Dar vieni demencijos tyrimų metai baigėsi be ligą modifikuojančio Alzheimerio ligos (AL) ir kitų susijusių demencijų gydymo atradimo. Nepaisant to, metus pradedame įdomiu moksliniu impulsu.
Straipsnyje apžvelgiama pasiekta pažanga tiriant demenciją. Aptariami ne tik įtikinami įrodymai, bet ir temos, kurios bus esminės ateinančiais dešimtmečiais, daugiausia dėmesio skiriant apolipoproteino E (ApoE) genui, neurodegeneracijai, uždegimui ir smegenų kraujotakai. Pristatoma studija apie vienintelį veiksmingą apsisaugojimo nuo demencijos būdą – prevenciją.
Tyrimų apžvalga ir nauji faktai
Daugelio lėtinių, daugiaveiksnių ligų genetinė kilmė yra kompleksinė. AL ir susijusių demencijų genetiniai tyrimai koncentruojasi ties ApoE genu. ApoE ε4 alelė yra gerai žinomas, įprastas ir stiprus rizikos veiksnys sporadinei vėlyvajai AL išsivystyti. Maždaug 25 proc. populiacijos turi vieną ar kelias ε4 aleles.
2019 metais publikuoti tyrimai atnešė naujų įžvalgų apie ApoE svarbą. Atvejo aprašyme moteris, kuriai nustatyta presenilin 1 (PSEN1) mutacija, būdinga ankstyvajai AL, dešimtmečius išgyveno be demencijos. Kaip tai galėjo įvykti? Tyrėjai atrado, kad ši moteris buvo homozigotinė retos ApoE geno mutacijos nešiotoja. Tai Kraistčerčo mutacija, pavadinta miesto Naujojoje Zelandijoje, kuriame buvo aprašyta, vardu. Žmonėms, turintiems autosomoniu dominantiniu būdu paveldimą PSEN1 mutaciją, demencija pasireiškia penktąjį gyvenimo dešimtmetį. Aprašytai moteriai švelnus pažintinių funkcijų sutrikimas, pirmasis demencijos požymis, išsivystė sulaukus daugiau nei 70 metų. Įdomu, kad jos smegenyse buvo gausu amiloido sankaupų, bet mažai tau baltymo ir neurodegeneracijos požymių. Tyrime nustatyta, kad esant Kraistčerčo mutacijai sumažėja ApoE gebėjimas jungtis su heparino sulfato proteoglikanais, o tai gali būti ateities taikinys prevencijai ir gydymui. Šie atradimai gali padėti nutraukti kaskadą, vedančią nuo amiloido susikaupimo iki neurodegeneracijos ir ankstyvosios demencijos. Tai gali turėti didelę reikšmę, nes amiloidas kaupiasi metus, jei ne dešimtmečius, iki pirmųjų ligos požymių ir yra nustatomas maždaug trečdaliui vyresnių žmonių, kuriems nėra kognityvinių sutrikimų.
Priežastys ir mechanizmai, sukeliantys vėlyvajai ir ankstyvajai ligai būdingą neurodegeneraciją ir kognityvinius sutrikimus, skiriasi. Neurodegeneracijos ir demencijos ryšys sergant sporadine vėlyvąja AL yra labiau kompleksinis. Genomo asociacijos studijos (angl. genome wide association studies), nagrinėjančios vėlyvosios AL ir susijusių demencijų vystymąsi, į dėmesio centrą iškėlė smegenų imuninę sistemą kartu su ApoE ir lipidų metabolizmu. Vienoje studijoje tyrėjai, naudodami tauopatijos pelių modelį, aiškinosi ApoE, mikroglijos ir neurodegeneracijos ryšį. Ankstesnė studija, analizavusi šį pelių modelį, parodė, kad neurodegeraciją lėmė ApoE buvimas, o ypač sunki neurodegeneracija išsivystė turint ApoE ε4 alelį. Naujojoje studijoje atskleista, kad ApoE sukeliama neurodegeneracija išsivysto dėl mikroglijos moduliavimo. Pelės su mikroglijos trūkumu buvo apsaugotos nuo neurodegeneracijos. Nors neurotoksinis proteinopatijų efektas tirtas dešimtmečius, dabar atrodo, kad mikroglijos vaidmuo gali būti toks pat svarbus, o gal ir svarbesnis, palyginti su proteinopatija.
Receptorius, ekspresuojamas ant mieloidinių ląstelių 2 geno (angl. triggering receptor expressed on myeloid cells 2 gene) (TREM2), koduoja mikroglijos ląstelių paviršiaus receptorius. TREM2 atlieka lemiamą vaidmenį mikroglijos funkcijoms, o reti TREM2 geno variantai stipriai padidina vėlyvosios AL išsivystymą. Tirpus TREM2 (sTREM2) randamas cerebrospinaliniame skystyje, nors ir nėra specifiškas AL, jo padidėjusios koncentracijos yra susijusios su fosforilintu tau (bet ne amiloidu), randamu nugaros smegenų skystyje žmonėms, sergantiems AL. STREM2 koncentracijos siejamos su membranų išplėtimo 4-domenų porūšio genu (MS4A4A), dažnai randamu pacientams, sergantiems AL. Nustatyta, kad MS4A4A ir TREM2 lokalizuojasi plazminės membranos lipiduose, o padidėjusi MS4A4A raiška didina ir TREM2 ekspresiją. Šie duomenys rodo tiesioginį MS4A4A ir TREM2 ryšį. Vadinasi, TREM2 reikšmė AL išeina už reto alelinio varianto ribų. Genas svarbus imuninei moduliacijai, galbūt net demencijos prevencijai ir gydymui.
2019 metais mokslininkai atskleidė galimą uždegimo reikšmę kraujagyslinės kilmės kognityvinių sutrikimų ir demencijos išsivystymui. Jie rėmėsi tyrimais, kurie parodė, kad pelėms, maitintos daug druskos turinčia dieta, išsivystė kognityvinis sutrikimas. Tyrėjai parodė, kad tokia dieta paskatino interleukino 17 išsiskyrimą iš plonojo žarnyno, o tai apsunkino azoto oksido išsiskyrimą smegenų kraujagyslėse, kuris dalyvauja kraujagyslėms reaguojant į medžiagų apykaitos poreikius. Azoto oksido trūkumas pelėms buvo susijęs su mikrotubulių tau disfunkcija ir nestabilumu. Panaikinus šį trūkumą, tau disfunkcija ir kognityvinis sutrikimas išnyko. Šie duomenys pateikė alternatyvų mechanizmą tarp kraujagyslinių ligų ir su demencija susijusių proteinopatijų.
Kalbant apie kraujagyslių vaidmenį demencijai, tarp svarbiausių tyrimų negalima nepaminėti SPRINT MIND. Jame vertintas intensyvus arterinio kraujo spaudimo (AKS) mažinimo poveikis demencijos išsivystymui. Tyrimas buvo anksti sustabdyta, nes intensyvus sistolinio AKS sumažinimas žemiau nei 120 mm Hg buvo susijęs su sumažėjusiu širdies ir kraujagyslių ligų ir kitų priežasčių sukeltu mirštamumu po 5 metų. Kognityvinių baigčių analizė parodė, kad mažesnis nei 120 mm Hg AKS sumažino vidutinio kognityvinio sutrikimo ir demencijos riziką. Tiesa, tiriamųjų, sirgusių demencija, skaičius buvo nedidelis, o tai kelia abejonių dėl rezultatų patikimumo. Vis dėlto šie duomenys rodo, kad intensyvi AKS kontrolė vyresniems žmonėms būtina siekiant išlaikyti gerą kognityvinę funkciją. Atsižvelgiant į didelį hipertenzijos paplitimą, šis atradimas gali turėti didžiulį poveikį sergamumui demencija.
Gerą kraujagyslių būklę palaikančios intervencijos, tokios kaip fizinis aktyvumas, sveika mityba ir AKS kontrolė, yra svarbiausios priemonės užkertant kelią demencijai. Daugybė tyrimų tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai sieja smegenų kraujotaką su kognityvine funkcija. Jungtinės Karalystės biobanko atliktas tyrimas suteikia vilčių ir pacientams, kuriems nustatyta didelė genetinė demencijos rizika. Šio didelio kohortinio tyrimo autoriai nustatė, kad tiek nepalankus gyvenimo būdas (pvz., prasta mityba, mažas fizinis aktyvumas), tiek didelė poligeninė rizika yra svarbūs veiksniai vystantis demencijai. Tačiau ir turintiesiems didelę genetinę riziką palankus gyvenimo būdas sušvelnina demencijos tikimybę.
Apibendrinimas
Taigi su stipriu moksliniu impulsu įžengę į naująjį dešimtmetį, pažadėkime sau atsiduoti tyrimams, siekiantiems eradikuoti demenciją, skatinkime sveikai gyventi draugus, šeimos narius, pacientus ir visą bendruomenę.
STRAIPSNIO AUTORĖ – Eglė Majauskienė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
LITERATŪRA
1. Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 2019; 25: 1680–83.
2. Shi Y, Manis M, Long J, et al. Microglia drive APOE-dependent neurodegeneration in a tauopathy mouse model. J Exp Med 2019; 216: 2546–61.
3. Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates taumediated
neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature 2017; 549: 523–27.
4. Deming Y, Filipello F, Cignarella F, et al. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Sci Transl Med 2019; 11: eaau2291.
5. Faraco G, Hochrainer K, Segarra SG, et al. Dietary salt promotes cognitive impairment through tau phosphorylation. Nature 2019; 574: 686–90.
6. Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, et al. Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: a randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 553–61.
7. Lourida I, Hannon E, Littlejohns TJ, et al. Association of lifestyle and genetic risk with incidence of dementia. JAMA 2019; 322: 430–37.
