Šiuolaikiniame medicinos pasaulyje, kuriame bandome pasiekti labai mažą mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio koncentraciją naujesniais ir efektyvesniais vaistais, atkreipiamas dėmesys į su lipidais susijusią riziką susirgti aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga (AŠKL) ir galimybę įvertinti šią riziką tiriant papildomus biožymenis [1]. Sprendžiant AŠKL dabartinius ir ateities prevencijos uždavinius, svarbu suderinti serumo lipidų ir lipoproteinų profilius tarp laboratorinių testų ir įvairių tyrimų atlikimo technikų. Šiai problemai išspręsti Europos aterosklerozės sąjunga (angl. European Atherosclerosis Society) ir Europos klinikinės chemijos ir laboratorinės medicinos federacija (angl. Europena Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) išleido aterogeninių lipoproteinų nustatymo ir ištyrimo rekomendacijas [1]. Straipsnyje aptarsime ekspertų grupių konsensuso pagrindu pateiktas gaires, kuriose apibendrinta informacija apie aterogeninių lipoproteinų ikianalitinius, analitinius ir poanalitinius laboratorinių tyrimų etapus.
Kuriuos aterogeninius lipoproteinus reikėtų ištirti?
Pagrindinis AŠKL rizikos suvaldymo komponentas yra MTL cholesterolio įvertinimas ir kontrolė [2, 3]. Kraujyje cirkuliuojančios MTL dalelės yra labai aterogeniškos. Moksliniais prospektyviaisiais kohortiniais tyrimais nustatyta, kad tarp MTL dalelių koncentracijos ir AŠKL atvejų yra stiprus ryšys ir jie tarpusavyje koreliuoja [4]. Pasitaiko ir atvejų, kai AŠKL progresuoja esant normaliai MTL ar net <1,8 mmol/l koncentracijai [5]. Tai įrodo, kad dėmesys vien tik MTL cholesterolio matavimui nėra optimali strategija. Nors visos MTL dalelės yra aterogeniškos, tačiau jų koncentracija ne visada atitinka atlikus MTL tyrimą, nes cholesterolio koncentracija šiose dalelėse gali labai varijuoti ir būti skirtingas kiekvienam pacientui dėl nenutrūkstamo lipoproteinų remodeliavimo kraujyje [6]. Mažos lipidų turinčios MTL subfrakcijos sudėtyje turi mažiau cholesterolio negu didesnės subfrakcijos. Šios subfrakcijos vyrauja pacientams, kuriems yra nustatoma padidėjusi trigliceridų (TG) koncentracija arba kurie serga kitomis lėtinėmis ligomis, pavyzdžiui, cukriniu diabetu (CD) ar metaboliniu sindromu. Atlikus lipidogramą, MTL koncentracija gali būti ir normali [7]. Ankstesnės studijos tvirtino, kad mažos MTL dalelės yra aterogeniškos. Dabartiniai moksliniai tyrimai įrodo, kad visos MTL dalelės yra stipriai aterogeniškos ir jų dydis nėra svarbus [7]. Pagrindinis gydymo tikslas yra sumažinti visas MTL subfrakcijas [1]. Apolipoproteino B (pagrindinio baltyminio MTL komponento) koncentracijos matavimas yra vienas būdų išmatuoti MTL dalelių koncentraciją [7]. Norint išmatuoti MTL daleles, buvo pasiūlyta išmatuoti bendrojo cholesterolio ir DTL santykį, nes, esant mažai DTL koncentracijai, šis santykis yra didesnis pacientams, sergantiems aterogenine dislipidiemija [7]. Tačiau šis bendrojo cholesterolio ir DTL santykis gali būti klaidinantis. Taigi jo nerekomenduojama taikyti diagnostikai ir ieškant terapinių sprendimų – matuojant santykį, būtina įvertinti TG ir DTL atskirai.
Kraujyje cirkuliuojančios dalelės, turinčios didelę TG koncentraciją, taip pat yra svarbus veiksnys aterosklerozei išsivystyti [8]. Šie lipoproteinai, kurių sudėtyje yra daug cholesterolio, yra neįskaičiuojami ir nematomi tyrimuose, prieš kuriuos pacientai turi 9–12 val. nevalgyti. Manoma, kad lipidograma pavalgius yra tikslingesnė norint nustatyti širdies ir kraujagyslių ligos riziką, negu atliekant lipidogramą badaujant, nes ji labiau atitinka mūsų realų 24 val. gyvenimo ritmą [9]. Iš žarnų išskiriami chilomikronai su TG ir labai mažo tankio lipoproteinai (LMTL) iš kepenų greitai netenka dalies TG ir gauna cholesterolio esterių iš DTL. Šių cholesterolio turtingų dalelių gali patekti į arterijos intimą ir pagreitinti aterosklerozės eigą. Chilomikronai ir labai didelės LMTL dalelės nepraeina endotelinio sluoksnio [9].
Lp(a) yra į MTL panaši dalelė, į kurios sudėtį įeina viena apoB molekulė, prie kurios yra prisitvirtinęs dar vienas apolipoproteinas apo(a). Vienas pagrindinių skirtumų tarp Lp(a) ir MTL – MTL koncentracija yra efektyviai mažinama statinais, o Lp(a) yra dažniausiai atspari gydymui [10]. Taigi pacientams, kurie yra gydomi statinais, AŠKL rizikai nustatyti Lp(a) yra geresnis rodiklis, nes šio rodiklio statinai neveikia [10].
Rekomendacijų apibendrinimas
Išsamus lipoproteinų ištyrimas turėtų būti atliekamas visiems pacientams, kuriems įtariama padidėjusi AŠKL rizika [1]. Rekomendacijose nurodoma, kad 9–12 val. badavimas prieš tyrimą nėra būtinas. Tyrimą reikėtų atlikti badaujant tuomet, kai nustatoma >4,5 mmol/l TG koncentracija. Tyrimą reikėtų kartoti 2–3 kartus, darant ne trumpesnius nei savaitės intervalus. Kiekvienas lipidogramos tyrimas tyrėtų būti atliekamas toje pačioje laboratorijoje. Pacientams, kurių MTL koncentracija yra <1,8 mmol/l (70 mg/dl) ir (arba) TG koncentracija yra 2,0–4,5 mmol/l (175–400 mg/dl), MTL apskaičiuoti gali būti naudojama Martino-Hopkinso lygtis. Šis skaičiavimo metodas tinkamas ir atlikus tyrimą, kai pacientas nebadavo. RemnantC skaičiavimui ir DTL vertinimui turėtų būti naudojami tiesioginiai MTL tyrimai, kai TG koncentracija yra ≥4,5 mmol/l (400 mg/dl). Lp(a) reikėtų ištirti kiekvienam pacientui, jeigu gydymas nėra efektyvus. ApoB yra vienas tiksliausių aterogeninių dalelių rodikliams nustatyti tiek valgiusiems, tiek nevalgiusiems pacientams. MTL yra pirminis gydymo taikinys, kuris turi būti sumažinamas. MTL pasiekus normą, reikėtų siekti kitų rodiklių (ne-DTL ar apoB) normalizavimo pacientams, kurių TG yra 2–10 mmol/l (175–880 mg/dl), kurie serga CD, metaboliniu sindromu ar yra nutukę. Lipidogramos nereikėtų atlikti po miokardo infarkto, ūminės traumos, ūminės infekcijos, nėštumo ar kitos organizmui stresinės situacijos. Norint atlikti tyrimą, reikėtų palaukti bent 2 mėnesius. Pacientas turėtų maitintis 2 savaites įprastai ir vengti didelio fizinio krūvio.
Standartinė lipidograma
Bendrojo cholesterolio, TG, DTL ir MTL lipidų profilis išlieka pirminiu diagnozavimo ir AŠKL rizikos klasifikavimo metodu [11]. Ekonomiškai efektyvus būdas yra atlikti 3 žymenų (bendrojo cholesterolio, TG, DTL) tyrimą ir pagal tai apskaičiuoti MTL ir ne-DTL. RemnantC taip pat galima apskaičiuoti, jei lygtyje naudojamas tiesiogiai išmatuotas MTL.
ApoB matavimas paprastai nėra standartinių lipidų profilio ir AŠKL rizikos vertinimo dalis. Monogeninius sutrikimus, tokius kaip šeiminė hipercholesterolemija (ŠH), galima lengvai atpažinti iš standartinės lipidų grupės, nereikia matuoti apoB [12]. Pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertrigliceridemija, TG koncentracija yra 2–10 mmol/l [12], padidėjęs pradinis ar net ir skiriant gydymą apoB lygis padeda nustatyti aterogeninę dislipidemiją, susijusią su liekančiais lipoproteinais kartu su mažomis tankiomis MTL dalelėmis, kurių neparodo MTL ir ne-DTL.
Lp(a) koncentraciją bent kartą gyvenime reikėtų išmatuoti kiekvienam pacientui (ypač rizikos grupės), kad galėtume identifikuoti tuos, kurie yra paveldėję didelę Lp(a) koncentraciją. Lp(a) koncentraciją reikėtų išmatuoti ir tiems pacientams, kuriems nustatyta aortos vožtuvo stenozė. Tiesa, Lp(a) tyrimo dažnai kartoti nereikia, nes ši koncentracija per visą gyvenimą keičiasi minimaliai, išskyrus per menopauzę, nėštumą, vartojant oralinius kontraceptikus ar specifiškai Lp(a) veikiančius vaistus, sutrikus inkstų funkcijai [13].
Kada atlikti lipidogramą?
Anksčiau lipidograma TG apskaičiuoti standartiškai buvo atliekama pacientui nevalgius, nes tai leidžia tiksliau nustatyti MTL naudojant Friedewaldo lygtį. Šiuo metu neberekomenduojama atlikti lipidogramą pacientui nevalgius 8–12 val. [1]. Tyrimais įrodyta, kad pavalgius nedaug padidėja TG ir RemnantC, tačiau kiti lipidai, lipidoproteinai ir apolipoproteinai daugumai asmenų po maisto nekinta. Nerekomenduojama likus iki tyrimo 12 val. valgyti daug riebalų turinčio greitojo maisto (pvz., mėsainių ar keptų bulvyčių) [14]. Pasaulyje (Europoje, Jungtinėje Karalystėje, Kanadoje, Brazilijoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose) išleistose gairėse rekomenduojama atlikti lipidogramą pacientui nebadaujant [15]. Pirmą kartą atliekant lipidogramą, pacientui nereiktų badauti 8–12 val. prieš tyrimą. Tyrimą nevalgius reikėtų atlikti tuomet, kai TG yra ≥4,5 mmol/l, norint patikslinti mišrios dislipidemijos ar izoliuotos hipertrigliceridemijos diagnozę, tačiau tyrimas nevalgius irgi nėra būtinas [15]. Tyrimas nevalgius gali būti rekomenduojamas tuomet, kai pacientui skiriami vaistai, sukeliantys hipertrigliceridemiją (pvz., izotretinoinas), pacientams, kuriems nustatytas hipertrigliceridemija ir pankreatinas, arba kartu su kitais tyrimais, kuriems atlikti pacientas turi būti nevalgęs (glikemijos tyrimas, cirkadiniai žymenys).
Apibendrinimas
Bendrasis cholesterolis, TG, DTL, MTL cholesterolis ir apskaičiuotas ne-DTL cholesterolis įeina į pagrindinius lipidus, kurie nustatomi AŠKL rizikai įvertinti. Lipidogramos tyrimą nebūtina atlikti pacientui badaujant 8–12 val. MTL cholesterolis yra pagrindinis gydymo taikinys. Sumažinus MTL koncentraciją kraujyje iki normos ribų, galima pradėti koncentruotis ir į kitų rodiklių mažinimą pacientams, kurių TG yra 2–10 mmol/l (175–880 mg/dl), sergantiems CD, metaboliniu sindromu ar nutukusiems, tačiau MTL cholesterolio koncentracijos normalizavimas išlieka prioritetu.
STRAIPSNIO AUTORĖ – Gyd. Eglė Virbickaitė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos fakultetas
Parengta pagal Børge G. Nordestgaard, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.12.005
LITERATŪRA
1. Langlois MR, et al. European atherosclerosis society (EAS) and the European federation of clinical Chemistry and laboratory medicine (EFLM) joint consensus initiative. Quantifying atherogenic lipoproteins: current and future challenges in the era of personalized medicine and very low concentrations of LDL cholesterol. A consensus statement from EAS and EFLM, Clin. Chem. 64 (2018) 1006–1033.
2. Mach F, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task force for the management of dyslipidaemias of the European society of cardiology (ESC) and European atherosclerosis society (EAS), Eur. Heart J. (2019), https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 [Epub ahead of print].
3. Anderson TJ, et al. Canadian cardiovascular society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult, Can. J. Cardiol. 32 (2016) 1263–1282 2016.
4. Ference BA, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel, Eur. Heart J. 38 (2017) 2459–2472.
5. Mudd JO, et al. Beyond low-density lipoprotein cholesterol: defining the role of low-density lipoprotein heterogeneity in coronary artery disease, J. Am. Coll. Cardiol. 50 (2007) 1735–1741.
6. Mora S. Advanced lipoprotein testing and subfractionation are not (yet) ready for routine clinical use, Circulation 119 (2009) 2396–2404.
7. Miller M, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, Circulation 123 (2011) 2292–2333.
8. Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for man- agement, Eur. Heart J. 32 (2011) 1345–1361.
9. Nordestgaard B.G. Atestincontext: lipidprofile,f astingversusnon-fasting, J.Am. Coll. Cardiol. 70 (2017) 1637–1646.
10. Willeit W, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovas- cular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials, Lancet 392 (2018) 1311–1320.
11. Langlois MR, et al. Which lipids should be analyzed for diagnostic workup and follow-up of patients with hyperlipidemias? Curr. Cardiol. Rep. 20 (2018) 88.
12. Nordestgaard BG, et al., European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general popula- tion: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society, Eur. Heart J. 34 (2013) 3478-90a.
13. Kronenberg F, et al. Lipoprotein(a): resurrected by genetics, J. Intern. Med. 273 (2013) 6–30.
14. Simundic AM, et al. Standardization of collection requirements for fasting samples: for the working group on preanalytical phase (WG-PA) of the European federation of clinical Chemistry and laboratory medicine (EFLM), Clin. Chim. Acta 432 (2014) 33–37.
15. Børge G. Nordestgaard, et al. Atherosclerosis, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.12.005.
