Vėlyvasis vyrų hipogonadizmas (angl. late-onset hypogonadism) apibrėžiamas kaip su senėjimu susijęs klinikinis ir biocheminis sindromas, pasireiškiantis tipiniais simptomais ir sumažėjusia serumo testosterono koncentracija, galintis labai sutrikdyti gyvenimo kokybę ir daugelio organų sistemų funkcijas [1]. Tai mišraus tipo hipogonadizmas, kuris išsivysto blogėjant sėklidžių funkcijai (pirminio hipogonadizmo komponentas) ir pagumburio, hipofizės ir gonadų funkcijai (antrinio hipogonadizmo komponentas). Be to, hipogonadizmą apsunkina nutukimas, gretutinės lėtinės ligos, lėtinis įvairių organų nepakankamumas, sunkios ūminės būklės, alkoholizmas ir vaistų, pavyzdžiui, opioidų, kortikosteroidų, vartojimas. Hipogonadizmas laikomas įvairių lėtinių ligų ir vyrų mirtingumo rizikos veiksniu. Sumažėjusi testosterono koncentracija lemia kaulų mineralų tankio (KMT) mažėjimą ir osteoporozės išsivystymą. Esant hipogonadizmui, didėja riebalų masė, vystosi metabolinis sindromas ir rezistentiškumas insulinui. Ištirta, kad vyrai, stokojantys androgenų, dažniau serga kardiovaskulinės sistemos ligomis, jiems yra būdingas didesnis bendras mirtingumas ir mirtingumas dėl kardiovaskulių priežasčių [2].
Su amžiumi net ir sveikų vyrų organizme testosterono kiekis mažėja. Testosterono koncentracijos sumažėjimas žemiau nei normos riba nustatomas 2,1–12,8 proc. pusamžių vyrų, o simptominė androgenų stoka būdinga 2,1–5,7 proc. 10–79 metų vyrų [2]. Bendrame senėjančios gyventojų populiacijos kontekste, ši senstančių vyrų sveikatos problema nagrinėjama visame pasaulyje, didelis dėmesys skiriamas testosterono pakaitinei terapijai, nuolat tobulinamos klinikinės praktikos gairės.
Šiame straipsnyje pateikiame kai kuriuos naujausių testosterono terapijos gairių aspektus ir atkreipiame dėmesį į probleminius klausimus.
Klinikiniai požymiai
Androgenų stokai organizme būdinga klinikinių požymių ir simptomų įvairovė – mažėja sėklidės, regresuoja antriniai lytiniai požymiai, mažėja neriebalinė kūno masė ir raumenų jėga, sutrinka vaisingumas, daugėja visceralinių riebalų, vystosi ginekomastija ir anemija. Būdingi psichikos ir vegetaciniai sutrikimai – kognityvinės funkcijos blogėjimas, nuotaikos sutrikimai, depresija, nuolatinis nuovargis, prasta miego kokybė, karščio bangos. Patys dažniausi hipogonadizmo simptomai vyresnio amžiaus vyrams yra sumažėjęs seksualinis potraukis, aktyvumas ir pasitenkinimas, erektilinė disfunkcija ir bendro fizinio pajėgumo sumažėjimas, nuotaikos pokyčiai [2].
Diagnostika
Tiek Europos urologų draugijos (angl. European Association of Urology), tiek Endokrinologų draugijos (angl. Endocrine Society) 2018 metais atnaujintose testosterono terapijos gairėse bendrai sutariama ir rekomenduojama hipogonadizmą diagnozuoti pacientams, kuriems pasireiškia simptomai ir požymiai, būdingi androgenų stokai, ir yra neabejotinai nuolatos sumažėjusi serumo testosterono koncentracija. Šiose gairėse nerekomenduojama visus vyrus rutiniškai tirti dėl hipogonadizmo [2, 3].
Laboratorinei hipogonadizmo diagnostikai pirmiausia atliekamas serumo bendrojo testosterono nustatymas. Rekomenduojama tirti serumo mėginius, paimtus 7–11 val. ryte (pageidautina nevalgius). Naujausiose gairėse ypač akcentuojama, kad tyrimas būtų atliekamas ir kartojamas vienu patikimu metodu (pvz., masių spektrometrijos) toje pačioje laboratorijoje [2, 3]. Du kartus skirtingais rytais nustatyta sumažėjusi testosterono koncentracija laikoma pakankamu požymiu diagnozei pagrįsti, tačiau pažymima, kad >20 proc. skirtumas tarp abiejų įverčių turėtų kelti abejonių dėl rezultatų patikimumo [2]. Įvairiais tyrimais nustatytos apytikslės apatinės serumo testosterono normos ribos svyruoja 9,2–12,1 nmol/l (bendrojo testosterono) ir 243 µmol/l (laisvojo testosterono). Neaiškiais atvejais, kai paciento bendrojo testosterono koncentracija nustatoma ties apatine normos riba, diagnozei patvirtinti rekomenduojama ištirti ir laisvojo testosterono ir lytinius hormonus sujungiančio baltymo koncentracijas [2, 3].
Testosterono pakaitinės terapijos nauda
Sergantiesiems simptominiu hipogonadizmu rekomenduojama taikyti testosterono pakaitinę terapiją (TPT), kurios tikslas atkurti fiziolologinę testosterono koncentraciją ir mažinti androgenų trūkumo sukeltus simptomus. Testosterono terapijai naudojami peroraliniai preparatai, intraraumeninės injekcijos, odos pleistrai ar tepami preparatai bei testosteroną išskiriantys poodiniai implantai. Visos šios vaistų formos skiriasi farmakokinetika, testosterono koncentracijos svyravimais, vaisto formai būdingu nepageidaujamu poveikiu, kaina ir vartojimo režimu, todėl jos skiriamos individualiai, atsižvelgiant ne tik į farmakologinį vaisto poveikį, bet ir paciento pageidavimus, gebėjimą laikytis gydymo režimo [2, 3]. ES gairėse akcentuojama, kad 65 metų ir vyresniems vyrams nederėtų rutiniškai skirti TPT vien dėl sumažėjusios serumo testosterono koncentracijos, o tik esant androgenų stokos simptomams. Be to, net ir norint skirti TPT šios amžiaus grupės vyrams, būtina pasverti galimą jos naudą ir potencialų pavojų [3]. Pagrindas tokiai rekomendacijai yra saugumas, norint išvengti nepageidaujamo TPT poveikio (pvz., ryški eritrocitozė), taip pat trūkstant ilgalaikių tyrimų, kokią įtaką TPT turi didžiųjų kardiovaskulinių įvykių bei prostatos vėžio išsivystymui [3]. Europos urologų draugijos gairėse rekomenduoja prieš pradedant TPT pirmiausia koreguoti gyvenimo būdą, mažinti kūno svorį ir efektyviai gydyti gretutines ligas, taip didinant endogeninių androgenų gamybą, o TPT pradėti tik tada, kai pastarasis gydymas nėra veiksmingas [2].
Toliau detaliau aprašysime TPT lemiamus pokyčius organizme ir atkreipsime dėmesį į gairėse keliamus terapijos saugumo klausimus, tam tikrus diskusinius aspektus.
Nors kognityvinėms funkcijoms TPT poveikio neturi, o duomenys apie teigiamą poveikį psichoemocinei būklei (nuotaikos sutrikimams) nėra vienareikšmiški [2, 3], tačiau taikant TPT neabejotinai pagerėja seksualinė funkcija – didėja libido, seksualinis aktyvumas, gerėja erektilinė funkcija [3]. Vis dėlto Europos urologijos draugijos parengtose gairėse teigiama, kad testosterono efektyvumas gydant erektilinę disfunkciją yra ribotas, todėl pirmojo pasirinkimo gydymui rekomenduojami fosfodiesterazės-5 inhibitoriai ir tik esant nepakankamam atsakui į šiuos vaistus siūloma papildomai skirti egzogeninį testosteroną [2].
Gydant vyresnio amžiaus vyrus, aktualu, kad studijomis nenustatyta, kad TPT sunkintų apatinių šlapimo takų simptomus (angl. LUTS). Testosterono terapiją galima skirti vyrams, patiriantiems šlapinimosi sutrikimų [2, 3].
Testosterono terapija teigiamai veikia atramos ir judėjimo sistemą – mažėja kūno riebalų, didėja raumeninė kūno masė, raumenų jėga, o svarbiausia didėja KMT [2, 3]. Europos urologijos draugijos gairėse rekomenduojama vyresnius nei 50 metų vyrus, sergančius hipogonadizmu, tirti ir dėl osteoporozės [2]. Akcentuojama, kad testosteronas nėra skirtas osteoporozei gydyti ar kaulų lūžių prevencijai, kai yra didelė lūžių rizika, ir tokiu atveju turi būti skiriami specifiniai, osteoporozei gydyti skirti vaistai. Nesant didelės lūžių rizikos, gydytojui siūloma apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti specifinį osteoporozės gydymą ir pakartotinai įvertinti KMT po 1–2 metų testosterono terapijos [3].
Nustatyta, kad TPT teigiamai veikia eritropoezę, todėl taikant šią terapiją yra koreguojama anemija. Šis poveikis ryškesnis vyresniems vyrams. Antra vertus, ši testosterono savybė lemia ir patį dažniausią nepageidaujamą TPT poveikį – eritrocitozę (nustatoma >54 proc. hematokrito reikšmė) – toks hematokrito vertės padidėjimas yra laikomas kardiovaskulinio mirtingumo rizikos veiksniu. Be to, aprašyta atvejų, kai dėl eritrocitozės taikant TPT vyrams, kuriems anksčiau nebuvo nustatyta trombofilija, dažniau išsivystydavo venų tromboembolinių komplikacijų, nors sveikiems vyrams dažnesnės VTE komplikacijos tyrimais nėra patvirtintos [2]. Taigi eritrocitozė yra vienas pagrindinių saugumo aspektų, kurį būtina apsvarstyti prieš skiriant TPT. Naujausiose gairėse prieš skiriant TPT rekomenduojama įvertinti hematokrito ir hemoglobino reikšmes, stebėti šiuos rodiklius terapijos metu. Pacientams, kuriems terapijos metu nustatoma eritrocitozė, TPT rekomenduojama laikinai nutraukti ir tęsti mažesnėmis dozėmis tik susinormalizavus hematokrito vertei. Be to, terapinė flebotomija gairėse minima kaip efektyvi priemonė mažinti TPT sukeltą eritrocitozę [2, 3].
TPT ir kardiovaskulinė rizika
Dar vienas itin diskutuojamas aspektas yra kardiovaskulinių įvykių rizika taikant TPT. Viena vertus, androgenų stoka ir erektilinė disfunkcija yra vertinamos kaip nepriklausomi kardiovaskulinių ligų ir mirtingumo nuo jų veiksniai, o kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad vyrams, kuriems TPT koreguotas testosterono trūkumas, kardiovaskuliniai įvykiai ir prieširdžių virpėjimas išsivysto rečiau, palyginti su negydytais vyrais [2]. Be to, gairėse apibendrinama, kad šiuo metu nėra įrodymų, jog pakaitinė terapija, palaikant normos ribas atitinkančią testosterono koncentraciją, būtų susijusi su didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių įvykių išsivystymu. Pabrėžiama, kad pacientams, kuriems diagnozuotas hipogonadizmas, jau sergantiems kardiovaskulinės sistemos ligomis, TPT reikėtų skirti tik gerai įvertinus kardiovaskulinės sistemos būklę, EKG, hematokritą, optimizavus antrinę kardiovaskulinių ligų prevenciją, o gydymo metu nuolat stebėti hematokrito (ne daugiau nei 54 proc.) bei testosterono koncentraciją, palaikant ją tarp vidutinės ir normos ribų. Rekomenduojamas hematokrito ir testosterono stebėjimo režimas yra 3, 6 ir 12 terapijos mėnesiai, vėliau – kas metus [2, 3]. Neskirti TPT pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu (IV klasė), nes testosteronas didina skysčių retenciją organizme [2], ir pacientams, per pastaruosius 6 mėnesius persirgusiems miokardo infarktu ar galvos smegenų insultu [3].
Sąsaja tarp testosterono vartojimo ir vyrų krūties vėžio išsivystymo nėra paremta tvirtais įrodymais. Manoma, kad testosteronas gali skatinti šio, nuo hormonų priklausančio, vėžio augimą, todėl TPT yra kontraindikuotina pacientams, sergantiems ar sirgusiems krūties vėžiu [2, 3].
TPT ir prostatos vėžys
Daug diskusijų ir neaiškumų, kalbant apie TPT, išlieka ir dėl prostatos vėžio rizikos. Europos urologų draugijos gairėse nurodoma, kad šiuo metu nėra įrodymų, kad testosterono terapija sukelia prostatos histologinius pokyčius, be to, nestebėta, kad testosterono vartojimas didintų prostatos vėžio išsivystymo riziką ar lemtų didesnį prostatos vėžio agresyvumą [2]. Antra vertus, prostatos vėžio patogenezėje didelę reikšmę turi androgenų receptoriai ir testosterono vartojimas sergant metastaziniu prostatos vėžiu didintų jo augimą. Akivaizdu, kad TPT yra kontraindikuotina pacientams, sergantiems pažengusiu prostatos vėžiu. Be to, daug diskutuojama dėl TPT saugumo vyrams, sergantiems hipogonadizmu ir anksčiau gydytiems nuo prostatos vėžio. Gairėse nurodoma, kad TPT atsargiai galima skirti vyrams, operuotiems dėl lokalaus prostatos vėžio ir tiems, kuriems nėra aktyvios ligos požymių (prostatos specifinio antigeno (PSA) pokyčių, pakitimų atliekant digitalinį rektalinį tyrimą (DRT), tolimųjų metastazių). Rekomenduojama, kad TPT būtų skiriama tik pacientams, kuriems recidyvo rizika yra maža (Gleasono įvertis – <8, patologinė stadija – pT1-2, ikioperacinis pas – <10 ng/ml), ir ne anksčiau nei po vienų metų stebėjimo bei nesant biocheminio (PSA) recidyvo [2]. Gairėse papildomai raginama prieš skiriant TPT visiems 55–69 metų vyrams atlikti DRT ir PSA tyrimą, o stebėseną vykdyti (atlikti šiuos tyrimus) 3, 6 ir 12 terapijos mėnesį, vėliau – kas metus [2, 3]. Urologo konsultacija dėl prostatos vėžio rekomenduojama esant PSA padidėjimui >1,4 ng/ml per 1–2 TPT mėnesį, nustatytas PSA >4 ng/ml bet kuriuo metu ar DRT apčiuoptas nenormalus darinys prostatoje [4].
Apibendrinimas
TPT yra svarbi priemonė, leidžianti pagerinti vyresnio amžiaus vyrų, sergančių hipogonadizmu, gyvenimo kokybę ir palengvinti kai kuriuos androgenų stokos sukeltus simptomus. Tiesa, ši terapija gali sukelti nepageidaujamų reiškinių, yra taikymo kontraindikacijos ir diskusiniai saugumo aspektai, kuriems pagrįsti vis dar reikalingi ilgalaikiai tyrimai. Šiandien gydymas skirtinas tik simptominiu hipogonadizmu sergantiems vyrams, o pagrindas sėkmingam vėlyvojo hipogonadizmo gydymui yra kruopšti pacientų atranka, terapijos individualizavimas, glaudus gydytojo ir paciento bendradarbiavimas. Svarbu išsiaiškinti paciento lūkesčius, aptarti realias terapijos galimybes koreguoti individualius hipogonadizmo sukeliamus simptomus, atidžiai įvertinti potencialų terapijos pavojų ir terapijos metu akylai stebėti paciento būklę.
Gyd. Adomas Ladukas, gyd. Ramūnas Tyla
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Urologijos centras
LITERATŪRA:
1. Jones TH. Late onset hypogonadism. BMJ [Internet]. 2009 British Medical Journal Publishing Group;338. Available from: http://www.bmj.com/content/338/bmj.b352.abstract.
2. Dohle GR, Arvrer S, Bettocchi C, Jones TH, Kliesch S. EAU Guidelines on Male Hypogonadism 2018. In: European Association of Urology Guidelines 2018 Edition [Internet]. 978-94-92671-01-1: European Association of Urology Guidelines Office; 2018. Available from: http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/.
3. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018 May 1;103(5):1715–44.
4. New Testosterone Treatment Guidelines ‘Useful but Not Gospel’ Medscape Mar 17, 2018. Jones TH. Late onset hypogonadism. BMJ [Internet]. 2009 British Medical Journal Publishing Group;338. Available from: http://www.bmj.com/content/338/bmj.b352.abstract.
