Alerginės ligos yra viena didžiausių šiuolaikinės visuomenės sveikatos problemų ir iššūkių medicinai. Labiausiai paplitusios alerginės ligos – alerginis rinitas ir lėtinė dilgėlinė – yra viena dažniausių apsilankymo pas šeimos gydytojus ir alergologus priežasčių daugelyje pažangios ekonomikos valstybių. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, Europoje alerginiu rinitu serga 18 proc. gyventojų, o JAV – 10–13 proc. suaugusiųjų ir 40 proc. vaikų [1, 2]. Bent kartą gyvenime ūminės dilgėlinės simptomų yra patyrę apie 20 proc., o lėtinės dilgėlinės – 1,8 proc. žmonių [3].
Dabar jau yra veiksmingų vaistų alerginiam rinitui ir dilgėlinei gydyti. Naujausios ekspertų parengtos tarptautinės gairės alerginį rinitą ir dilgėlinę rekomenduoja gydyti naujaisiais, antros kartos, neslopinančiais antihistamininiais vaistais. Šie vaistai yra pripažinti pirmaeiliais alerginiam rinitui ir dilgėlinei gydyti [3, 7, 8]. Histamino reikšmė alerginio uždegimo patogenezei įrodyta. Biologiškai histaminas veikia per 4 skirtingus receptorius, o alerginių ligų patofiziologijai svarbiausi pirmojo tipo receptoriai H1. Antihistamininiai vaistai slopina alergijos simptomus trikdydami histamino sąveiką su specifiniais H1 receptoriais ir kontroliuoja alerginį uždegimą [9]. Pagal gebą prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą antihistamininiai vaistai skiriami į 1 ir 2 kartos H1 receptorių antagonistus. Pirmos kartos antihistamininiai vaistai jungiasi prie centrinės nervų sistemos neuronų H1 receptorių, todėl sukelia sedaciją, mieguistumą, slopina emocijas, intelektinę veiklą [45]. Antros kartos antihistamininiai vaistai beveik neprasiskverbia į centrinę nervų sistemą ir dažniausiai pastebimos sedacijos nesukelia [46]. Iš antros kartos antihistamininių vaistų saugumo profiliu išsiskiria bilastinas. Bilastinas pasižymi klinikiniu efektyvumu, ilga poveikio trukme, praktiškai nesukelia ženklaus slopinimo ir netrikdo kasdienės veiklos, todėl yra patrauklus pasirinkimas alerginio rinokonjunktyvito ir dilgėlinės gydymui [5, 6]. Klinikiniai tyrimai rodo, kad alerginio rinito bei dilgėlinės gydymas bilastinu yra veiksmingas ir efektyvus daugumai pacientų. Cheminiu požiūriu bilastinas yra piperidino derivatas. Kaip ir kiti antihistamininiai vaistai, yra atvirkštinis H1 receptorių agonistas. Ikiklinikiniai tyrimai in vitro atskleidė, kad bilastinas pasižymi dideliu specifiškumu H1 receptoriams [10]. Bilastino afinitetas H1 receptoriams 3 kartus didesnis negu cetirizino ir 6 kartus didesnis negu feksofenadino. Tyrimais in vivo nustatyta, kad bilastinas veiksmingai mažina histamino sukeltą eksperimentinių žiurkių lygiųjų raumenų hipertonusą ir kontrakcijas, bronchų spazmą, mažina endotelio pralaidumą ir mikrovaskulinę ekstravazaciją [11]. Bilastinas eksperimente slopina ir uždegimą, stabdo histamino, interleukino 4 ir tumoro nekrozės faktoriaus alfa išsiskyrimą iš žmogaus putliųjų ląstelių ir granulocitų [12].
Farmakokinetika
Išgertas bilastinas greitai absorbuojamas virškinimo trakte, o maksimali plazmos koncentracija susidaro maždaug per 1 val. [13]. Biologinis vaisto prieinamumas siekia 60 proc. [14], pusinės eliminacijos laikas – 14,5 val., su plazmos baltymais susijungia 84–90 proc. ten esančio bilastino [13, 14]. Kepenyse bilastinas beveik nemetabolizuojamas,
95 proc. jo nepakitusio pasišalina su išmatomis (67 proc.) ir šlapimu (33 proc.). Citochromas CYP450 nedalyvauja bilastino apykaitos procesuose [18].
Klinikinis veiksmingumas
Alerginiai odos pažeidimai
Pirmos fazės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame kryžminiame vienos geriamosios dozės tyrime buvo įvertintas bilastino ir kito antihistamininio vaisto, cetirizino, poveikis alerginiams odos simptomams (paraudimui, papuliniam išbėrimui) 24 val. laikotarpiu [19]. Tyrime dalyvavo 21 sveikas savanoris [19]. Prieš provakacinį histamino odos mėginį tiriamieji išgėrė 20 arba 50 mg bilastino, 10 mg cetirizino arba placebo. Nustatyta, kad bilastinas (20 mg) ir cetirizinas (10 mg ) vienodai aktyviai slopino histamino sukeltą odos paraudimą ir papulinį išbėrimą, tačiau bilastino poveikis pasireiškė greičiau. Bilastinas ir cetirizinas papulinį išbėrimą ir odos paraudimą po 1,5 val. nuslopino atitinkamai 89 ± 3 ir 44 ± 14 proc. bei 85 ± 4 ir 45 ± 14 proc. Po 1,5 val. papulinis išbėrimas ir odos paraudimas 70 proc. buvo nuslopinti 11 iš 12 vartojusiųjų bilastino ir 3 iš 11 vartojusiųjų cetirizino. Vėlesniu periodu (po 1,5 val.) bilastino ir cetirizino poveikis histamino indukuotiems odos simptomams nesiskyrė.
Alerginis rinitas
Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad bilastinas veiksmingai slopina ir sezoninio, ir nuolatinio alerginio rinito simptomus. Taikant standartizuotą Vienna Challenge Chamber jautrumo alergenams nustatymo metodą buvo palygintas bilastino, cetirizino ir feksofenadino poveikis alerginio rinito simptomams [20– 22]. Šiame antros fazės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime dalyvavo suaugę asmenys be alerginio rinito simptomų ne žydėjimo sezonu, turintyspagrįstą (įrodytą) įsijautrinimą žolių žiedadulkėms [20–22]. Tyrimo dalyviai praėjus 2 val. po alergenų provokacijos mėginio vartojo vieno iš trijų antihistamininių vaistų: 20mg bilastino, 10 mg cetirizino arba 120 mg feksofenadino arba placebo. Vaistų poveikis buvo vertinamas pagal standartizuotą TNSS (angl. Total Nasal Symptoms Score) skalę. Per pirmąsias 4 valandas po vaisto išgėrimo visi trys antihistamininiai preparatai reikšmingai efektyviau slopino alerginio rinito simptomus (pagal TNSS) nei placebas, visų trijų antihistamininių vaistų įtaka rinito simptomams iš esmės nesiskyrė, kaip ir poveikio pradžia bei akių simptomų slopinimas. Bilastinas ir praėjus 26 val. Po vartojimo kliniškai pastebimai slopino rinito simptomus, o tai rodo, kad šio vaisto klinikinis efektyvumas trunka ne trumpiau kaip parą. Bilastino veiksmingumas ir toleravimas gydant sezoninį alerginį rinitą, gydymo įtaka gyvenimo kokybei 2 savaičių periodu buvo įvertinti dviem dvigubai aklais placebu kontroliuojamais tokios pat metodikos tyrimais [23, 24]. Šiais aspektais bilastinas (20 mg/d.) buvo lyginamas su placebu, deksloratadinu (5 mg/d.) ir cetirizinu (10 mg/d.). Dviejuose tyrimuose dalyvavo 1404 pacientai (12–70 metų amžiaus), alergiški žiedadulkių alergenams ir sergantys dokumentuotu sezoniniu alerginiu rinitu. Abiejų tyrimų duomenimis, bilastinas reikšmingai efektyviau sumažino alerginio rinito simptomus negu placebas ir panašiai taip pat efektyviai kaip kiti du lyginti antihistamininiai vaistai. Sergančių alerginiu rinitu gyvenimo kokybę bilastinas pagerino taip pat kaip desloratadinas ir labiau negu placebas. Daugiacentrio atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo paralelinių grupių tyrimo, kuriame dalyvavo 650 pacientų, sergančių simptominiu nuolatiniu alerginiu rinitu, post hoc duomenų analizė rodo, kad 20 mg/d. bilastino, kaip ir 10 mg/d. cetirizino, efektyviau nei placebas kontroliavo ligos simptomus 4 savaičių laikotarpiu [26]. Davila ir bendr., Bartra ir bendr. nustatė, kad nosies obstrukciją ir akių simptomus sergantiems alerginiu rinitu bilastinas per 2 savaites nuslopino taip pat efektyviai kaip cetirizinas ar desloratadinas (pagal standartizuotą skalę simptomų sumažėjo atitinkamai 0,66 ir 0,67), bet reikšmingai efektyviau negu placebas (-57) [27, 28].
Daugiacentrio atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo 525 suaugę pacientai, metu buvo lygintas bilastino 20 mg/d. ir levocetirizino 5 mg/d. efektyvumas bei toleravimas gydant lėtinę idiopatinę dilgėlinę [29]. Per 4 savaites visų trijų grupių pacientams sumažėjo lėtinės dilgėlinės simptomų. Bilastino ir levocetirizino vartojusių asmenų grupėse simp tomų sumažėjo panašiai vienodai ir reikšmingai labiau negu placebo grupės pacientams. Bilastino ir levocetirizino pranašumas prieš placebą ėmė ryškėti jau antrą dieną ir tęsėsi visą tyrimo laiką. Viena iš indukuojamos dilgėlinės formų yra šalčio dilgėlinė. Jos patogenezė susijusi su šalčio paveiktos odos putliųjų ląstelių suaktyvėjimu ir smarkesniu uždegimą skatinančių citokinų išsiskyrimu. Kliniškai šalčio dilgėline pasireiškia niežtinčiais išbėrimais (papulėmis) ir (arba) audinių angioedema [30]. Šalčio dilgėlinės simptomams slopinti neretai prireikia didesnių nei rekomenduojamos įprastinės terapinės 20 mg/d. (kartais net 4 kartus didesnės) antihistamininių vaistų dozių [31, 32]. Krause ir bendr. tyrė šalčio dilgėlinės gydymo didinamomis bilastino dozėmis (pradedant 20 mg/d., vėliau 40 ir 80 mg/d.) poveikį šalčio dilgėlinės simptomams ir uždegimo mediatorių išsiskyrimui. Šiame 12 sav. Trukmės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame kryžminiame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems dilgėlinės simptomams sukelti buvo taikoma provokacija šalčiu. Tyrimo dalyviai suskirstyti į 4 grupes, 7 dienas vartojo placebą, 20, 40 arba 80 mg/d. bilastino. Tyrimo duomenimis, jau įprastinės bilastino dozės (20 mg/d.) efektyviai sumažino šalčio dilgėlinės simptomus, o kritinės temperatūros slenkstis (aukščiausia temperatūra, kuriai veikiant atsiranda šalčio dilgėlinės simptomų) vartojant bilastiną ar placebą reikšmingai skyrėsi (buvo atitinkamai 6 ir 18° C). Bilastino grupėje reikšmingai daugiau pacientų nebeturėjo ligos simptomų, lyginant su placebo grupės pacientais [33]. Didesnės bilastino dozės aktyviau veikė visus šalčio dilgėlinės simptomus: palyginti su 20 mg/d. doze, 80 mg/d. dozė labiau slopino odos uždegimo mediatorių išsiskyrimą, o simptomus sukeliančios temperatūros slenkstis buvo reikšmingai žemesnis.
Bilastino toleravimas
Bilastino toleravimas buvo įvertintas keturiais 2–4 sav. Trukmės III fazės tyrimais, kuriuose nustatyta, kad nepageidaujami bilastino sukeliami poveikiai dažniausiai buvo lengvi ar vidutinio stiprumo [14]. Nė vienam bilastinu gydytam pacientui nepasitaikė sunkių šalutinių reakcijų. Gydant 20 mg/d. bilastino, nepastebėta kliniškai reikšmingų laboratorinių tyrimų, EKG, širdies susitraukimų dažnio, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčių. Bilastinas (20 mg/d.) reikšmingai rečiau nei cetirizinas (10 mg/d.) sukėlė tokių retai pasitaikančių nepageidaujamų poveikių kaip galvos skausmas, mieguistumas ar silpnumas. Gydant sezoninį alerginį rinitą, bilastino sukeliamų nepageidaujamų poveikių dažnis buvo panašus į desloratadino [15, 16]. Pozitronų emisijos tomografijos metodu nustatyta, kad bilastinas beveik neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą ir nesąveikauja su centrinės nervų sistemos neuronų posinapsinių membranų H1 receptoriais, todėl turėtų būti laikomas neslopinančiu antihistamininiu vaistu [34]. Be to, bilastinas beveik nedaro reikšmingos įtakos pasichomotorikai, neblogina veiksmų atlikimo. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas, kuriame buvo palygintas antros kartos antihistamininis vaistas bilastinas (20, 40 ir 80 mg dozės) ir pirmos kartos preparatas hidroksizinas (25 mg), atskleidė, kad 40 mg/d. bilastino (vartoto 7 dienas) poveikis psichomotorikai nesiskyrė nuo placebo [17, 18]. Net jei subjektyviai pacientai juto slopinimą, tai neturėjo objektyvios įtakos jų psichomotorinei funkcijai. Objektyvų poveikį psichomotorikai turėjo tik 80 mg/d. bilastino. Nustatyta, kad vienkartinės ar kartotinės bilastino dozės iki 40 mg/d. nesutrikdo vairavimo įgūdžių [36]. Įprastinė terapinė bilastino dozė (20 mg/d.) nestiprina alkoholio slopinamojo poveikio CNS. 80 mg bilastino ir alkoholis CNS slopino taip pat kaip 25 mg hidroksizino ir alkoholis [37]. Bilastinas (20–100 mg) nedaro kliniškai pastebimos įtakos EKG QT intervalui. Kartu su bilastinu (20 mg) vartojant ketokonazolio, QT pailgėja, bet tai sietina su neigiamu ketokonazolio poveikiu širdžiai [38].
Apibendrinimas
-Bilastinas – optimalus antihistamininis vaistas, pasižymintis klinikiniu efektyvumu, yra gerai toleruojamas [40].
-Bilastinas veiksmingai mažina alerginio rinito nosies ir akių simptomus, reikšmingai pagerina pacientų gyvenimo kokybę ir atitinka Europos alergologų ir klinikinių imunologų asociacijos keliamus reikalavimus vaistams, skirtiems alerginiam rinitui gydyti [41].
-Bilastinas, vartojamas po 20 mg vieną kartą per dieną, efektyviai kontroliuoja lėtinės dilgėlinės simptomus ir reikšmingai pagerina pacientų gyvenimo kokybę [42].
-Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad bilastinas panašiai toleruojamas kaip placebas [44].
Šaltinis „Farmacija ir laikas”