Farmacinis arba cheminis ekvivalentiškumas reiškia, kad dviejuose ar daugiau vaistiniuose preparatuose yra vienodas kiekis tų pačių terapiškai aktyvių ingredientų identiškomis dozėmis ir kad tos dozės atitinka grynumo, veikliosios medžiagos kiekio vienodumo ir suirimo laiko reikalavimus, nustatytus Europos vaistų agentūros (EVA) ar Maisto ir vaistų tarnybos (FDA) [16]. Vaisto bioekvivalentiškumas nustatomas, kai du ar daugiau chemiškai ekvivalentiškų produktų pasižymi panašiu bioprieinamumu visiems asmenims, kai yra vartojami ekvivalentiškomis dozėmis (lyginami plotai po kreive, kuri susidaro iš koncentracijos kraujo plazmoje ir laiko).
Biologinio įsisavinimo (bioekvivalentiškumo) tyrimai atliekami dalyvaujant nedideliam (~20) sveikų savanorių skaičiui. Vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jeigu jų biologinis įsisavinimas (plotas po kreive) svyruoja 80–125 proc. ribose, lyginant su originaliu vaistu (100 proc.). Vaisto koncentracijos kraujo plazmoje kitimo priklausomai nuo laiko valandomis gali būti labai daug kreivių, kurių nukrypimas yra 80–120 proc. lyginant su originaliu vaistu, pavyzdžiui, abiejų tiriamųjų vaistų plotai po kreive vienodi, bet skiriasi visos abiejų vaistų konstantos (maksimali koncentracija kraujo plazmoje (Cmax), laikas, per kurį kraujo plazmoje atsiranda didžiausia koncentracija (tmax ), vaisto pusinis skilimo laikas t1/2) [11, 15].
Vaisto biologinis įsisavinimas ir jo poveikis yra nevienodas sveikų asmenų ir sergančiųjų lėtinėmis ligomis organizme. Palyginkime bioekvivalentiškumą ir terapinį ekvivalentiškumą. Terapinis ekvivalentiškumas yra, kai du ar daugiau chemiškai ekvivalentiškų produktų, kurie pasižymi tokiu pačiu efektyvumu ar toksiškumu, yra vartojami tų pačių pacientų identiškomis dozėmis. Panašus biologinis įsisavinimas (bioekvivalentiškumas) nereiškia vienodo vaistų terapinio ekvivalentiškumo. Taigi paciento ir sveiko savanorio biologinis įsisavinimas yra nevienodas. Nors panašus biologinis įsisavinimas nereiškia vienodo vaistų efektyvumo! [1, 9]
Originalaus vaisto saugumas ir efektyvumas įvertinamas klinikiniais tyrimais. Vaisto kopijai pakanka palyginamųjų tyrimų, kurie atliekami su sveikais savanoriais. Remdamiesi etinių kompanijų darbu, nepatentinių (generinių) vaistų gamintojai, pasibaigus vaisto patento galiojimo laikui (Europos Sąjungoje 20 metų) ir vaisto tyrimų duomenų apsaugos laikotarpiui, kuris yra nuo 6 iki 10 metų, kuria jau esamų preparatų kopijas. Nepatentinių preparatų diegimas trunka tik 2–3 metus, o palyginti pigus gamybos procesas leidžia juos teikti rinkai mažesne kaina [12, 16]. Sulaukus patento galiojimo pabaigos bei pateikus duomenis, kad nepatentinius vaistus gaminančios kompanijos produktas yra bioekvivalentiškas patentiniam vaistui, nepatentinis analogas patenka į rinką. Nuo originalaus vaisto susintetinimo iki jo registravimo praeina ne mažiau kaip 15 metų. Vaisto kopijos gamyba pradedama ženkliai greičiau. Gamybos pradžios laikas dažniausiai nulemiamas vaisto tinkamumo laiko nustatymu [3].
JAV generiniai vaistai skiriami į A ir B kategorijas. A kategorijos generiniai vaistai: su kuriais atlikti klinikiniai terapinio bioekvivalentiškumo tyrimai; nuo originalaus preparato jų bioekvivalentiškumas skiriasi ne daugiau kaip 3–4 proc. B kategorijos generiniai vaistai – tokie, su kuriais neatlikti bioekvivalentiškumo tyrimai. Kai gydytojas svarsto, kokį vaistą – originalų ar generinį – pacientui skirti, jis privalo įvertinti ir atsižvelgti į dvi svarbiausias aplinkybes: ekonominę naudą ir terapinį veiksmingumą (kartais ir saugumą). Generinio vaisto kaina yra dažniausiai 20–90 proc. originalaus ekvivalento kainos [2,7,13,18].
JAV širdies ir kraujagyslių ligų vaistų tyrimų duomenimis, kliniškai ekvivalentiški yra: 100 proc. β adrenoblokatoriai, 91 proc. – diuretikai ir 71 proc. – kalcio kanalų blokatoriai [8]. Reikia atkreipti dėmesį į tai, kad kokybės reikalavimai visiems vaistams yra vienodi. Taigi generinių vaistų atitiktis originaliam vaistui tikrinama registracijos metu, kada turi būti įrodyta, kad veikliosios medžiagos kokybė atitinka keliamus reikalavimus. Registruotas generinis preparatas nuo originalaus gali skirtis tik pagalbinėmis medžiagomis, kurios turėtų nedaryti reikšmingos įtakos jo veiksmingumui ir saugumui. Todėl tos pačios veikliosios medžiagos preparatai turėtų veikti vienodai. Pasitaiko individualių netoleravimo atvejų, tada reikia dėl jų pasitarti su gydytoju ar vaistininku.
Dabar Sveikatos apsaugos ministerija deda didžiules pastangas, stengdamasi įrodyti, kad generiniai vaistai netgi geresni už originalius vaistus, nes už juos reikėtų mokėti mažiau ir taip būtų sutaupytos valstybės biudžeto lėšos, skirtos kompensuojamiesiems vaistams įsigyti [3].
Kai kuriose Europos valstybėse atlikti tyrimai parodė, kad beveik 88 proc. atvejų originalo pakeitimas generiniu vaistu arba vieno generinio keitimas kitu įvyksta nedalyvaujant gydytojui. Nurodyta, kad 31 proc. atvejų toks pakeitimas turėjo sunkių pasekmių: kas trečiam pacientui prireikė skubios gydytojo konsultacijos, gydymosi ligoninėje ar netgi gydymo intensyviosios terapijos skyriuje. Įvertinus ir vėlyvąsias klinikines baigtis, ir visuminius gydymo kaštus, paaiškėjo, kad gydymas generiniais vaistais dažniausiai būdavo ne pigesnis nei gydymas originaliais vaistais [4, 7, 10].
Ar generinių vaistų vartojimas turi apčiuopiamos naudos sveikatos apsaugos sistemai Lietuvoje?
Būtini duomenys apie bendras gydymo išlaidas, įskaitant galimo nepageidaujamo poveikio gydymo išlaidas, o ne tik informacija apie vartojamo vaisto kainą. Kiekvienas vaisto keitimas, net kai vaisto sudėtyje esanti veikioji medžiaga yra identiška, padidina nepageidaujamo poveikio riziką, kuri turi būti įvertinta skaičiuojant gydymo išlaidas. Yra duomenų, kad net 30 proc. asmenų, kurie originalius vaistus pakeitė generiniais, skundėsi dėl pasireiškusio nepageidaujamo vaisto poveikio [5].
Ar yra skirtumų tarp originalaus ir generinio vaisto biofarmacinių tyrimų, koncentracijos kraujo plazmoje ir terapinio veikimo [17]?
Priklausomai nuo vaisto gamintojo galimi ryškūs kokybės svyravimai dėl mikrobiologinio vaisto užterštumo kiekvienoje gamykloje. Gamybos procesas gali būti išreikštas technologine schema, pavyzdžiui, principine tablečių gamybos schema, kuri įgalina mus aiškiau įsivaizduoti technologinio proceso įtaką terapiniam vaisto veikimui. Gamybos metu sumaišomos veikliosios ir pagalbinės medžiagos atitinkamais kiekiais ir tinkama tvarka, sąlygomis, atitinkančiomis geros gamybos sąlygas. Tokiomis pačiomis sąlygomis atliekamas maišymas bei granuliavimas, džiovinimas ir tablečių presavimas. Pagamintos tabletės padengiamos plėveliniu ar dražuotu apvalkalu, kurios vėliau įpakuojamos į plastikinius ar stiklinius buteliukus ar „blisterius“. Vaistinės ir pagalbinės medžiagos yra sumaišomos ir granuliuojamos, bet jos turi būti tinkamos, įrodytos farmakologiniais ir klinikiniais kokybės tyrimais: jų miltelių kristalinė būklė, dispersija, mikrobiologinis užterštumas ir kiti veiksniai turėtų būti vienodi.
Vaisto gamyba farmacijos įmonėse dažniausiai yra automatizuota be betarpiško žmogaus dalyvavimo procese. Tai ir vaistinių medžiagų sintezė ar išgavimas, vaistinės medžiagos valymas nuo pašalinių medžiagų ir pagalbinių medžiagų gamyba, dažniausiai atliekami specializuotose gamyklose, kurios dirba laikydamosi Geros gamybos praktikos (GGP). Ypatingos reikšmės įgauna gamyklos, kurios gamina vaistų formas, pavyzdžiui, tabletes, ir jas fasuoja. GGP privalo garantuoti pagaminto vaisto saugumą ne tik gamybos, bet ir vaisto platinimo metu bei jį vartojant. Leidimo gaminti vaistus turėtojas privalo gaminti juos taip, kad vaistai atitiktų paskirtį bei leidime prekiauti nurodytus reikalavimus ir nekeltų pacientams jokio pavojaus dėl nepakankamo jų saugumo, kokybės ar efektyvumo.
Originalaus ir generinio vaisto pagalbinės medžiagos skiriasi. Nei JAV Maisto ir vaistų tarnyba (FDA), nei Europos vaistų agentūra (EVA) nereikalauja, kad generinio vaisto sudėtis būtų identiška originaliam: pagalbinės medžiagos ir jų kiekiai gali skirtis. Originalių vaistų formų gamybai naudojamos kitokios pagalbinės medžiagos nei generinių vaistų – kopijų gamyboje.
Vaistinės medžiagos valymas nuo pašalinių medžiagų yra sudėtingas procesas, kuris neretai būna sudėtingesnis už vaistinės medžiagos išgavimą ar sintezę. Vaistinės ir pagalbinės medžiagos turi būti reikiamos, įrodytos farmakologiniais ir klinikiniais kokybės tyrimais (dispersija, izomerija ir kiti veiksniai). Kopijuoti vaistai net 40 proc. dažniau sukėlė nepageidaujamų reakcijų. Dabar vaistinių medžiagų valymui plačiai naudojama efektyvi skysčių chromatografija [19].
Gerai žinomas atvejis, kai JAV gyventojai vartojo amerikiečių farmacijos kompanijos „Baxter“ hepariną, turėjusį sintetinę priemaišą, kuri chemiškai labai panaši į patį hepariną. Vien JAV priskaičiuota 81 mirties atvejis, sukeltas šio vaisto vartojimo. Vaisto gamybai naudotas heparinas buvo gaminamas Kinijos gamyklos „Changzhou SPL“. Preparate esanti priemaiša, kuri galėjo būti pagaminta iš chondroitino sulfato, buvo chemiškai sunkiai nustatoma. Pats „kiniškas“ heparinas buvo šimtus kartų pigesnis už iš kiaulių žarnyno gautą hepariną, tai, be abejo, buvo viena iš priežasčių, kad žinomos ir garsios firmos pirko tokį hepariną.
Originalaus ir generinio vaisto pagalbinės medžiagos dažnai skiriasi. Vaisto charakteristikų santraukoje (SPC) pagalbinės medžiagos tik išvardijamos, tačiau jų kiekiai nenurodomi. Ar pagalbinės medžiagos yra tokios nesvarbios? Galbūt jos farmakologiškai indiferentiškos, tačiau turi įtakos: vaisto atsipalaidavimui iš tabletės, o tai paveikia vaisto farmakodinamiką ir farmakokinetiką. Bioekvivalentiškumui įtakos turi farmacinė forma ir fiziologiniai veiksniai. Farmacinei formai (tirpalas, tabletės, tepalas, kremas ir kt.) didelę įtaką turi pagalbinės medžiagos, jų dalelių dydis (kristalinė ar amorfinė forma, mikrokristalai ir nano dalelės) ar organinės ar vandeninės fazės plėveles sudarantys tirpalai ir t. t. Fiziologiniams veiksniams turi įtakos virškinimo trakto pokyčiai, jo pH, vaisto pasišalinimas iš skrandžio, pokyčiai žarnyne ir žarnų sienelėje, žarnų judrumas ir kiti veiksniai [4, 15].
Vaistinės medžiagos išvalymas nuo nereikalingų pašalinių medžiagų yra dar sudėtingesnis procesas negu veikliosios vaistinės medžiagos pagaminimas (sudėtingi technologiniai procesai). Ištyrus kelias parduodamo ranitidino rūšis išaiškėjo, kad jie skiriasi savo sudėtimi, o kai kurie turi antibiotikų priemaišų (penicilino). Didelę įtaką turi tablečių gamybos ir atskirų technologinių operacijų veiksniai vaisto veikimui bei efektyvumui. Pateikiame keletą pavyzdžių: priklausomai nuo vaisto gamintojo galimi ryškūs kokybės svyravimai dėl tablečių mikrobiologinio užterštumo. Europos farmakopėja reikalauja, kad į vidų vartojamų tablečių 1 gramas gali turėti iki 103 bakterijų, ne daugiau 102 grybelių. Neturi 1 grame būti Escherichia coli. Tačiau kiekvienoje gamykloje pasiekiamas skirtingas užteršimas mikroorganizmais, nuo sterilaus iki nurodyto Europos farmakopėjoje lygio. Labai svarbu, kad vaistinės ir pagalbinės medžiagos būtų reikiamos, įrodytos farmakologiniais ir klinikiniais kokybės tyrimais, tai vaistinės medžiagos izomerija, dispersija ir kiti medžiagos kokybę nusakantys veiksniai. Visi šie tyrimai turi būti pristatyti vaisto registravimo metu kiekvienoje valstybėje pateikiant vaisto registravimo bylą. Dėl skirtingų pagalbinių medžiagų šalutiniai reiškiniai (pirmiausia alerginės reakcijos) gali būti skirtingi. Dėl minėtų skirtumų gali skirtis originalaus ir generinio vaisto tinkamumo laikas. Pavyzdžiui, skirtingi nebivololio izomerai, o jų yra net šešiolika, nevienodai blokuoja beta1 receptorius [6]. Generinis nebivololis blogiau mažina kraujo spaudimą ir blogiau retina pulsą nei Nebilet. Be to, generinis nebivololis blogiau mažina hipertenzijos simptomus nei Nebilet.
Atlikus mokslinį tyrimą su 12 tūkst. pacientų šešiuose JAV regionuose nustatyta, kad pigesniais nepatentiniais vaistais besigydantys pacientai reikšmingai dažniau kreipėsi į gydymo įstaigas. Sudėję visas gydymo išlaidas tyrėjai nustatė, kad gydymas nepatentiniu vaistu buvo netgi brangesnis [19].
Originalus vaistas Lercapin (patentas galioja iki 2016 metų) gaminamas originaliomis gamybos sąlygomis, o jų plėvele degtos 10 mg Lercapin tabletės turi originalią sudėtį, padengtos originalia plėvele (laktozės monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, povidonas K30 ir magnio stearatas), o jų generinis vaistas Lercanidipine Ingen Pharma 10 mg yra padengtas plėvele, turinčia greta įvardytų medžiagų dar iš dalies hidrolizuotą polivinilo alkoholį. Be abejo, skirtingos pagalbinės medžiagos ir kitos vaistų gamybos sąlygos gali turėti įtakos vaistų veikimui.
Ar kopija lygi originalui, ar ne?
Vaistų vartotojui siūlyčiau vartoti tą patį vaistą, kurį vartojo ir anksčiau ir jautėsi gerai, nesvarbu, ar tai generikas, ar originalus vaistas. Jeigu reikėtų keisti vaistą ir vartoti kitą generinį ar originalų vaistą, verta atkreipti dėmesį į galimus ligos, dozės pokyčius, o gal ir konkretaus vaisto atsisakyti dėl įvairių priežasčių, pavyzdžiui, alerginės reakcijos.
Jei nusprendžiama originalų vaistą pakeisti generiniu, tiek gydytojas, tiek pacientas turi būti pasiruošęs pranešti apie nepageidaujamą poveikį ar nepakankamą veiksmingumą. Šiuos dalykus reikėtų stebėti ir pranešti vartojant tiek generinius, tiek originalius vaistus. Gydytojas turi žinoti ir įspėti pacientą, kad keičiant vaistą galimi ligos simptomų ar atsako į gydymą pokyčiai [14].
Parengė: Prof. habil. dr. Arūnas Savickas, LSMU MA Farmacijos fakultetas
Šaltinis: ‘Farmacija ir laikas”, 2017m.
Literatūra
1. The Interchangeability of Innovator and Generic Drugs Lara Tutunji . MOJ Bioequiv Availab 2017, 3(1): 00022.
2. Farmakoekonomika: generiniai vaistai kardiologijoje. Lietuvos gydytojo žurnalas 2009, 48-49.
3. Originalūs ir generiniai vaistai: kuo jie skiriasi ir kuo panašūs. Gyvenimas ir sveikata. Publikuota: 2017 birželio 2 d.
4. Kodėl generinės molekulės nėra ekvivalentinės originalioms. Lietuvos gydytojo žurnalas, 2010 m. Nr. 5 (29).
5. Svarbūs faktai, kuriuos būtina žinoti apie etinius ir generinius vaisus. Farmacija ir laikas, 2017 Nr. 4.
6. Originalaus nebivolio (Nebilet) privalumai Farmacija ir laikas 2009 Nr. 2
7. Dunne et al. BMC Pharmacology and Toxicology 2013, 14:1 http://www.biomedcentral.com/2050-6511/14/1
8. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in
Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Aaron S. Kesselheim, MD, JD, MPH, Alexander S. Misono, BA, Joy L. Lee, BA, Margaret R. Stedman, MPH, M. Alan Brookhart, PhD, Niteesh K. Choudhry, MD, PhD, and William H. Shrank, MD, MSHS JAMA. 2008 December 3; 300(21): 2514–2526.
9. GAO (United States Government Accountability Office Washington, DC 20548 )-12-371R Savings from Generic Drug Use January 31, 2012
10. 1 UnitedHealthcare. Important information for health care professionals and facilities. Facts About Generic Drugs. Practice Matters: LA- Fall 2013-
11. Similarities and differences between brand name and generic drugs CADTH Evidence Driven. July 2015 cadth.ca
12. Generic vs. Brand Name Drugs. A primer for consumers. Medimpact, Inc. www.medimpact.com
13. https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/buyingusingmedicinesafely/understandinggenericdrugs/ucm167991.htm
14. https://www.healthalliance.org/media/Health_Alliance_Comprehensive_Formulary_Public.pdf
15. https://medsask.usask.ca/documents/hot-topics/Generic_vs_brand.pdf
16. A Global Comparison Between Brand-Name and Generic Drugs Karan Chawla a, Taraneh Tofighib, Arnav Agarwalb, Jason Thomasc and Tapas Mondald* Indian Journal of Pharmacy Practice, Vol 7, Issue 3, Jul–Sep, 2014
17. Comparing branded drugs to their generic equivalent s by spectrophotometric methods K. Naga Raju*, I. Sudheer Babu, S. Prathyusha, T. Sunitha, R. Jyothi and V. Sandhya international journal of research in pharmacy and chemistry 2012, 2(3) ISSN: 2231-2781
18. https://aspe.hhs.gov/system/files/pdf/175071/GenericsDrugpaperr.pdf
19. https://pasveik.lt/lt/naujausi-medicinos-straipsniai/ar-kopija-lygiaverte-originalui/72878/
