCT įtaką AKF inhibitorių kiekiui plazmoje, širdies ir inkstų audiniuose; AKF aktyvumui po gydymo AKF inhibitoriais esant kairiojo skilvelio disfunkcijai, atsiradusiai po dirbtinai sukelto miokardo infarkto.
Praėjus 3 savaitėms po dirbtinai sukelto miokardo infarkto eksperimentinėms žiurkėms nuo 21 dienos buvo skiriama AKF inhibitorių lizinoprilio arba zofenoprilio. Nuo 27 ir 28 dienos žiurkėms skirta HCT. Per pirmąsias 24 val. nuo dirbtinai sukelto miokardo infarkto nugaišo 33 proc. eksperimentinių žiurkių, vėliau tokių atvejų nebuvo. Tolesnio tyrimo metu įvertinti įvairūs tiriamųjų gyvūnų širdies, kitų audinių ir homeostazės parametrai.
Nustatyti šie rezultatai:
- visų 4 grupių (vartojusių lizinoprilio, lizinoprilio + HCT, zofenoprilio, zofenoprilio + HCT) gyvūnų infarkto dydis buvo panašus ir statistiškai palyginamas;
- ir lizinoprilis, ir zofenoprilis reikšmingai sumažino svorio prieaugį, lyginant su vaistų nevartojusiais gyvūnais;
- HCT skatino tolesnį svorio prieaugio mažėjimą ir lizinoprilio, ir zofenoprilio grupėse;
- monoterapija lizinopriliu arba zofenopriliu buvo susijusi su saikingu, bet reikšmingu plazmos K+ kiekio padidėjimu;
- HCT neturėjo įtakos su lizinoprilio vartojimu susijusiam K+ kiekio didėjimui, bet normalizavo K+ koncentraciją zofenoprilio vartojusioms žiurkėms;
- miokardo infarktas sukėlė kairiojo skilvelio hipertrofiją, tačiau ir lizinoprilis, ir zofenoprilis sumažina kairįjį skilvelį, o HCT šiuo požiūriu papildomo efekto neturėjo.
Vaistų koncentracijos pokyčiai
Lizinoprilio koncentracija lizinoprilio su HCT gavusių žiurkių plazmoje buvo reikšmingai didesnė, lyginant su gavusiomis tik lizinoprilio, tačiau šio vaisto koncentracijos širdyje ir inkstuose nesiskyrė. Provaisto zofenoprilio koncentracija plazmoje buvo daug mažesnė nei veikliojo jo metabolito zofenoprilato. Zofenoprilio su HCT gavusių žiurkių plazmoje zofenoprilio ir zofenoprilato koncentracijos nesiskyrė. Kitaip nei lizinoprilio grupėje, zofenoprilio su HCT gavusių žiurkių audiniuose aktyviojo metabolito zofenoprilato koncentracija buvo daug didesnė nei gavusių vien zofenoprilio: 3 kartus didesnė kairiajame skilvelyje ir 20 kartų – inkstuose.
Įtaka inkstų veiklai
Nustatyta, kad miokardo infarktas savaime neturėjo įtakos plazmos kreatinino koncentracijai. Monoterapija lizinopriliu buvo susijusi su saikingu (vidutiniu) plazmos kreatinino koncentracijos padidėjimu, o vartojant HCT nustatytas tolesnis reikšmingas kreatinino koncentracijos didėjimas. Monoterapija zofenopriliu įtakos plazmos kreatinino koncentracijai neturėjo, o HCT plazmos kreatinino koncentraciją šiek tiek padidino.
AKF inhibitorių kaupimasis gydant diuretikais
Enalaprilato lizino derivatas lizinoprilis yra labai hidrofiliškas (vandenyje tirpus) AKF inhibitorius. Jo aktyvumui nereikalinga metabolinė transformacija kepenyse (lizinoprilis nėra provaistas), preparatas nepakitęs pasišalina su šlapimu. Nustatyta, kad HCT padidina lizinoprilio koncentraciją plazmoje – tai lemia sumažėjęs inkstų klirensas: didėjant kreatinino koncentracijai, didėja ir lizinoprilio koncentracija. Vartojant diuretiką HCT, prie lizinoprilio koncentracijos didėjimo prisideda ir mažėjantis cirkuliuojančios plazmos tūris.
Tyrimu neįrodyta, kad dirbtinai sukelto infarkto dydis priklausytų nuo AKF inhibitoriaus koncentracijos plazmoje. Pats miokardo infarktas neturėjo įtakos tam, kaip HCT veikia AKF inhibitoriaus koncentraciją. Zofenoprilis yra labai lipofiliškas preparatas, provaistas. Kepenyse jis hidrolizuojamas į aktyvųjį metabolitą
zofenoprilatą. Zofenoprilis plazmoje sudaro tik 4,5 proc. viso kraujyje cirkuliuojančio zofenoprilio ir zofenoprilato kiekio, o tai rodo, kad beveik visas suvartotas zofenoprilis hidrolizuojamas į aktyvųjį metabolitą. Hidrofobinis zofenoprilis daugiausia (~70 proc.) šalinamas per inkstus, mažiau su tulžimi ir išmatomis. Skirtingai nei lizinoprilio, zofenoprilio koncentracijos plazmoje HCT beveik nepadidino, tačiau reikšmingai padidino zofenoprilio koncentraciją audiniuose. Tai iš dalies susiję su zofenoprilio lipofiliškumu, kuris pagerina preparato skverbimąsi į audinius pro fosfolipidines ląstelių membranas. Pastebėtas tiesioginis ryšys tarp kreatinino koncentracijos plazmoje ir zofenoprilato audiniuose didėjimo. Tačiau tiesioginės priklausomybės tarp zofenoprilato koncentracijų plazmoje ir audiniuose didėjimo gydant HCT nenustatyta. Šis reiškinys, kitaip nei ankstesnis, negali būti paaiškintas plazmos tūrio kitimu, tačiau nuo jo priklauso zofenoprilato kaupimasis inkstų ir širdies audiniuose.
Organų apsauga
Iki šiol buvo manoma, kad širdies ir kraujagyslių ligų patofiziologijai svarbesnė vietinė (audinių, organų), o ne cirkuliacinė RAAS, todėl, pagerinus AKF inhibitoriaus skvarbą į audinius, galima padidinti gydymo AKF inhibitoriais efektyvumą. Šiame tyrime nustatytas zofenoprilato koncentracijos audiniuose padidėjimas, kurį sukelia HCT, gali būti palankus organui (audiniui), nepriklausomai nuo AKF slopinimo.
Viena vertus, padidėjus AKF inhibitoriaus koncentracijai audinyje, aktyviau slopinamas oksidacinis stresas. Zofenoprilato molekulėje yra sulfhidrilinė (SH-) grupė, galinti prisijungti aktyvius deguonies radikalus, tuo pačiu slopinti uždegimą ir pagerinti NO biologinį pasisavinimą bei panaudojimą. Be to, AKF inhibitoriai pasižymi savybe sudaryti chelatus su cinku, todėl gali slopinti mataloproteinazės matricos aktyvumą ir širdies remodeliaciją.
AKF inhibitoriai: panašumai ir skirtumai
Tyrimas atskleidė, kad abu lyginti AKF inhibitoriai panašiai sumažino kairiojo skilvelio hipertrofiją ir AKF aktyvumą, taip pat palyginamai padidino serumo K+ kiekį. Vis dėlto HCT įtaka kai kuriems zofenoprilio ir lizinoprilio poveikiams buvo skirtinga. Tai rodo, kad AKF inhibitorių klasei priklausantys vaistai nėra visai vienodi ir ne visada gali atstoti vienas kitą. HCT nevienodai keitė lizinoprilio ir zofenoprilio koncentraciją: zofenoprilio gavusioms žiurkėms HCT plazmos K+ koncentraciją sumažino (normalizavo), o gavusioms lizinoprilio HCT poveikis K+ koncentracijai buvo kitoks. Į tokius lizinoprilio ir zofenoprilio skirtumus vartojant HCT galbūt naudinga atsižvelgti gydant širdies nepakankamumą.
Šią prielaidą reikia patikrinti specialiais tyrimais. Lizinoprilio ir HCT derinys padidino kreatinino koncentracija
plazmoje. Panašius rezultatus gavo kai kurie klinikinių tyrimų autoriai: buvo nustatyta, kad AKF inhibitorių, ARB ir diuretiko deriniai taip pat pablogino inkstų funkciją žmonėms. Žinoti, jog kai kurių AKF inhibitorių deriniai su HCT gali bloginti inkstų funkciją, labai svarbu klinikinėje praktikoje, nes įrodyta, kad netgi vidutinio sunkumo inkstų disfunkcija yra reikšmingas ir nepriklausomas rizikos veiksnys, bloginantis prognozę ir baigtį po miokardo infarkto.
Išvados
- HCT darė reikšmingą įtaką AKF inhibitorių plazmos ir audinių koncentracijai po eksperimentinėms žiurkėms dirbtinai sukelto miokardo infarkto.
- HCT poveikis AKF inhibitoriaus koncentracijai priklausė nuo kartu su HCT vartojamo AKF inhibitoriaus: HCT padidino hidrofiliško lizinoprilio koncentraciją plazmoje, o lipofiliško zofenoprilio koncentraciją – inkstuose ir širdyje.
- Kartu su HCT vartojamo AKF inhibitoriaus zofenoprilio koncentracijos audiniuose (inkstuose, širdyje) padidėjimas gali pagerinti apsauginį poveikį organams.
Parengė dr. R. Zaleckis
Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas” 2016 / 3
