Įžanga
Pirminis sklerozuojantis cholangitas (PSC) – reta autoimuninė kepenų liga, lemianti didelį sergamumą, mirštamumą, didelę hepatobiliarinio ir storosios žarnos vėžio išsivystymo riziką, tačiau neturinti jokio efektyvaus ligą modifikuojančio gydymo. Pagrindinės ligos gydymo galimybės – simptominis gydymas, įtraukimas į klinikinius tyrimus ir į kepenų transplantacijos sąrašą. Nustatyti diagnozę ir įvertinti ligos progresavimo riziką yra sudėtinga, nes liga dažnai yra nenuspėjama, daugeliu atvejų išsivysto komplikacijų – gretutinė uždegiminė žarnų liga (UŽL).
Diagnozė
PSC yra lėtinė autoimuninė liga, apibūdinama progresuojančia cholestaze, uždegimu ir fibroze. PSC pažeidžiai tiek intrahepatinius, tiek ekstrahepatinius tulžies latakus. PSC sukelia daugybinių biliarinių striktūrų, kurios lemia infekcijos, supiktybėjimo riziką, sukelia komplikacijų – kepenų cirozę ir lėtinį kepenų nepakankamumą. PSC patogenezė yra kompleksinė – turi įtakos aplinkos ir genetiniai veiksniai, kombinacija tarp imuninės disreguliacijos, pažeistos žarnyno mikrobiotos ir sutrikusios tulžies homeostazės. Liga diagnozuojama klinikiniais tyrimais nustačius cholestazę (kitomis priežastimis nepaaiškinama), trunkančią >6 mėnesius, ir būdingus PSC pokyčius (magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija (MRCP) ar kepenų biopsija). Diagnozuojant PSC dėl cholangito ir pankreatito rizikos endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija (ERCP) nerekomenduojama.
1 lentelė. PSC epidemiologija ir klinika
Epidemiologija:
- Paplitimas iki 16,2 per 100 tūkst. gyventojų
- 60 proc. pacientų yra vyrai
- Vidutinis amžius – 30–40 metų
Asociacijos:
- Nerūkantys asmenys
- Apie 80 proc. pacientų kartu serga uždegimine žarnų liga
Simptomai:
- Niežulys, dešiniojo viršutinio pilvo kvadrato skausmas, nuovargis, karščiavimas ir šaltkrėtis, pasikartojantis cholangitas
- Simptomų sunkumas nekoreliuoja su kepenų disfunkcijos sunkumu, biocheminiais, vaizdinimo tyrimais ar supiktybėjimo rizika
Diagnozė (biochemija, serologija, vaizdinimo metodai, kepenų biopsija):
- 50 proc. pacientų liga diagnozuojama ankstyvos asimptominės stadijos
- Cholestazė (padidėję ŠF, GGT ir / ar bilirubinas)
- Kepenų sintetinė disfunkcija, jeigu pažengusi parenchiminė liga
- AST, ALT dažnai nedaug padidėję (2-–3 kartus viršija normą)
- 60 proc. pacientų IgG gali būti padidėję 1,5 karto. Svarbu atlikti IgG poklasius ekskliuduojant IgG4 ligą
- MRCP – dažniausiai pirmo pasirinkimo diagnostinis testas, skirtas identifikuoti tulžies latakų striktūras
- Kepenų biopsija naudinga, kai MRCP normali ar yra abejotina diagnozė – būdingi klasikiniai pokyčiai: periduktalinė koncertinė fibrozė (vadinamasis svogūno lukšto vaizdas)
Diferencinė diagnostika:
- Antrinis sklerozuojantis cholangitas
- IgG4 cholangiopatija
- Išeminis cholangitas
- Paveldimosios cholestazinės ligos (pvz., ABCB4 trūkumas)
ALT – alanininė transaminazė, AST – aspartataminotransferazė, ŠF – šarminė fosfatazė, GGT –gama glutamiltranspeptidazė, MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija, IgG – imunoglobulinas G.
Daugumai pacientų, sergančių PSC, yra pažeisti tiek intrahepatinius, tiek ekstrahepatinius tulžies latakai. Izoliuota didelė tulžies latako striktūra būdinga <5 proc. pacientų, sergančių PSC, todėl visada yra alternatyvios ar papildomos diagnozės tikimybė (pvz., cholangiokarcinomos (CCA)). Mažiau nei 25 proc. pacientų serga izoliuota intrahepatine liga, vadinama smulkiųjų latakėlių PSC, kuri gali būti diagnozuojama, kai yra lėtinė cholestazė, bet normali MRCP, o kepenų biopsija charakteringa PSC diagnozei ± gretutinė UŽL. Diagnostiniai smulkiųjų latakėlių PSC kriterijai labiausiai turėtų remtis charakteringa histologija. Šios ligos formos prognozė geresnė.
Visiems pacientams turi būti ekskliuduota su IgG4 susijusi liga. Būtina atlikti IgG4 ir reikalingus vaizdinimo tyrimus.
Diagnostikos ir gydymo ypatumai
Gydant ligą, stengiamasi kontroliuoti simptomus (niežulį, skausmą), gydyti cholangitą ir stebėti dėl galimų komplikacijų. Daugumai pacientų liga galiausiai progresuos į kepenų fibrozę ir cirozę, todėl svarbu juos laiku įtraukti į kepenų transplantacijos sąrašą. Ortotopinė kepenų transplantacija dažniausiai atliekama dėl pažengusios parenchiminės kepenų ligos ar dažnai pasikartojančio cholangito. Vidutinis pacientų 10 metų išgyvenamumas yra 80 proc. PSC sudaro apie 10 proc. visų kepenų transplantacijų pasaulyje. Transplantuotose kepenyse per 5 pirmuosius metus PSC atsinaujina iki 30 proc. atvejų. Gydant PSC, imunosupresantai nėra naudojami, nebent histologiniais tyrimais yra įrodytas persidengimas su autoimuniniu hepatitu.
Ursodezoksicholio rūgštis
Ursodezoksicholio rūgštis (UDCR) yra vienas iš dviejų vaistų, licencijuotų pirminei biliarinei cirozei (PBC)gydyti, tačiau PSC gydymas UDCR išlieka prieštaringas. Klinikiniais tyrimais neįrodytas statistiškai reikšmingas fibrozės ar simptomų pagerėjimas, tačiau vartojant UDCR biochemija gali pagerėti. Daugiacentriame didelės apimties tyrime pacientams buvo skirtos didesnės UDCR dozės (28–30 mg/kg/d.). Gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusios kepenų transplantacijos rizikos ir varikozių išsivystymo, todėl dabartinės gairės negali pagrįstai rekomenduoti PSC gydyti UDCR. Svarbu paminėti, kad transplantacijų dažnis dėl PSC nesumažėjo nepaisant liberalaus UDCR vartojimo (PBC atveju transplantacijų dažnis sumažėjo). Nėra duomenų, įrodančių UDCR veiksmingumą vėžio chemoprevencijai.
Cholangito gydymas ir ERCP vaidmuo
Pasikartojantis cholangitas yra dažna PSC komplikacija. Karščiavimas ir padidėję kraujo uždegiminiai rodikliai nustatomi ne visada, tačiau staiga sustiprėjęs niežulys ar pablogėję biocheminiai tyrimai, reaguojantys į gydymą antibiotikais, yra labai būdingi PSC cholangitui. Cholangitas gali būti gydomas ambulatoriškai trumpais intermituojančiais tinkamų antibiotikų kursais (pvz., ciprofloksacinu). Tiesa, kartais prireikia ir trumpų intraveninių antibiotikų kursų. Pacientams, kuriems cholangitas kartojasi kelis kartus per metus, skiriamas ilgalaikis profilaktinis gydymas mažomis antibiotikų dozėmis. Ilgalaikė šio gydymo nauda nebuvo įrodyta. Pacientams, kuriems kartojasi sunkūs cholangito epizodai, gali būti atliekama kepenų transplantacija nepaisant kepenų disfunkcijos sunkumo.
Pasikartojantis cholangitas yra natūrali ligos eiga, todėl biliarinė intervencija turėtų būti apsvarstyta pasvėrus naudą ir riziką. ERCP gali būti naudinga gydant dominuojančią biliarinę striktūrą (remiantis cholangiografija, striktūros yra dominuojančios, kai yra <1,5 mm bendrojo tulžies latako (BTL) stenozė ar <1 mm dešiniojo / kairiojo kepenų latako stenozė, tačiau praktikoje dažniausiai sprendžiama įvertinus visus turimus duomenis). Išsivysčius naujai biliarinei striktūrai, turi būti ekskliuduota CCA. Ne visos striktūros sukelia simptomų ir ne visoms galima endoskopinė intervencija. ERCP metu gali būti atliekamas trumpalaikis stentavimas plastikiniais stentais arba balioninė dilatacija.
Gretutinės UŽL gydymas ir storosios žarnos vėžio rizika
PSC ir UŽL skiriasi nuo klasikinio opinio kolito ar Crohno ligos, yra būdinga iki 75 proc. pacientų, sergančių PSC. Žarnyno simptomatika dažnai būna lengva arba jos iš viso nėra, todėl visiems pacientams, sergantiems PSC, rekomenduojama kolonoskopija ir segmentinė biopsija. PSC ir UŽL labai svarbi prognozei, nes rizika susirgti storosios žarnos vėžiu yra labai didelė (per 20 metų – 20–30 proc., klasikinio opinio kolito be PSC – tik 5 proc.). Visiems pacientams, sergantiems PSC ir UŽL, kolonoskopija rutiniškai turi būti atliekama kasmet. Gydoma taip pat kaip ir sergant įprasta UŽL. Svarbu gera UŽL aktyvumo kontrolė (jeigu įmanoma, gleivinės gijimas). Ar tai turi įtakos ir kepenų ligai, nėra žinoma. Kasmetė kolonoskopija tęsiama ir po kepenų transplantacijos. Svarbu atkreipti dėmesį į paūmėjimus (po kepenų transplantacijos), nes gali prireikti biologinės terapijos (pvz., vedolizumabo) ar kolektomijos.
Hepatobiliarinio vėžio rizika
Pacientai, sergantys PSC, turi didelę riziką sirgti hepatobiliariniu vėžiu, dažniausiai CAA, tulžies pūslės adenokarcinoma ir hepatoceliuline karcinoma (HCC). Rizika susirgti CAA yra 10–15 proc., kurių trečdalis diagnozuojama per 12 mėnesių nuo PSC diagnozės. Diferencijuoti CAA nuo PSC yra sudėtinga, todėl įtarimų turėti kelti kiekviena dominantinė striktūra ar biocheminių ir vaizdinimo tyrimų pakitimai. Kol kas neįmanoma nuspėti, kurie pacientai turi didžiausią riziką (nekoreliuoja su simptomų ar parenchiminės ligos sunkumu). ERCP metu atlikta šepetinė biopsija yra dažniausiai naudojamas būdas, leidžiantis diferencijuoti CAA nuo dominantinės striktūros, tačiau šio metodo diagnostikos galimybės yra santykinai menkos, o gauta neigiama citologija neatmeta CAA galimybės. Tobulinamos naujos technologijos, kurios padidintų ERCP diagnostines galimybes (fluorescencinė in situ hibridizacija, skaitmeninė nuotraukų analizė ar tiesioginė tulžies latakų vizualizacija skaitmenine cholangioskopija (SpyGlass)). Vėžio žymuo Ca19.9 gali būti padidėjęs tiek sergant PSC, tiek CAA, todėl diagnostinės galimybės yra menkos. Rutininis stebėjimas dėl galimo CAA išsivystymo, remiantis Ca19.9 efektyvumo įrodymais, nerekomenduojamas. Esant CAA įtarimui, diagnostika turėtų susidėti iš neinvazyvių vaizdinimo metodų, Ca19.9 ir ERCP (ir mėginių paėmimas).
Tulžies pūslės vėžys diagnozuojamas 2 proc. pacientų, sergančių PSC (50 proc. nustatoma adenokarcinoma). Rekomenduojama kasmet atlikti pilvo organų echoskopiją, o jeigu aptinkami tulžies pūslės polipai, rekomenduojama cholecistektomija.
Pilvo organų echoskopija dėl galimos HCC turi būti atliekama kas 6 mėnesius pacientams, kuriems jau yra išsivysčiusi kepenų cirozė.
Nauji ligos gydymo metodai, klinikiniai tyrimai ir prognozė
PSC yra reta liga, neturinti jokio ligą modifikuojančio gydymo ir jokių validizuotų riziką įvertinančių metodų. Vidutinis laikas nuo diagnozės iki kepenų transplantacijos ar mirties yra 13–21 metai. Pacientai, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (sprendžiama pagal aktyvią biocheminę cholestazę), turėtų būti skatinami dalyvauti klinikiniuose tyrimuose. Kaip naujausi galimi gydymo metodai klinikiniuose tyrimuose tiriami: vankomicinas, išmatų transplantacija, monokloniniai antikūnai prieš liziloksidazę 2, obeticholio rūgštis ir kt.
Gyd. Rugilė Mickūnienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Parengta pagal Arndtz K, Hirschfield GM. Primary sclerosing cholangitis and the management of uncertainty and complexity Frontline Gastroenterology 2017;8:260-266.
