Kontroliuoti alkoholio suvartojamumą visuomenėje yra sudėtinga. Alkoholio sukeliami padariniai daro įtaką visai sveikatos priežiūros sistemai ir sukelia alkoholinę kepenų ligą. Viena jos formų – alkoholinis hepatitas (AH). Ši liga yra sudėtinga ir sukelia didelį mirtingumą. Atlikti AH tyrimai leidžia plačiau ir giliau pažvelgti į šią ligą, jos diagnostiką, sunkumo įvertinimą, gydymą ir išeičių prognozavimą [1, 2].
Šio straipsnio tikslas – apžvelgti tyrimus ir jų įtaką priimant klinikinius sprendimus, nustatyti šios ligos suvokimo spragas.
Metodai
Duomenų bazėje Pubmed atlikta klinikinių tyrimų paieška naudojant raktažodžius alkoholinis hepatitas ir alkoholinė kepenų liga. Atrinkti tyrimai, kurie darė įtaką diagnozuojant ligą, nustatant jos sunkumą ir parenkant tinkamą gydymą.
Prognostinės skaičiuoklės
Glasgowo alkoholinio hepatito skaičiuoklė (angl. The Glasgow Alcoholic Hepatitis Score – GAHS), Modifikuota diskriminantinė funkcija (angl. Modified discriminant function – mDF), MELD (angl. Model for End-Stage Liver Disease) ir ABIC (angl. age, bilirubin, INR and creatinine) – visos jos gali būti naudojamos vertinant AH prognozę. Manoma, kad mDF buvo viena proveržį vertinant šią ligą sukėlusių skaičiuoklių. Deja, ji nėra labai tiksli, nes remiasi SPA reikšme, o šis rodiklis skirtingose laboratorijose gali skirtis [3]. Nepaisant to, kad mDF naudojimas yra paplitęs praktikoje, jo reikšmė gydant AH yra neaiški.
Šių skaičiuoklių analizė parodė, kad yra skirtumų prognozuojant ligonių gydymo išeitis. mDF šiuo atveju yra mažiausiai tiksli [4, 5]. Nustatyti skaičiuoklių jautrumo, specifiškumo ir rekomenduojamų ribų skirtumai. mDF skaičiuoklei būdingas didelis jautrumas, bet mažas specifiškumas. Tai sukelia riziką, kad daliai ligonių bus paskirtas netinkamas gydymas. Didelio specifiškumo, bet mažo jautrumo skaičiuoklėmis (pvz., ABIC) ne visada galima nustatyti ligonius, kurių prognozė yra bloga [5]. Tyrimu nustatyta, kad vertinant AH sergančių ligonių išeitis GAHS yra specifiškesnis ir tikslesnis negu mDF [6]. MELD skaičiuoklė palyginti yra tiksli, bet jos jautrumas ir specifiškumas priklauso nuo pasirinktos ribos, pagal kurią yra vertinama. Ši riba varijuoja tarp 18 ir 25, o bendro sutarimo nėra [7]. MELD, mDF, ABIC ir GAHS skaičiuoklių nustatomos vertės gali skirtis priklausomai nuo laboratorijos technikos jautrumo. Vadinasi, skirtingų klinikų laboratorijose tiems patiems ligoniams nustatomi šių skaičiuoklių įvertinimai gali skirtis. Daugiausiai įtakos tam turi skirtingi reagentai, kurie naudojami apskaičiuoti TNS [3, 8]. Įtaką daro ir hiperbilirubinemija (neišvengiama sergant AH), kuri gali keisti kreatinino koncentraciją, net jeigu yra nustatoma fermentiniu metodu [9]. Dėl šios priežasties GAHS, vertinant inkstų funkciją, yra naudojama šlapalo, bet ne kreatinino koncentracija.
Prognostinių skaičiuoklių reikšmės neturi apsiriboti vien tik ligonių, kurių prognozė bloga, identifikavimu. Klinikinėje praktikoje svarbu, kad skaičiuoklės nurodytų, kokio intensyvumo gydymas daugiausiai turės naudos konkrečiam ligoniui. Retrospektyviniu tyrimu nustatyta, kad ligoniams, kurių mDF >32, bet GAHS ≤8, gydymas kortikosteroidais yra neefektyvus, bet ligoniams, kurių mDF >32 ir GAHS >8, gydymas kortikosteroidais turi teigiamos įtakos išgyvenamumui [10]. Neaišku, ar ligoniams, kuriems nustatyta didelė MELD reikšmė, kortikosteroidų terapija yra efektyvi. Tolesnė prospektyvinių tyrimų (pvz., STOPAH) analizė, tikėtina, pateiks naujų duomenų. Šiuo metu prognostinės skaičiuoklės pasirinkimas priklauso nuo klinicisto.
Sepsio reikšmė
Bakterinė infekcija pablogina ir taip sunkią ligonių, sergančių kepenų ciroze, būklę ir apie 20 kartų padidina mirties riziką [11–13]. Tarp dažniausių patogenų priskiriami: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumonia, Klebsiella spp ir Escherichia coli. Dažniausios šių bakterijų sukeliamos infekcinės komplikacijos yra spontaninis bakterinis peritonitas, pneumonija, šlapimo takų infekcija ir bakteremija. Infekcija į sisteminę kraujotaką gali išplisti dėl pačių bakterijų arba jų produktų (pvz., lipopolisacharidų) translokacijos iš žarnyno [14, 15].
Kraujotakoje cirkuliuojantis endotoksinai alkoholinės kepenų ligos patogenezėje irgi yra svarbūs. Lipopolisacharidai, gamneigiamų bakterijų sienelėje esantys endotoksinai dažniau nustatomi alkoholine kepenų ciroze sergančių asmenų organizme, palyginti su kitos etiologijos sukelta kepenų ciroze [16, 17]. Endotoksinų randama ligonių organizme, kurie serga tik lengvos formos AH (kai nėra nustatyta fibrozės ar cirozės požymių) [18].
Pacientams, gydomiems prednizolonu, pagerėja 28 dienų išgyvenamumas. Deja, padidėja ir infekcinių komplikacijų dažnis. Anksčiau buvo manoma, kad infekcija nėra kontraindikacija skirti kortikosteroidų, jeigu yra adekvačiai gydoma [19]. Tai paneigia STOPAH tyrimas. Juo nustatyta, kad infekcijos yra susijusios su blogesnėmis gydymo prednizolonu išeitimis, net jeigu buvo sukontroliuotos prieš skiriant kortikosteroidus. Šį nepageidaujamą gydymo prednizolonu poveikį galima sumažinti, jeigu ligonis kartu yra gydomas antibiotikais [20]. Reikėtų paminėti, kad AH sergantiems ligoniams, kuriems pasireiškia kraujavimas iš viršutinės virškinimo trakto dalies, būdingas mažesnis infekcijų dažnis ir geresnės išeitys [21].
Sergant sunkesne AH forma, ypač esant ilgai hospitalizacijai ir gydymui kortikosteroidais, reikia apsvarstyti grybelinės ir oportunistinės infekcijos pasireiškimo galimybes. Šiems ligoniams buvo nustatyta pneumonija ir invazyvi mikozė, kurios sukelia didelį mirtingumą [22, 23].
Kortikosteroidų poveikio nebuvimas gali būti susijęs su infekcija. Ligonius, kuriems nustatyta didelė cirkuliuojančių bakterijų DNR koncentracija, gydymas prednizolonu yra miau paveikus. Kitu tyrimu nustatyta, kad hospitalinės infekcijos dažniau išsivystė ligoniams, kuriems gydymas kortikosteroidais buvo nepaveikus (42,5 proc.), palyginti su ligoniais, kuriems gydymas šiuo vaistu buvo paveikus (11,1 proc.) [19]. Taigi gydomojo poveikio prednizolonu nebuvimas gali atspindėti ne farmakologinį neefektyvumą, bet greičiau infekcinės ligos paūmėjimą. Kyla klausimas, kaip galima identifikuoti didesnės rizikos ligonius, kurie infekcinių komplikacijų galėtų išvengti nevartodami kortikosteroidų ir taip pagerintų išgyvenamumą. Visų pirma reikėtų nustatyti prokalcitonino koncentraciją. Jį būtų galima naudoti žymenį diagnozuojant sepsį ligoniams, sergantiems AH [24]. Galima apskaičiuoti neutrofilų ir limfocitų santykį, nes tai leidžia prognozuoti hepatologinių ligonių išeitis [25].
Kepenų biopsija
Kepenų biopsija yra daugelio kepenų ligų diagnozavimo ir stadijos nustatymo auksinis standartas [26, 27]. Nepaisant to, indikacijos jai atlikti ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose labai varijavo ir tik neseniai buvo įtrauktos į klinikines rekomendacijas ligoniams, kuriuos numatyta gydyti kortikosteroidais [28]. Kitos gairės yra mažiau griežtos [29]. Neseniai pasiūlyta histologinės klasifikacijos sistema – Alkoholinio hepatito histologinė skaičiuoklė (angl. Alcohol Hepatitis Histological Score – AHHS). Pagal šią skaičiuoklę galima numatyti ankstyvąjį pacientų mirtingumą [30].
Kepenų biopsija ligoniams, sergantiems AH, gali sukelti iššūkių, ypač dėl histologinio mėginio paėmimo. Ligoniams dažnai būdingi koaguliacinės sistemos sutrikimai ir ascito susikaupimas pilvaplėvės ertmėje. Abu šie veiksniai sukelia papildomą riziką atliekant transkutaninę biopsiją. Dėl šios priežasties procedūrą dažnai reikia atlikti transjuguliariniu būdu. Šiandien ji yra saugi ir dažnai atliekama procedūra daugelyje specializuotų centrų [31, 32]. Tiesa, kompetentingas specialistas ne visada gali interpretuoti šiuos tyrimus. Taigi ligonio priežiūros strategija, kai atliekama nepraktiškai daug tyrimų, bus neefektyvi daugeliui AH sergančių ligonių [33]. Histologinį tyrimą interpretuoti yra sudėtinga. Iš pradžių galima pamanyti, kad histologinė AH diagnozė yra specifiška šiai būklei. Tačiau viename tyrime net 27 proc. ligonių, sergančių lėtine dekompensuota alkoholine kepenų liga be ūminio geltos išsivystymo, atlikus kepenų biopsiją nustatyta nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus laipsnio AH [34].
Nustatyta, kad terapeutų klinikinių duomenų interpretavimas ir histologinio tyrimo diagnozė atitinka 70–80 proc. atvejų [29]. Šie stebėjimai yra pagrįsti ligonių duomenimis, kurių AH diagnozės sudarymo kriterijai yra labai platūs. Kai taikomi griežtesni diagnostiniai kriterijai, ypač atsižvelgiant į hiperbilirubinemijos laipsnį, klinikinės diagnozės, kuri koreliuoja su histologinio tyrimo išvada, dažnis padidėja iki 96 proc. [35]. Tai kelia abejonių dėl būtinybės atlikti kepenų biopsiją. Neseniai išleistose rekomendacijose nurodoma, kad AH gali būti diagnozuojamas pacientams, kurie serga gelta mažiau nei 8 savaites, anamnezėje yra mažiau nei prieš 60 dienų buvęs piktnaudžiavimas alkoholiu, nėra kitų kepenų pažeidimo veiksnių, pacientas neserga sepsiu [36]. Gelta diagnozuojama, kai bilirubino koncentracija yra didesnė nei 50 µmol/l (STOPAH tyrime – 80 µmol/l. AST aktyvumas turėtų būti didesnis nei 50 U/l, o AST /A LT santykis – didesnis nei 1,5. Esant patvirtintiems diagnostiniams kriterijams, rutininis kepenų biopsijos ar serologinių diagnostinių testų (pvz., Ash Test) naudojimas nėra pagrįstas [37].
Siekiant įvertinti AHHS galimybę prognozuoti gydymo išeitis, išnagrinėta į STOPAH tyrimą įtrauktų ligonių histologinių tyrimų rezultatai. Nepaisant to, kad histologiniais tyrimais AH buvo patvirtintas 88 proc. ligonių, net 15 proc. biopsijų traktuotos kaip netinkamos diagnostiniams tikslams. Sunkesnės eigos kepenų liga paprastai buvo susijusi su biopsijos mėginyje dažniau nustatomu alkoholiniu steatohepatitu (82 proc. GAHS ≤8 ir 97 proc. GAHS >8). AHHS nustatomas ligos sunkumas teigiamai koreliavo su mDF ir GAHS reikšmėmis. Nepaisant to, kad tai pagrindžia AHHS pritaikomumą, neįrodyta, kad ši sistema yra naudingesnė už neinvazines ir greitai apskaičiuojamas prognostines skaičiuokles. Taigi biopsija gali būti pagrįstai atliekama tik ligoniams, kurių diagnozė lieka neaiški [31].
Alkoholinio hepatito gydymas
Klinikinių tyrimų įtaka: STOPAH ir kiti tyrimai
Siekiant efektyviai gydyti AH, ištirtas ne vieno vaisto efektyvumas, bet tik du vaistai (pentoksifilinas ir prednizolonas) yra įtraukti į gydymo gaires, kurias paskelbė Europos kepenų tyrimo asociacija (angl. European Association for the Study of Liver – EASL) [28] ir Amerikos kepenų ligų tyrimo asociacija (angl. American Association for the Study of Liver Disease – AASLD) [29]. Nepaisant to, daug diskutuojama dėl šių medikamentų naudojimo tinkamumo. Įvertinus 5 didelės apimties AH klinikinius tyrimus, nustatytas reikšmingai didesnį 28 dienų išgyvenamumas skiriant gydymui steroidinius preparatus, palyginti su placebu [38]. Sisteminė 15 klinikinių tyrimų apžvalga neįrodė jokios aiškios kortikosteroidų skyrimo šiems ligoniams naudos [39], nors ir nustatytas galimas trumpalaikis teigiamas poveikis. Pentoksifilino efektyvumas įrodytas tik viename klinikiniame tyrime – nustatytas sumažėjęs ankstyvasis mirtingumas skiriant pentoksifiliną, palyginti su placebu (atitinkamai 24,5 proc. ir 46,1 proc.) [40]. Šis poveikis pasireiškia dėl sumažėjančio mirtingumo, kurį lemia hepatorenalinis sindromas (HRS) (6 (50 proc.) ir 22 (91,7 proc.), p=0,009). Kitame tyrime, kuriama buvo lyginamas kortikosteroidų ir pentoksifilino efektyvumas, nenustatyta jokio skirtumo tarp HRS išsivystymo ir mirtingumo nuo jo [41]. Neįrodytas ir kortikosteroidų pranašumas, palyginti su pentoksifilinu.
Atsitiktinės imties, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime STOPAH (angl. The Steroids or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis study) analizuotas steroidų ir pentoksifilino poveikis gydant AH. Pagal skirtą gydymą tiriamieji buvo suskirstyti į 4 grupes: prednizolono ir pentoksifilino, prednizolono ir placebo, pentoksiflino ir placebo, dvigubo placebo [43]. Jungtinėje Karalystėje į šį tyrimą įtraukta daugiau nei 100 ligonių. Atlikus tyrimą, prieita prie 3 pagrindinių išvadų:
- reikšmingai sumažėjo ankstyvasis pacientų, gydomų prednizolonu (13,9 proc. ir 18 proc.), mirtingumas (iki 28 dienų), nors ir nepasiektas statistinio reikšmingumo rodiklis (RS 0,72, p=0,056). Įrodyta, kad prednizolonas reikšmingai sumažina 28 dienų mirtingumą (RS 0,61, p=0,02). Tyrimo STOPAH duomenis įtraukus į metaanalizę, šis trumpalaikių gydymo išeičių pagerėjimas tapo dar akivaizdesnis [44]. Tyrime STOPAH ir metaanalizėje tirtos ilgalaikės gydymo išeitys – 90 dienų ir 12 mėnesių išgyvenamumas, tačiau reikšmingų pokyčių nebuvo nustatyta. Tam įtakos galėjo turėti nesugebėjimas laikytis abstinencijos po hospitalizacijos. Įrodyta, kad 12 mėnesių išgyvenamumui įtakos turėjo alkoholio vartojimas. Kitas svarbus veiksnys – uždegiminės rekonfigūracijos sindromas dėl staigaus kortikosteroidų nutraukimo 28 dieną, sukeliantis uždegiminį atsaką ir sutrikdantis kepenų funkciją. Praktikoje specialistai dažnai rekomenduoja po pradinio prednizolono skyrimo 28 dienas dozę palaipsniui mažinti, nors tokia schema klinikiniuose tyrimuose netaikyta;
- pentoksifilinas (tiek monoterapija, tiek derinant su prednizolonu) pacientams, sergantiems AH, neturėjo įtakos gydymo išeitims, palyginti su prednizolono monoterapija [45]. Nenustatytas ir pentoksifilino, skiriamo antraeilei terapijai pacientas, kuriems nepadeda gydymas kortikosteroidais, efektyvumas [46]. Nustatytas menkas pentoksifilino poveikis mirtingumui, tačiau tai paremta tik žemos kokybės įrodymais [43]. Indikacijos gydyti AH pentoksifilinu yra abejotinos, net kai gydymas kortikosteroidais yra kontraindikuotinas;
- nustatytas santykinai mažas 28 dienų mirtingumas. Negydomų prednizolonu pacientų mirtingumas buvo 18 proc., o 5 anksčiau atliktuose tyrimuose šio rodiklio vidurkis – apie 35 proc. [38]. Pacientų, gydytų prednizolonu, grupėje mirtingumas buvo atitinkamai 14 proc. ir 20 proc. [44]. Mažą 28 dienų mirtingumą, kaip spėjama, galėjo lemti tyrimo STOPAH naujesni duomenys, kurie atspindi efektyvesnį modernų kepenų ligų gydymą. Tai yra svarbi sąlyga, į kurią reikia atsižvelgti vertinant AH prognostines skaičiuokles, kurios remiasi seniai atliktais tyrimais. Skaičiuoklės turės būti tobulinamos atsižvelgiant į naujų tyrimų duomenis.
Kitos gydymo strategijos
N-acetilcisteinas gali būti skiriamas kaip efektyvus papildomas medikamentas kartu su kortikosteroidais. Tyrimai, kuriuose vertintas antioksidantų derinių skyrimas (įskaitant N-acetilcisteiną), nuvilia, nes nėra įrodytas teigiamas poveikis išgyvenamumui, palyginti su kortikosteroidais ar vaistų deriniu gydomais ligoniais [47, 48]. Didelės apimties tyrimu įrodytas teigiamas N-acetilcisteino poveikis sumažinant infekcinių komplikacijų dažnį, kai vaistas skiriamas kartu su prednizolonu [49]. Tik po 1 mėnesio pacientų stebėjimo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp šių grupių mirtingumo (8 proc. vaistų derinio grupėje 24 proc. prednizolono monoterapijos grupėje, p=0,006). Šis skirtumas stebėtas dėl mažesnio infekcinių komplikacijų pasireiškimo ligonių grupėje, kurie gydyti N-acetilcisteinu. Po 6 stebėjimo mėnesių nenustatyta jokio reikšmingo skirtumo tarp abiejų grupių mirtingumo (atitinkamai 27 proc. ir 38 proc., p=0,07). Tiesa, šį teigiamą N-acetilcisteino poveikį išgyvenamumui reikėtų patvirtinti papildomais tyrimais.
Malnutricija dažnai būdinga ligoniams, sergantiems AH, todėl būtų labai naudinga gydytojo dietologo priežiūra ir mitybos režimo korekcija. Tyrimu nustatyta, kad paskyrus enterinę mitybą sumažėjo infekcijų dažnis ir pagerėjo ligonių išeitys, palyginti su gydymu kortikosteroidais. Reikia paminėti, kad šiame tyrime naudota unikali enterinės mitybos mišinio sudėtis, kuri skiriasi nuo įprastinių klinikinėje praktikoje naudojamų mišinių. Neseniai atliktame tyrime buvo vertinamas enterinės mitybos ir kortikosteroidų sinerginis poveikis. Nustatyta, kad intensyvi enterinė mityba per nazogastrinį zondą, skiriama 14 dienų, neturi jokio teigiamo poveikio [50]. Nustatytas mažas tokio gydymo toleravimas, beveik pusė ligonių išsitraukė nazogastrinį zondą nepraėjus 14 dienų. Nepaisant to, kad intensyvi enterinė mityba neturėjo norimo poveikio, suvartojus daugiau nei 21,5 kcal/kg/d., gautas teigiamas poveikis. Tikėtina, kad ligonio gebėjimas toleruoti adekvatų gaunamų su maistu kalorijų kiekį yra geresnės prognozės rodiklis, ypač išsekusiems ir kacheksiškiems ligoniams.
Gydymo efektyvumo vertinimas
AH – tai liga, kuri linkusi kisti. Į gydymo įstaigą ligoniai gali kreiptis įvairiais ligos etapais. Kai kurių ligonių savijauta ima greitai gerėti po hospitalizavimo ir gydymo pradžios, kitų būklė blogėja, nepriklausomai nuo skiriamo adekvataus gydymo ir abstinencijos.
Siekiant įvertinti gydymo kortikosteroidais efektyvumą, ištyrinėta AH eiga. Manoma, kad bet koks bilirubino koncentracijos mažėjimas kraujo serume praėjus 1 savaitei po gydymo pradžios yra atsako į gydymą prednizolonu rodiklis [51]. Šis teiginys analizuotas išsamiau. Nustatyta, kad bilirubino koncentracijos sumažėjimas po 1 gydymo savaitės daugiau nei 25 proc. nuo pradinės ribos yra reikšmingesnis atsako į gydymą rodiklis [52]. Siekiant tiksliau įvertinti ligonių, gydomų kortikosteroidais, prognozę, buvo sukurta Lille prognostinė skaičiuoklė [53]. Norint palyginti šias skirtingas metodikas, atliktas tyrimas. Nustatyta, kad Lille skaičiuoklė turi tik nedidelį pranašumą, palyginti su santykiniu bilirubino koncentracijos sumažėjimu po pirmos gydymo savaitės [5]. Siūloma, kad Lille skaičiuoklę galima naudoti po 4 gydymo dienos ir, nenustačius gydymo kortikosteroidais efektyvumo, jį nutraukti. Tai svarbu, nes pavėluotas prednizolono neveiksmingumo nustatymas gali rodyti, kad prarasta galimybė skirti alternatyvų gydymą, todėl ligoniui paskirtas nereikalingas, daug nepageidaujamų reiškinių sukeliantis medikamentas [54].
Lille naudojimas po 4 gydymo dienos turi būti patvirtintas kitais tyrimais. Neseniai atliktame tyrime nurodyta, kad statinių ir dinaminių prognostinių skaičiuoklių derinys padeda geriau prognozuoti šių ligonių išeitis [55].
Kepenų transplantacija
Kepenų transplantacija ligoniams, sergantiems AH, kelia nemažai klausimų. Daugelyje Jungtinių Amerikos Valstijų ligoninių, kuriose atliekama kepenų transplantacija, prieš atliekant operaciją pacientas turi laikytis 6 mėnesių abstinencijos. Šio principo laikomasi ir daugelyje Europos Sąjungos šalių, tarp jų ir Lietuvoje. Jungtinėje Karalystėje ši taisyklė yra daugiau patariamoji nei privalomoji, nes iki šiol nėra įrodyta, kad tai padidina paciento išgyvenamumą. Ligoniams, kurių prognozė, apskaičiuota Lille prognostine skaičiuokle, bloga, 6 mėnesių mirtingumas viršija 70 proc. [1, 51].
Europiečių atliktame tyrime ligoniams, sirgusiems sunkiu, gydymui prednizolonu atspariu AH, nustatytas 77 proc. 6 mėnesių išgyvenamumas po kepenų transplantacijos. Tyrimo duomenys palyginti su 23 proc. 6 mėnesių ligonių, kuriems kepenų transplantacija nebuvo atlikta, išgyvenamumu. Šis reikšmingas skirtumas stebėtas daugiau nei 2 metus po kepenų transplantacijos. Įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo labai griežti (pvz., turėjo būti pirmasis dekompensuotos kepenų ligos epizodas, histologiniais tyrimais įrodytas atsparumas prednizolonui, palaikanti ligonį šeima, tiriamasis negalėjo sirgti jokiomis gretutinėmis somatinėmis arba psichinėmis ligomis ir turėjo būti pasiryžęs abstinencijai). Reikėjo gauti gydančio gydytojo, slaugytojų, priklausomybės specialisto, ligonio šeimos pritarimą. Ši metodologija pakartota ir Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktame tyrime [56], kuriame nustatytas panašus mirtingumo rodiklis (70 proc.). Nepaisant didesnio MELD balų vidurkio atliekant kepenų transplantaciją, 6 mėnesių išgyvenamumas esant buvo didesnis (89 proc.), palyginti su Europoje atliktame tyrime apskaičiuotu išgyvenamumu (77 proc.). Kaip ir europiečių atliktame tyrime, reikšmingas išgyvenamumo skirtumas išliko daugiau nei 2 metus [20].
Taigi ankstyvoji kepenų transplantacija ligoniams, sergantiems sunkia AH forma, yra galima [57]. Sunkiausia šiuo atveju yra nustatyti ligonius, kuriems numatoma bloga prognozė.
Kol nebus sukurtos prognostinės sistemos, leidžiančios įvertinti ligonio prognozę, indikacijos, kada atlikti kepenų transplantaciją, nebus patvirtintos.
Abstinencija
Ligoniams, sergantiems AH, rekomenduojama visiška alkoholinė abstinencija [29]. Neseniai atliktoje apžvalgoje išnagrinėti farmakologiniai gydymo variantai ligoniams, priklausomiems nuo alkoholio ir sergantiems alkoholine kepenų liga. Saugiausias šiuo atveju yra akamprosatas, nors vilčių teikia ir baklofeno tyrimai [58]. Norint padėti šiems ligoniams įveikti priklausomybę, svarbiausia yra integruota multidisciplininė priežiūra, o ne farmakologinio preparato paskyrimas.
Apibendrinimas
AH vertinimas ir gydymas išlieka prieštaringas. Tiesa, neseniai atlikti tyrimai leido aiškiau suvokti šia liga sergančių pacientų priežiūrą. Nerekomenduojama AH sergančių pacientų gydyti pentoksifilinu. Prieš skiriant gydymą, kepenų biopsijos atlikti nebūtina, jeigu pacientai atitinka keliamus kriterijus. Ligonių stebėjimas dėl galimų infekcijų ir adekvatus gydymas joms išsivysčius yra itin svarbus ir gali prognozuoti gydymo išeitis. Kortikosteroidai sumažina ankstyvąjį AH sergančių pacientų mirtingumą.
Klinikinėje praktikoje trūksta tikslių prognostinių skaičiuoklių, pagal kurias galima įvertinti gydymo išeitis ir gliukokortikoidų efektyvumą. Tokios skaičiuoklės būtų naudingos atrenkant ligonius, kuriems medikamentinis gydymas teikia mažai vilties ir tinkamiausias gydymo pasirinkimas yra kepenų transplantacija. Kortikosteroidai šiandien išlieka pagrindinė medikamentų grupė gydant AH, tačiau reikėtų efektyvesnių vaistų dėl vis dar didelio mirtingumo nuo šios ligos.
Gyd. Benediktas Kurlinkus
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Parengta pagal Dunne PDJ, Forrest EH. Review article: recent insights into clinical decision- making in severe alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46:274-281.
Literatūra:
1. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009;360:2758–69.
2. Chayanupatkul M, Liangpunsakul S. Alcoholic hepatitis: a comprehensive review of pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol 2014;20:6279–86.
3. Robert A, Chazouillères O. Prothrombin time in liver failure: time, ratio, activity percentage, or international normalized ratio? Hepatology 1996;24:1392–4.
4. Sandahl TD, Jepsen P, Ott P, Vilstrup H. Validation of prognostic scores for clinical use in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol 2011;46:1127–32.
5. Lafferty H, Stanley AJ, Forrest EH. The management of alcoholic hepatitis: a prospective comparison of scoring systems. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:603–10.
6. Forrest EH, Evans CDJ, Stewart S, et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005;54:1174–9.
7. Rahimi E, Pan J-J. Prognostic models for alcoholic hepatitis. Biomark Res 2015;3:20.
8. Lisman T, van Leeuwen Y, Adelmeijer J, et al. Interlaboratory variability in assessment of the model of end-stage liver disease score. Liver Int 2008;28:1344–51.
9. Davenport A, Cholongitas E, Xirouchakis E, Burroughs AK. Pitfalls in assessing renal function in patients with cirrhosis–potential inequity for access to treatment of hepatorenal failure and liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2735–42.
10. Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007;56:1743–6.
11. Wong F, Bernardi M, Balk R, et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club. Gut 2005;54:718–25.
12. Christou L, Pappas G, Falagas ME. Bacterial infection-related morbidity and mortality in cirrhosis. Am J Gastroenterol 2007;102:1510–7.
13. Brann OS. Infectious complications of cirrhosis. Curr Gastroenterol Rep 2001;3:285–92.
14. Steffen EK, Berg RD, Deitch EA. Comparison of translocation rates of various indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph node. J Infect Dis 1988;157:1032–8.
15. Francés R, Zapater P, González-Navajas JM, et al. Bacterial DNA in patients with cirrhosis and noninfected ascites mimics the soluble immune response established in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2008;47:978–85.
16. Bode C, Kugler V, Bode JC. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess. J Hepatol 1987;4:8–14.
17. Fukui H, Brauner B, Bode JC, Bode C. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: reevaluation with an improved chromogenic assay. J Hepatol 1991;12:162–9.
18. Bode C, Bode JC. Activation of the innate immune system and alcoholic liver disease: effects of ethanol per se or enhanced intestinal translocation of bacterial toxins induced by ethanol? Alcohol Clin Exp Res 2005;29:166S–71S.
19. Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor. Gastroenterology 2009;137:541–8.
20. Vergis N, Atkinson SR, Knapp S, et al. In Patients With Severe Alcoholic Hepatitis, Prednisolone Increases Susceptibility to Infection and Infection-Related Mortality, and Is Associated With High Circulating Levels of Bacterial DNA. Gastroenterology 2017;152:1068-1077.e4.
21. Rudler M, Mouri S, Charlotte F, et al. Prognosis of treated severe alcoholic hepatitis in patients with gastrointestinal bleeding. J Hepatol 2015;62:816–21.
22. Faria LC, Ichai P, Saliba F, et al. Pneumocystis pneumonia: an opportunistic infection occurring in patients with severe alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:26–8.
23. Lahmer T, Messer M, Schwerdtfeger C, et al. Invasive mycosis in medical intensive care unit patients with severe alcoholic hepatitis. Mycopathologia 2014;177:193–7.
24. Kumar K, Mohindra S, Raj M, Choudhuri G. Procalcitonin as a marker of sepsis in alcoholic hepatitis. Hepatol Int 2014;8:436–42.
25. Kalra A, Wedd JP, Bambha KM, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio correlates with proinflammatory neutrophils and predicts death in low model for end-stage liver disease patients with cirrhosis. Liver Transpl 2017;23:155–65.
26. Ludwig J, Barham SS, LaRusso NF, Elveback LR, Wiesner RH, McCall JT. Morphologic features of chronic hepatitis associated with primary sclerosing cholangitis and chronic ulcerative colitis. Hepatology 1981;1:632–40.
27. Kleiner DE, Brunt EM, van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:1313–21.
28. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57:399–420.
29. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51:307–28.
30. Altamirano J, Miquel R, Katoonizadeh A, et al. A histologic scoring system for prognosis of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2014;146:1231-9.e1-6.
31. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017–44.
32. Lebrec D, Goldfarb G, Degott C, Rueff B, Benhamou JP. Transvenous liver biopsy: an experience based on 1000 hepatic tissue samplings with this procedure. Gastroenterology 1982;83:338–40.
33. Forrest EH, Gleeson D. Is a liver biopsy necessary in alcoholic hepatitis? J Hepatol 2012;56:1427-8; author reply 1428-9.
34. Katoonizadeh A, Laleman W, Verslype C, et al. Early features of acute-on-chronic alcoholic liver failure: a prospective cohort study. Gut 2010;59:1561–9.
35. Rincon D, Lo Iacono O, Ripoll C, et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient for in-hospital mortality of patients with severe acute alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:841–8.
36. Crabb DW, Bataller R, Chalasani NP, et al. Standard Definitions and Common Data Elements for Clinical Trials in Patients With Alcoholic Hepatitis: Recommendation From the NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia. Gastroenterology 2016;150:785–90.
37. Rudler M, Mouri S, Charlotte F, et al. Validation of AshTest as a Non-Invasive Alternative to Transjugular Liver Biopsy in Patients with Suspected Severe Acute Alcoholic Hepatitis. PLoS ONE 2015;10:e0134302.
38. Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002;36:480–7.
39. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, Thorlund K, Wetterslev J, Gluud C. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis–a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1167–78.
40. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637–48.
41. Park SH, Kim DJ, Kim YS, et al. Pentoxifylline vs. corticosteroid to treat severe alcoholic hepatitis: a randomised, non-inferiority, open trial. J Hepatol 2014;61:792–8.
42. Parker R, Armstrong MJ, Corbett C, Rowe IA, Houlihan DD. Systematic review: pentoxifylline for the treatment of severe alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:845–54.
43. Forrest E, Mellor J, Stanton L, et al. Steroids or pentoxifylline for alcoholic hepatitis (STOPAH): study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2013;14:262.
44. Singh S, Murad MH, Chandar AK, et al. Comparative Effectiveness of Pharmacological Interventions for Severe Alcoholic Hepatitis: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Gastroenterology 2015;149:958-70.e12.
45. Mathurin P, Louvet A, Duhamel A, et al. Prednisolone with vs without pentoxifylline and survival of patients with severe alcoholic hepatitis: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:1033–41.
46. Louvet A, Diaz E, Dharancy S, et al. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids. J Hepatol 2008;48:465–70.
47. Stewart S, Prince M, Bassendine M, et al. A randomized trial of antioxidant therapy alone or with corticosteroids in acute alcoholic hepatitis. J Hepatol 2007;47:277–83.
48. Phillips M, Curtis H, Portmann B, Donaldson N, Bomford A, O’Grady J. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis–a randomised clinical trial. J Hepatol 2006;44:784–90.
49. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet M-A, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011;365:1781–9.
50. Moreno C, Deltenre P, Senterre C, et al. Intensive Enteral Nutrition Is Ineffective for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis Treated With Corticosteroids. Gastroenterology 2016;150:903-10.e8.
51. Mathurin P, Abdelnour M, Ramond M-J, et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003;38:1363–9.
52. Morris JM, Forrest EH. Bilirubin response to corticosteroids in severe alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:759–62.
53. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007;45:1348–54.
54. Garcia-Saenz-de-Sicilia M, Duvoor C, Altamirano J, et al. Corrigendum: A Day-4 Lille Model Predicts Response to Corticosteroids and Mortality in Severe Alcoholic Hepatitis. Am J Gastroenterol 2017;112:666.
55. Louvet A, Labreuche J, Artru F, et al. Combining Data From Liver Disease Scoring Systems Better Predicts Outcomes of Patients With Alcoholic Hepatitis. Gastroenterology 2015;149:398-406.e8; quiz e16-7.
56. Im GY, Kim-Schluger L, Shenoy A, et al. Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis in the United States–A Single-Center Experience. Am J Transplant 2016;16:841–9.
57. Singal AK, Bashar H, Anand BS, Jampana SC, Singal V, Kuo Y-F. Outcomes after liver transplantation for alcoholic hepatitis are similar to alcoholic cirrhosis: exploratory analysis from the UNOS database. Hepatology 2012;55:1398–405.
58. Goh ET, Morgan MY. Review article: pharmacotherapy for alcohol dependence – the why, the what and the wherefore. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:865–82.
