Aterosklerozinės renovaskulinės ligos (angl. Atherosclerotic renovascular disease) ištyrimo ir gydymo metodai per pastaruosius metus gerokai pasikeitė išsamiau išnagrinėjus šios būklės išsivystymo mechanizmą. Naujausi didelės apimties, atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai (angl. randomized controlled trials) atskleidė neutralius rezultatus, kurie sumažino revaskuliarizacijos pasirinkimą. Įrodyta, kad šiuolaikinis aterosklerozės gydymas pagerėjo tiek dėl natūralios eigos, tiek dėl klinikinių aterosklerozinės renovaskulinės ligos išeičių pagerėjimo. Pateikiama daugiau įrodymų, kad revaskuliarizacija vis dar atlieka svarbų vaidmenį gydant didelės rizikos pacientus. Būtent šie i pacientai nebuvo įtraukti į atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus [1]. Didelės rizikos pacientų tiksli atranka išlieka dideliu iššūkiu.
Šiame straipsnyje kritiniu požiūriu apžvelgiami klinikiniai tyrimai, susiję su aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymu, aptariami pastarųjų dešimtmečių klinikiniai tyrimai, atskleidžiantys medikamentinio ligos gydymo, tiek revaskuliarizacijos technikos pagerėjimą.
Renovaskulinė hipertenzija: chirurginis gydymas ir pirmieji antihipertenziniai vaistai (1960–1970)
1934 metais atlikti klinikiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad eksperimentinė inkstų arterijos stenozė (angl. renal artery stenosis) šunims sukėlė sisteminę hipertenziją, kurią būtų galima gydyti pašalinus vienos pusės pažeistą inkstą [2–3]. Po beveik 3 dešimtmečių atsirado farmakologinis hipertenzijos gydymas, tačiau antihipertenziniai vaistai turėjo nepageidaujamų reiškinių, todėl pirmenybė buvo teikia chirurginiu būdu koreguojamų hipertenzijos formų diagnostikai. Dažniau buvo naudojama inkstų angiografija, tačiau atskleista, kad aterosklerozė dažnai pažeidžia abu inkstus ir gali pažeisti kitus organus. 1968 metais Wollenweber ir bendraautorių [4] atliktame klinikiniame tyrime nustatyta, kad pacientų, sergančių aterosklerozine renovaskuline liga, išgyvenamumo prognozė yra blogesnė – 5 metus išgyvena 66,7 proc., palyginti su 91,7 proc. išgyvenamumu nesergančių to paties amžiaus populiacijos pacientų. Nepaisant chirurginės revaskuliarizacijos technikos išsivystymo, šis gydymo metodas dažnai būdavo pavojingas ir nesėkmingas, ypač pacientams, sergantiems hipertenzija daugelį metų. Antihipertenziniai vaistai (guanetidinas, hidralazinas, tiazidiniai diuretikai) pagerino kraujospūdžio kontrolę daugiau nei 65 proc. pacientų, kuriems chirurginis gydymo metodas nebuvo indikuotinas [5]. Tikslinis kraujospūdis tuo laikotarpiu buvo didesnis, nei nurodoma dabartinėse rekomendacijose – diastolinio arterinio kraujo spaudimo (AKS) norma buvo mažiau nei 100 mm Hg. Geresnė AKS kontrolė buvo susijusi su šios kohortos pacientų pailgėjusiu išgyvenamumu, o revaskuliarizacija neturėjo jokio teigiamo poveikio išgyvenamumui [4].
Išeminė nefropatija: chirurginis gydymas ir naujesni antihipertenziniai vaistai (1970–1990)
1979–1980 metais atliktuose tyrimuose daugiau dėmesio skirta natūraliai aterosklerozinės renovaskulinės ligos eigai. Tyrėjai nustatė, kad liga galėtų progresuoti daugiau nei 44 proc. pažeistų arterijų, ypač per pirmuosius 2 stebėjimo metus, ir arterijose su didesnio laipsnio stenozėmis tyrimo pradžioje [23]. Prastėjanti inkstų funkcija pacientams, kuriems yra sutrikęs kraujo pratekėjimas abiejuose arba vieninteliame funkcionuojančiame inkste, buvo apibūdinta kaip išeminė nefropatija [24]. Manyta, kad ši patologija yra pirminė galutinės stadijos inkstų ligos priežastis 14 proc. visų hemodializuojamų pacientų [25]. Revaskuliarizacijos tikslas buvo pasiekti adekvačią AKS kontrolę ir apsaugoti inkstų funkciją.
Nors 1980 metais ir buvo pagaminta paveikesnių antihipertenzinių vaistų, netikėta, kad medikamentai nuslopina aterosklerozinės renovaskulinės ligos progresavimą. Buvo teigiama, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) sumažina spaudimą stenozės vietoje, todėl išvengiama didesnio ūmaus inkstų pažeidimo epizodų, ypač pacientams, sergantiems abipuse inkstų arterijos stenoze arba vienintelio inksto arterijos stenoze [6]. 1981 metais Dean ir bendraautorių [17] atliktame klinikinėje tyrime stebėtas 41 pacientas, sergantis renovaskuline hipertenzija. Tiriamiesiems atsitiktine tvarka paskirtas medikamentinis gydymas. Tyrimo rezultatai parodė, kad 17 pacientų (41 proc.) labai pablogėjo inkstų funkcija nepaisant adekvačios AKS kontrolės daugumai pacientų (88 proc.).
1991 metais ta pati tyrėjų grupė atliko klinikinį tyrimą su 58 pacientais, kuriems diagnozuota išeminė nefropatija, nustatyta serumo kreatinino koncentracija buvo mažiausiai 158 mkmol/l ir buvo skirtas chirurginis gydymas. Tiriamųjų glomerulų filtracijos greitis (GFG) prieš operaciją buvo nuo 0 iki 46 ml/min, 8 tiriamieji buvo dializuojami. Šiai pacientų kohortai greitai blogėjo inkstų funkcija prieš operaciją, procesas sulėtėjo po operacijos (p=0,0462). Revaskuliarizacijos poveikis buvo heterogeniškas, tačiau 6 iš 8 pacientų, kurie buvo dializuojami operacijos metu, iš karto po revaskuliarizacijos inkstų funkcija atsikūrė [7].
Entuziazmas dėl chirurginės revaskuliarizacijos toliau didėjo. Novick ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime tiriamiesiems, stebėtiems vidutiniškai ilgiau nei 46 mėnesius, analizuotos revaskuliarizacijos išeitys. Įrodyta, kad paskyrus chirurginį gydymą 5 metų išgyvenamumas pasiekiamas 96 proc. pacientų ir yra ekvivalentiškas nesergančių pacientų išgyvenamumui. Nors revaskuliarizacija nebuvo efektyvi pacientams, sergantiems sunkiu inkstų sutrikimu su negrįžtamu parenchimos pažeidimu, išeitis galėtų pagerinti pacientų, turinčių gyvybingą inkstų parenchimą, atranka [18].
Nors pagerėjus išgyvenamumui dėl kardiovaskulinių ligų padaugėjo vyresnių pacientų, kuriems nustatytas sunkus inkstų pažeidimas, renovaskulinės chirurgijos metodai šioje didelės rizikos pacientų grupėje buvo pavojingesni ir turėjo blogesnes klinikines pooperacines išeitis: 15,5 proc. mirtingumas per 30 dienų, palyginti su 5,6 proc. mirtingumu mažos rizikos pacientų grupe. Nustatytas 5 metų išgyvenamumas didelės rizikos pacientų grupėje buvo 64 proc. [26].
Perkutaninė transliuminalinė angioplastika – metodas, sumažinęs pooperacinį mirtingumą
Perkutaninė transliuminalinė angioplastika (PTA) pirmą kartą 1978 metais panaudota gydant inkstų arterijos stenozę [8]. Pradėjus taikyti šį metodą, sumažėjo mirtingumo dažnis, palyginti su renovaskuline chirurgija. Tiesa, nustatytas didesnis nesėkmingų procedūrų dėl techninių priežasčių dažnis (apie 50 proc. inkstų arterijos stenozės atvejų). Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose vertintas PTA gydant renovaskulinę hipertenziją, nebuvo įrodyta, kad PTA buvo efektyvesnė už medikamentinį gydymą pacientams, sergantiems aterosklerozine renovaskuline liga [27].
Techninių išeičių pagerinimas: PTA ir stentavimas (1990)
Balioninių intraliuminalinių išplečiamųjų stentų pritaikymas gydant aterosklerozinę ligą buvo labai svarbus nuopelnas. 1999 metais Van de Ven publikuotame atsitiktinių imčių, klinikiniame tyrime, kuriame lyginta PTA ir PTA su stentavimu, patvirtinta, kad PTA su stentavimu techniškai yra sėkmingesnė procedūra: restenozės dažnis per 6 mėnesius po PTA su stentavimu buvo gerokai mažesnis (14 proc.), palyginti su restenozės dažniu taikant PTA (48 proc.). Dauguma restenozės atvejų kliniškai nepasireiškė ir buvo nustatyti tik atlikus kontrolinę angiografiją. Harden ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime tirti pacientai, kurie sirgo aterosklerozine renovaskuline liga ir kurių inkstų funkcija prieš procedūrą buvo bloga. tyrimo rezultatai parodė, kad stentavimas 4 kartus sumažino inkstų funkcijos pablogėjimo dažnį 18 iš 23 tirtų pacientų net ir esant sunkiam progresuojančiam inkstų funkcijos blogėjimui [10].
Pirmųjų atsitiktinių imčių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų era (1990–2000)
1990 metų pabaigoje atsiradusi įrodymais pagrįstos medicinos koncepcija davė pradžią atsitiktinės imties, kontroliuojųjų klinikinių tyrimų, kuriuose vertintas aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymas, erai. Dviejuose nedideliuose atsitiktinės imties, kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose buvo lyginamas PTA ir medikamentinio gydymo efektyvumas. Tyrime EMMA tirti 49 hipertenzija sergantys pacientai, kuriems nustatyta hemodinamiškai reikšminga vienpusė inkstų arterijos stenozė (>75 proc. arba 60 proc. stenozė su pozityviu lateralizacijos testu), tačiau turėję išsaugotą inkstų funkciją [29]. Tuo tarpu Scottish ir Newcastle tyrime tirti 55 pacientai, sergantys lengvesnio laipsnio vienpuse ar abipuse inkstų arterijos stenoze (>50 proc. stenozė). Abiejuose tyrimuose keletą savaičių prieš atranką pacientai buvo gydyti standartizuotais antihipertenziniais vaistais. Abiejų tyrimų pabaigoje pacientams, sergantiems vienpuse inkstų arterijos stenoze, vidutinio AKS skirtumo nustatyta nebuvo, nors Webster ir bendraautoriai nustatė pagerėjusią AKS kontrolę pacientams, sergantiems vienpuse inkstų arterijos stenoze. Tyrime EMMA 7 iš 26 kontrolinės grupės tiriamųjų buvo gydyti intervenciniu būdu dėl refrakterinės hipertenzijos, nes negalėjo vartoti AKFI. Tiek pradinis angiografinis ištyrimas, tiek angioplastika buvo susijusios su gerokai didesniu komplikacijų dažniu, todėl pastarieji klinikiniai tyrimai privertė suabejoti revaskuliarizacijos vaidmeniu gydant aterosklerozinę renovaskulinę ligą.
Į didelės apimties klinikinį tyrimą DRASTIC buvo įtraukti 106 hipertenzija sergantys pacientai su išsaugota inkstų funkcija ir sergantys vienpuse arba dvipuse inkstų arterijos stenoze (>50 proc.) Tiriamieji atsitiktinai buvo gydyti arba tik antihipertenziniais vaistais, arba angioplastika su / be stentavimo [31]. Tyrime DRASTIC nenustatyta reikšmingo skirtumo tarp medikamentinio ir intervencinio gydymo poveikio AKS kontrolei, inkstų funkcijai ar vaistų dozėms per 12 stebėjimo mėnesių, tačiau nemažai pacientų (44 proc.) nepasiekė gero atsako į medikamentinį gydymą ir jiems reikėjo atlikti angioplastiką dėl rezistentiškos hipertenzijos arba blogėjančios inkstų funkcijos. Įrodyta, kad angioplastika buvo efektyvus metodas kontroliuojant AKS ir sumažinant vaistų dozes [31].
Klinikinių išeičių pagerinimas stiprinant kraujagyslių apsaugą (1990–2000)
Pateikta naujų įrodymų apie aspirino ir statinų vartojimo naudą kraujagyslių apsaugai [34–35]. Pritaikius inkstų duplex sonoskopiją, stebėti aterosklerozinės renovaskulinės ligos progresavimą tapo lengviau. Nustatyta, kad aterosklerozinė inkstų arterijos stenozė progresuoja rečiau nei visiška inkstų arterijos okliuzija.
Dviejuose stebimuosiuose klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad aterosklerozinės renovaskulinės ligos išeitys yra labai priklauso nuo kartu esančio inkstų parenchimos ir aterosklerozinių pažeidimų. Retrospektyviniame Chanova ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime tirti pacientai, sergantys aterosklerozine renovaskuline liga. Tiriamieji buvo gydomi tik medikamentais. Trečdalis tiriamųjų buvo gydyti AKFI, hipertenzija buvo sėkmingai kontroliuojama daugeliui pacientų. Informacijos apie statinų skyrimą nebuvo. Tik 2 iš 68 tiriamųjų išsivystė terminalinis inkstų funkcijos nepakankamumas dėl progresuojančios kraujagyslių ligos, kiti du tiriamieji nesulaukė teigiamo atsako į antihipertenzinį gydymą [21]. Tyrimo rezultatai buvo priešingi ankstesniems tyrimams, kuriuose nustatyta, kad 41 proc. pacientų, sergančių aterosklerozine renovaskuline liga, buvo būtina intervencija dėl blogėjančios inkstų funkcijos [17].
Losito ir bendraautorių klinikiniame tyrime lygintas revaskuliarizacijos ir medikamentinio gydymo efektyvumas dviejose tiriamųjų grupėse. Tyrime buvo vertinamos ilgalaikės išeitys, tokios kaip mirtingumas nuo kardiovaskulinių ligų. Tyrime 54 aterosklerozine renovaskuline liga sergantys pacientai buvo gydyti medikamentais, o 136 pacientams buvo atlikta angioplastika. Tiriamieji stebėti vidutiniškai 54,4 mėnesius. Statinai buvo skirti tik pacientemas, kuriems nustatyta didelė cholesterolio koncentracija, apie trečdalis pacientų buvo gydyti AKFI. Įrodyta, kad AKFI vartojimas buvo susijęs su ilgesniu išgyvenamumu abiejose grupėse (p=0,002). Renino ir angiotenzino sistemos blokatoriai tapo vienpusės ar abipusės aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymo dalimi, taip pat patvirtintas apsauginis kardiovaskulinis poveikis didelės rizikos pacientams. Revaskuliarizacija neturėjo reikšmingo poveikio išgyvenamumui ir terminalinio inkstų nepakankamumo paplitimui [11].
Tolesni atsitiktinių imčių, kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai (2002–2014)
Išpopuliarėjus revaskuliarizacijai, 1 iš 6 pacientų, sergančių aterosklerozine renovaskuline liga, būdavo skiriamas intervencinis gydymas [39]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad intervencinis gydymas daugeliui pacientų neturėjo teigiamo poveikio. Atsirado poreikis išsiaiškinti inkstų pažeidimo patogenezę po stentavimo procedūros, poveikį klinikinėms išeitims. Svarbiausia aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymo dalimi tapo aterosklerozės rizikos veiksnių kontrolė medikamentais – antitrombozinė terapija, renino ir angiotenzino sistemos blokada ir statinai. Medikamentinio gydymo tikslas yra inkstų arterijos stenozės progresavimo ir negrįžtamo inkstų pažeidimo prevencija.
Trijuose atsitiktinės imties, kontroliuojamuose tyrimuose lygintas medikamentinio gydymo ir revaskuliarizacijos, derintos su medikamentiniu gydymu, poveikis [12, 13, 32]. Naujos neinvazinės vaizdinio ištyrimo technikos (kompiuterinės tomografijos angiografija) ar magnetinio rezonanso angiografija (MRA) kartu buvo naudojamos atrinkti pacientus tiek į STAR, tiek į ASTRAL klinikinius tyrimus. Iš pacientų, kurie buvo atrinkti atlikti PTA ir stentavimą, 19 proc. pacientų STAR klinikiniame tyrime ir 20 proc. ASTRAL klinikiniame tyrime buvo nustatyta <50 proc. stenozė – šiems pacientams nebuvo atlikta revaskuliarizacija. Į tyrimą STAR nebuvo įtraukti pacientai, sergantys nekontroliuojama hipertenzija. Iš tyrimo ASTRAL pašalinti tie pacientai, dėl kurių klinicistas buvo užtikrintas revaskuliarizacijos nauda [12]. Ankstesniuose atsitiktinės imties, kontroliuojamuose tyrimuose pirminė išeitis buvo AKS, o naujesniuose klinikiniuose tyrimuose ASTRAL ir STAR inkstų funkcija buvo vertinama kaip pirminė klinikinė išeitis. Tyrime ASTRAL 40 proc. pacientų serumo kreatinino koncentracija buvo <150 mkmol/l, todėl intervencijos teigiamo poveikio tikimybė inkstų funkcijos pokyčiams buvo ribota. Visų trijų tyrimų, kuriuose dalyvavo beveik 1 900 tiriamųjų, rezultatai atskleidė, kad revaskuliarizacija nebuvo pranašesnis gydymo metodas už optimalią medikamentinę terapiją, nepasižymėjo pranašesnėmis kardiovaskulinėmis išeitimis ir mažesniu mirtingumu. Svarbiausias šių klinikinių tyrimų trūkumas buvo pacientų atranka – didelės rizikos grupės tiriamieji buvo pašalinti iš visų trijų klinikinių tyrimų.
Palyginus ankstesnių klinikinių tyrimų [17] rezultatus, mažesnei daliai pacientų buvo skirta inkstų pakaitinė terapija, galbūt dėl renoprotekcinio AKFI ir statinų poveikio. Tyrime ASTRAL 8 proc. tiriamųjų pasiekė terminalinę inkstų ligos stadiją per 34 mėnesius. Tyrime CORAL mažiau nei pusė šių pacientų pasiekė terminalinę inkstų nepakankamumo stadiją po 43 mėnesių. Svarbu paminėti, kad tyrimo CORAL pacientų pirminis GFG buvo didesnis (58 ml/min.) negu ASTRAL tyrimo pacientų (40 ml/min.) [13]. Tyrime ASTRAL atskleista, kad revaskuliarizacija gali sulėtinti inkstų pažeidimo progresą, tačiau šie rezultatai nebuvo kliniškai ir statistiškai reikšmingi. 16–22 proc. tiriamųjų tiek ASTRAL, tiek CORAL klinikiniuose tyrimuose sukėlė nepageidaujamų reiškinių: ASTRAL tyrime – ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą ar mirtį dėl inkstų sutrikimo, CORAL tyrime – kreatinino koncentracijos padidėjimą perpus. Šie nepageidaujami reiškiniai pasireiškė nepriklausomai nuo paskirto gydymo [40].
Klinikiniame tyrime RAS-CAD pateiktos įžvalgos apie modernaus medikamentinio gydymo kardioprotekcinį poveikį. Tyrime dalyvavo tiriamieji, sergantys koronarine širdies liga ir inkstų arterijos stenoze. Tyrimo tikslas – įvertinti revaskuliarizacijos poveikį (kartu paskyrus medikamentinę terapiją) kairiojo skilvelio hipertrofijos progresavimui. Nustatyta, kad medikamentinis gydymas sumažino kairiojo skilvelio hipertrofijos laipsnį, o revaskuliarizacija papildomos naudos nesuteikė. Tačiau pacientai, sergantys sunkaus laipsnio inkstų arterijos stenoze, iš šio klinikinio tyrimo buvo pašalinti [33]. Tokie patys duomenys patvirtinti viename iš ASTRAL tyrimų, kurioje nebuvo nustatyta širdies struktūros ir funkcijos pokyčių per 12 mėnesių, atrinkus stentuotus ir medikamentais gydytus pacientus [41].
Klinikiniame tyrime ASTRAL nustatytas mirtingumo dažnis buvo panašus į 1969 metais nustatytą Wollenweberir bendraautorių (8 proc. per metus). Ankstesniame klinikiniame tyrime vidutinis tiriamųjų amžius buvo 54,5 metai, o ASTRAL tiriamųjų amžiaus vidurkis siekė 70 metų.
Revaskuliarizacijos apžvalga: 2015 metai
Šiuolaikinėje 8 atsitiktinės imties, kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizėje lyginti aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymo metodai: PTA vs. PTA su stentavimu vs. medikamentinis gydymas. Įrodyta, kad revaskuliarizacija nepasižymėjo reikšmingu poveikiu nepageidaujamų kardiovaskulinių ir renalinių reiškinių dažniui ir mirtingumo rodikliui [42]. Pastaraisiais metais revaskuliarizacijos procedūrų skaičius sumažėjo 50–75 proc. [43]. Amerikos širdies draugijos gairėse atsispindi neužtikrintumas dėl indikacijų vaskuliarizacijai. Nepaisant įrodymų trūkumų, gairėse teigiama, kad revaskuliarizacija galėtų atlikti svarbų vaidmenį didelės rizikos pacientams [44].
Pastaraisiais dešimtmečiais klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad revaskuliarizacija gali būti naudinga pacientų pogrupiams, pasižymintiems specifiniais klinikiniais fenotipais. Kaip minėta, 2 nekontroliuojami klinikiniai tyrimai parodė, kad revaskuliarizacija sumažino inkstų funkcijos pablogėjimo dažnį, ypač pacientams, kuriems pasireiškia greitai progresuojantis inkstų uždegimas arba abipusė inkstų arterijos stenozė [7, 10]. Mažiau nei šimtui ASTRAL tyrimo pacientų prieš atliekant klinikinį tyrimą greitai blogėjo inkstų funkcija. Nors tai buvo teigiamo revaskuliarizacijos poveikio ženklas, šis poveikis nebuvo reikšmingas. Revaskuliarizacija gali būti beprasmė pacientams, sergantiems pažengusiu inkstų nepakankamumu [18, 45]. Dviejų skirtingų Didžiosios Britanijos ir Vokietijos atliktų kohortinių tyrimų apžvalga patvirtino, kad revaskuliarizacija pagerino GFG 50 proc. pacientų, sergančių 4 ar 5 stadijos lėtine inkstų liga, o GFG pagerėjimas buvo susijęs su ilgesniu išgyvenamumu [46].
Įrodyta, kad revaskuliarizacija gali būti prevencijos priemonė, padedanti išvengti plaučių edemos recidyvų pacientams, sergantiems abipuse inkstų arterijos stenoze arba vienintelio inksto arterijos stenoze, ir tai yra indikacija atlikti revaskuliarizaciją [44]. Retrospektyviniame tyrime dalyvavo 237 tiriamieji, sergantys aterosklerozine renovaskuline liga ir turintys didelės rizikos klinikinį fenotipą (pvz., greitai blogėjanti inkstų funkcija, plaučių edema, medikamentams atspari hipertenzija) [1]. Tyrimo rezultatai parodė, kad revaskuliarizacija yra susijusi su išgyvenamumo pailgėjimu pacientams, sergantiems plaučių edema, greitai blogėjant inkstų funkcijai ir esant refrakterinei hipertenzijai [1]. Pasireiškus tik vienai šių patologijų atskirai, išgyvenamumo rodikliai revaskuliarizacija nebuvo pagerinti. Kiti tyrėjai patvirtino, kad klinikinės išeitys gali būti labiau nuspėjamos, kai inkstų arterijos stenozės fiziologinė reikšmė patvirtinama ultragarsiniu doplerio tyrimu [47].
Ateities kryptys gydant aterosklerozinę renovaskulinę ligą
Šiuo metu paplitusi prieštaringa nuomonė, ar inkstų angiografija ar ultragarsinis tyrimas doperiu gali padėti nustatyti hemodinamiškai reikšmingas stenozes (angiografija – 50 proc. stenozė, ultragarsinis tyrimas dopleriu – sistolinis tėkmės greitis >2 m/s) [48].
Pagal distaliau inkstų arterijos stenozės esančios inkstų parenchimos charakteristikas būtų galima prognozuoti revaskuliarizacijos išeitis. Aukštas renalinio rezistentiškumo indeksas (>0,8), nustatytas ultragarsiniu dopleriu, rodo, kad inkstų parenchima yra negrįžtamai pažeista [50]. Tiesa, ši teorija nebuvo patvirtinta kituose tyrimuose [51], todėl pagal renalinio rezistentiškumo indeksą negalima spręsti dėl indikacijų revaskuliarizacijai [48]. Modernūs vaizdinimo tyrimai, tokie kaip nuo kraujo įsotinimo deguonimi priklausantis magnetinio rezonanso tyrimas, gali nustatyti kritinę inkstų išemiją. Remiantis hipoksijos laipsniu ir individualiu GFG, galima nuspėti apie inkstų funkcijos pagerėjimą po vaskuliarizacijos [14]. Šiuolaikinių mokslinių tyrimų galimybės buvo nukreiptos į negrįžtamo inkstų parenchimos pažeidimo prevenciją ir klinikinių išeičių optimizavimą. Oksidacinis stresas ir išeminis reperfuzinis inkstų pažeidimas eksperimentiniuose tyrimuose su gyvūnais stimuliuoja nepageidaujamų citokinų sekreciją ir makrofagų infiltraciją, taip suardoma inkstų mikrovaskulinė struktūra. Nauji gydymo būdai ląsteliniu lygmeniu yra nukreipti į pastarąjį inkstų remodeliacijos procesą [15, 16]
Nepaisant neutralių naujausių klinikinių tyrimų rezultatų, aiškėja, kad pacientai, sergantys aterosklerozine renovaskuline liga, sudaro labai heterogenišką individų grupę, todėl indikacijos revaskuliarizacijai turi būti individualizuojamos (1 lentelė). Aterosklerozės gydymas išlieka esminis gydant aterosklerozinę renovaskulinę ligą, tačiau prioritetas pasirenkant gydymo taktiką yra pacientų, kuriems tikslinga atlikti revaskuliarizaciją, atranka. Taigi būtina atlikti daugiau klinikinių tyrimų ir į juos įtraukti didelės rizikos pacientus.
1 lentelė. Indikacijos atlikti revaskuliarizaciją pacientams, sergantiems aterosklerozine renovaskuline liga
Užtikrintos indikacijos:
Sunkus ar nuo dializės priklausomas ūminis inkstų pažeidimas
Pacientai, kuriems reikalingas gydymas renino ir angiotenzino sistemą blokuojančiais vaistais, tačiau netoleruojantiems šios grupės medikamentų
Grįžtamas ūminis širdies nepakankamumas
Galimos indikacijos:
Labai sunkaus laipsnio hipertenzija (vartojant daugiau nei 4 skirtingų grupių vaistus sistolinis AKS yra >180 mm Hg; individualus įvertinimas: greita sunkios hipertenzijos eiga pacientams, kurių dokumentuotas AKS anksčiau buvo normalus
Greita rezistentiškos hipertenzijos eiga pacientams, kuriems prieš tai AKS buvo lengvai kontroliuojamas
Greitai blogėjanti inkstų funkcija (ypač esant patvirtintai funkciškai reikšmingai inkstų arterijos stenozei): dėl indikacijų sprendžiama individualiai
Gretai blogėjanti inkstų funkcija ir sunki hipertenzija
Lėtinis širdies nepakankamumas
Ilgalaikė inkstų atrofijos prevencija: naujausi klinikiniai tyrimai įrodė tik trumpalaikes išeitis
Apibendrinimas
Per pastaruosius 80 metų geriau suvokta natūralios aterosklerozinės renovaskulinės ligos eiga, patofiziologija ir gydymas. Šiuolaikinis aterosklerozės gydymas sumažino inkstų arterijos stenozės progresavimo iki renalinės arterijos okliuzijos dažnį [17, 37], taip pat patvirtintos aterosklerozinės renovaskulinės ligos gydymo klinikinės išeitys. Naujausi klinikiniai tyrimai pateikė neutralius rezultatus apie revaskuliarizacijos reikšmę gydant aterosklerozinę renovaskulinę ligą. Didžiausias iššūkis yra identifikuoti pacientų grupes, kurioms revaskuliarizacija turėtų teigiamą poveikį tiek kontroliuojant intrarenalinį uždegiminį procesą, tiek nuslopinant fibrozinius ir mikrovaskulinius procesus inkstuose, kuriuos sukelia išeminis inkstų pažeidimas išsivysčius inkstų arterijos stenozei.
Gyd. Agnė Petrėnaitė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Parengta pagal Vassallo D, Kalra PA. Progress in the treatment of atherosclerotic renovascular disease: the conceptual journey and the unanswered questions.
Literatūra:
1. Ritchie J, Green D, Chrysochou C, et al. High-risk clinical presentations in atherosclerotic renovascular disease: prognosis and response to renal artery revascularization. Am J Kidney Dis 2014; 63: 186–197.
2. Goldblatt H. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischaemia. J Exp Med 1934; 59: 347–379.
3. Perry CB. Malignant hypertension cured by unilateral nephrectomy. Br Heart J 1945; 7: 139–142.
4. Wollenweber J, Sheps S, Davis G. Clinical course of atherosclerotic renovas- cular disease. Am J Cardiol 1968; 21: 60–71.
5. Sheps S, Osmundson P, Hunt Jetal. Hypertension and renal arterystenosis; serial observations on 54 patients treated medically. Clin Pharmacol Ther 1965; 6: 700–709.
6. Hricik D, Browning P, Kopelman R, et al. Captopril-induced functional renal insufficiency in patients with bilateral renal-artery stenoses or renal-artery stenosis in a solitary kidney. N Engl J Med 1983; 308: 373–376,
7. Dean R, Tribble R, Hansen Ketal. Evolution of renal insufficiencyinische- mic nephropathy. Ann Surg 1991; 213: 446–455.
8. Gruntzig A, et al. Treatment of renovascular hypertension with percutaneous transluminal dilatation of a renal artery stenosis. Lancet 1978; 311: 801–802.
9. Van De Ven PJG, et al. Arterial stenting and balloon angioplasty in ostial atherosclerotic renovascular disease: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 282–28.
10. Harden PN, MacLeod MJ, Rodger RSC, et al. Effect of renal-artery stenting on progression of renovascular renal failure. Lancet 1997; 349: 1133–1136.
11. Losito A, Errico R, Santirosi P, et al. Long-term follow-up of atherosclerotic renovascular disease. Beneficial effect of ACE inhibition. Nephrol Dial
12. Transplant 2005; 20: 1604–1609.
13. Wheatley K, Ives N, Gray R, et al. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361: 1953–1962.
14. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, et al. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370: 13–22.
15. Chrysochou C, Mendichovszky IA, Buckley DL, et al. BOLD imaging: a po- tential predictive biomarker of renal functional outcome following revascu- larization in atheromatous renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 1013–1019.
16. Iliescu R, Fernandez SR, Kelsen S et al. Role of renal microcirculation in experimental renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(4): 1079–1087.
17. Eirin A, Zhu X-Y, Krier JD, et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve revascularization outcomes to restore renal function in swine atherosclerotic renal artery stenosis. Stem Cells 2012; 30: 1030–1041.
18. Dean R, Kieffer R, Smith B, et al. Renovascular hypertension: anatomic and renal function changes during drug therapy. Arch Surg 1981; 116: 1408–1415.
19. Novick A, Textor S, Bodie B, et al. Revascularisation to preserve renal func- tion in patients with atherosclerotic renovascular disease. Urol Clin North Am 1984; 11: 477–490.
20. Brawn L, Ramsay LE. Is ‘improvement’ real with percutaneous transluminal angioplasty in the management of renovascular hypertension? Lancet 1987; 330: 1313–1316.
21. Van de Ven PJ, Beutler JJ, Kaatee R, et al. Transluminal vascular stent for ostial atherosclerotic renal artery stenosis. Lancet 1995; 346: 672–67.
22. Chabova V, Schirger A, Stanson A et al. Outcomes of atherosclerotic renal artery stenosis managed without revascularisation. Mayo Clin Proc 2000; 75: 437.
23. Jaff MR, Bates M, Sullivan T et al. Significant reduction in systolic blood pressure following renal artery stenting in patients with uncontrolled hypertension: results from the HERCULES trial. Catheter Cardiovasc In- terv 2012; 80: 343–350.
24. Schreiber M, Pohl M, Novick A. The natural history of atherosclerotic and fibrous renal artery disease. Urol Clin North Am 1984; 11: 383–392.
25. Jacobson HR. Ischemic renal disease: an overlooked clinical entity? Kidney Int 1988; 34: 729–743.
26. Scoble J, Maher E, Hamilton G. Atherosclerotic renovascular disease caus- ing renal impairment-a case for treatment. Clin Nephrol 1989; 31: 119–12.
27. Hallett J, Textor S, Kos P, et al. Advanced renovascular hypertension and renal insufficiency: Trends in medical comorbidity and surgical approach from 1970 to 1993. J Vasc Surg 1995; 21: 750–760.
28. Ramsay LE, Waller PC. Blood pressure response to percutaneous translum- inal angioplasty for renovascular hypertension: an overview of published series. BMJ 1990; 300: 569–572.
29. Weibull H, Bergqvist D, Bergentz SE et al. Percutaneous transluminal renal angioplasty versus surgical reconstruction of atherosclerotic renal artery stenosis: a prospective randomized study. J Vasc Surg 1993; 18: 841–850; discussion 850–852.
30. Plouin P-F, Chatellier G, Darné B, et al. Study G for the EMM vs A (EMMA). Blood pressure outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: a randomized trial. Hypertension 1998; 31: 823–829.
31. Webster J, Marshall F, Abdalla M, et al. Randomised comparison of percu- taneous angioplasty vs continued medical therapy for hypertensive patients with atheromatous renal artery stenosis. J Hum Hypertens 1998; 12: 329–33.
32. Van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, et al. The effect of balloon angioplasty on hypertension. N Engl J Med 2000; 342: 1007–1014.
33. Bax L, Woittiez A, Kouwenberg H, et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function. Ann Intern Med 2010; 150: 840–848.
34. Marcantoni C, Zanoli L, Rastelli S. Effect of renal artery stenting on left ventricular mass: a randomised clinical trial. Am J Kidney Dis 2012; 60: 39–46.
35. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal re- sults of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT study group. Lancet 1998; 351: 1755–17.
36. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
37. Taylor DC, Moneta GL, Strandness DE. Follow-up of renal artery stenosis by duplex ultrasound. J Vasc Surg 1989; 9: 410–415.
38. Caps M, Perissinotto C, Zierler E et al. Prospective study of atherosclerotic disease progression in the renal artery. Circulation 1998; 98: 2866–2872.
39. Scoble JE. The cardiologist, the nephrologist, and the “drive-by” shooting. J Renov Dis 2002; 1: 15–16.
40. Kalra PA, Guo H, Kausz AT et al. Atherosclerotic renovascular disease in United States patients aged 67 years or older: risk factors, revascularization, and prognosis. Kidney Int 2005; 68: 293–301.
41. Herrmann SMS, Saad A, Textor SC. Management of atherosclerotic renovascular disease after Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions (CORAL). Nephrol Dial Transplant 2014; 30: 366–375.
42. Kalra P, Ives N, Handley K. Effect of renal revascularization on cardiac structure and function in atherosclerotic renovascular disease [Abstract]. J Am Soc Nephrol 2011;22:7B.
43. Jenks S, Yeoh S, Conway B. Balloon angioplasty, with and without stenting, versus medical therapy for hypertensive patients with renal artery stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 12: CD002944.
44. Health and Social Care Information Centre. United Kingdom Hospital Episode Statistics. http://www.hesonline.nhs.uk (12 December 2011, date last accessed).
45. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al. ACC/AHA 2005 practice guidelines
46. for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic). Circulation 2006; 113: e463–e465.
47. Wright JR, Duggal A, Thomas R, et al. Clinicopathological correlation in biopsy-proven atherosclerotic nephropathy: implications for renal func- tional outcome in atherosclerotic renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 765–77.
48. Kalra P, Chrysochou C, Green D et al. The benefit of renal artery stenting in patients with atheromatous renovascular disease and advanced chronic kidney disease. Catheter Cardiovasc Interv 2010; 75: 1–10.
49. Zeller T, Macharzina R, Rastan A, et al. Renal artery stenosis: up-date on diagnosis and treatment. VASA 2014; 43: 27–38.
50. Herrmann SMS, Textor SC. Diagnostic criteria for renovascular disease: where are we now? Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2657–2663.
51. De Bruyne B, Manoharan G, Pijls NHJ et al. Assessment of renal artery stenosis severity by pressure gradient measurements. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1851–1855.
52. Radermacher J, Chavan A, Bleck J et al. Use of Doppler ultrasonography to predict the outcome of therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2001;344: 410–417.
53. Zeller T, Mueller C, Frank U et al. Stent angioplasty in atherosclerotic ostial renal artery stenosis in patients with diabetes mellitus and nephrosclerosis. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 58: 510–515.
