Zofran

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zofran 4 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 4 mg ondansetrono (ondansetrono hidrochlorido dihidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.
Zofran 4 mg tabletės yra geltonos, ovalios, dengtos plėvele, vienoje pusėje įspaustas užrašas „GLAXO“, kitoje  „4“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Citostatikų ar radioterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.
Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Chemoterapijos ar radioterapijos sukeliamas pykinimas ir vėmimas

Suaugusiems žmonėms

Vėmimas, prasidedantis gydymo nuo vėžio metu, priklauso nuo chemoterapinių preparatų dozės ir radioterapijos būdo. Zofran vartojimo būdą ir tikslią paros dozę (rekomenduojama paros dozė yra 8 – 32 mg) reikia nustatyti atsižvelgiant į toliau pateiktus nurodymus.

Vėmimą sukelianti chemoterapija ir radioterapija. Zofran galima gerti, leisti į veną arba raumenis.

Geriamųjų preparatų dozavimas: pirmą 8 mg dozę rekomenduojama išgerti likus 1 – 2 valandoms iki chemoterapijos ar radioterapijos, antrą tokią pat dozę  praėjus 12 val. po pirmosios.

Kad po 24 valandų nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, Zofran preparatų reikia gerti 5 paras po chemoterapijos ar radioterapijos. Gerti rekomenduojama po 8 mg 2 kartus per parą.

Stiprų vėmimą sukelianti chemoterapija. Tiems pacientams, kurie gydomi stiprų vėmimą sukeliančiais chemoterapiniais preparatais, pvz., cisplatina, Zofran preparatų galima leisti į veną ar raumenis.

Kad po 24 valandų nepasireikštų vėlyvasis arba ilgalaikis vėmimas, Zofran preparatų rekomenduojama gerti 5 paras po chemoterapijos ar radioterapijos.

Gerti rekomenduojama po 8 mg 2 kartus per parą.

Vaikams ir paaugliams (nuo 6 mėnesių iki 17 metų amžiaus)

Vaikams, kurių kūno paviršiaus plotas mažesnis kaip 0,6 m2, prieš pat chemoterapiją į veną suleidžiama pradinė 5 mg/m2 dozė, paskui, po 12 val., duodama gerti 2 mg ondansetrono sirupo. Po gydymo kurso iki penkių dienų galima gerti po 2 mg du kartus per parą.

Vaikams kurių kūno paviršiaus plotas yra nuo 0,6 iki 1,2 m2, prieš pat chemoterapiją reikia į veną suleisti 5 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, o po 12 valandų duoti gerti 4 mg dozę. Po chemoterapijos 5 paras galima gerti po 4 mg 2 kartus per parą.

Vaikams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis negu 1,2 m2, prieš pat chemoterapiją į veną suleidžiama pradinė 8 mg dozė, paskui, po 12 val., duodama gerti 8 mg. Po gydymo kurso iki penkių dienų galima gerti po 8 mg du kartus per parą.

Arba 6 mėnesių ir vyresniems vaikams ondansetrono (0,15 mg/kg dozė, neviršijant 8 mg) suleidžiama vienkartine injekcija į veną iš karto prieš chemoterapiją. Ši dozė gali būti kartojama kas keturias valandas, iš viso suleidžiamos trys dozės. 4 mg ondansetrono dozė gali būti toliau vartojama per burną po du kartus per parą iki penkių dienų po gydymo kurso.

Senyviems žmonėms

Vyresni kaip 65 metų pacientai Zofran toleruoja gerai, todėl jiems dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tokiems ligoniams dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gerokai sumažėja Zofran klirensas ir gerokai pailgėja pusinės jo eliminacijos laikas kraujo serume. Tokiems ligoniams didesnės nei 8 mg paros dozės vartoti negalima.

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas

Suaugusiems žmonėms

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktika. Zofran galima gerti arba leisti į veną ar raumenis.
Geriamųjų preparatų dozavimas: Rekomenduojama likus valandai iki anestezijos, pavartoti vieną 16 mg dozę.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimas. Zofran rekomenduojama švirkšti į veną arba raumenis.

Vaikai ir paaugliai (nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus)

Nebuvo atlikta tyrimų su ondansetronu, vartojamu per burną apsaugant nuo pooperacinio pykinimo ir vėmimo. Šiuo tikslu vaistą rekomenduojama pamažu suleisti į veną.

Senyviems žmonėms

Zofran vartojimo pagyvenusių žmonių pooperaciniam pykinimui ir vėmimui slopinti bei jų profilaktikai patirtis yra maža, tačiau žinoma, jog chemoterapiniais preparatais gydomi vyresni nei 65 metų žmonės šį vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jiems dozės, preparato vartojimo intervalų ir būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Žmonių, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme Zofran klirensas yra gerokai mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas kraujo serume gerokai ilgesnis. Jiems per parą negalima vartoti didesnės nei 8 mg dozės.

Žmonėms, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Tokių pacientų organizme ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nekinta, todėl vartojant kartotines dozes, jų organizme medikamento ekspozicija būna tokia pat kaip ir kitų žmonių. Vadinasi, minėtiems ligoniams paros dozės ar preparato vartojimo intervalų keisti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai Zofran tablečių daliai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žmonėms, kurie alergiški kitokiems selektyvaus poveikio 5 HT3 receptorių antagonistams, galima padidėjusio organizmo jautrumo reakcija.

Yra duomenų, kad labai retai ir daugiausia vartojant Zofran į veną atsiranda trumpalaikių EKG pokyčių, įskaitant QT intervalo pailgėjimą.

Kadangi žinoma, jog ondansetronas lėtina žarnų turinio slinkimą, todėl Zofran gydomus pacientus, kuriems yra poūmės žarnų obstrukcijos simptomų, būtina sekti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kad ondansetronas indukuotų arba slopintų medikamentų, kurių paprastai su juo vartojama, metabolizmą, duomenų nėra. Specifiniais tyrimais nustatyta, jog ondansetrono ir alkoholio, temazepamo, furosemido, tramadolio ar propofolio sąveika nepasireiškia.

Ondansetroną metabolizuoja kepenų citochromo P-450 fermentai CYP3A4, CYP2D6 ir CYP1A2. Kadangi ondansetroną gali metabolizuoti keli metaboliniai fermentai, vieno fermento slopinimas ar sumažėjęs jo aktyvumas (pvz., genetinis CYP2D6 nepakankamumas) yra normaliai kompensuojamas kitų fermentų, todėl neturi didesnio poveikio bendram ondansetrono klirensui ir dozavimui.

Fenitoinas, karbamazepinas ir rifampicinas: stipriais CYP3A4 induktoriais (t. y. fenitoinu, karbamazepinu ir rifampicinu) gydomiems pacientams padidėja oralinis ondansetrono klirensas ir sumažėja jo koncentracija kraujyje.

Tramadolis: nedidelių tyrimų duomenimis, ondansetronas gali sumažinti tramadolio analgetinį poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar saugu ondansetrono vartoti nėščioms moterims, netirta.

Tyrimų su gyvūnais metu tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio vaikingumo eigai, embriono ir vaisiaus vystymuisi bei vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta. Vis dėlto nėščioms moterims ondansetrono vartoti nepatariama, kadangi remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ne visuomet galima numatyti, koks poveikis pasireikš žmogui.

Tyrimai parodė, kad ondansetrono patenka į gyvūnų pieną. Todėl motinoms, kurios vartoja Zofran, rekomenduojama nežindyti kūdikių.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio psichomotorinei reakcijai tyrimų metu darbingumo ondansetronas netrikdė, centrinės nervų sistemos neslopino.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (≥1/100 ir <1/10), nedažni (≥1/1000 ir <1/100), reti (≥1/10 000 ir <1/1000) ir labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Labai dažni, dažni ir nedažni reiškiniai daugiausia nustatyti remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Buvo atsižvelgta ir į nepageidaujamus reiškinius placebo grupėje. Reti ir labai reti reiškiniai nustatyti daugiausia remiantis pranešimais, gautais vaistą pateikus į rinką.

Taikant standartines rekomenduojamas ondansetrono dozes pagal indikacijas apskaičiuoti tokie dažniai:

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti: tuoj pat atsirandančios padidėjusio jautrumo reakcijos, kartais sunkios, įskaitant anafilaksiją.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni: galvos skausmas.
Nedažni: yra pasitaikę traukulių, judesių sutrikimų (įskaitant ekstrapiramidines reakcijas, pvz., distoninės reakcijos, okulogirinė krizė) ir diskinezijos atvejų, tačiau aiškių nuolatinių klinikinių pasekmių nebuvo.
Reti: svaigulys, atsirandantis vaisto greitai suleidus į veną.

Akių sutrikimai
Reti: laikinas matymo sutrikimas (pvz., miglotas matymas), daugiausia leidžiant į veną.
Labai reti: laikinas aklumas, dažniausiai leidžiant į veną.
Dauguma atvejų aklumas praeidavo per 20 minučių. Daugumai pacientų buvo skirti chemoterapiniai preparatai, tarp kurių buvo cisplatina. Kai kurie aklumo atvejai buvo kortikalinės kilmės.

Širdies sutrikimai
Nedažni: aritmijos, krūtinės skausmas su ar be ST segmento nusileidimo, bradikardija.

Kraujagyslių sutrikimai
Dažni: šilumos pojūtis ar veido paraudimas.
Nedažni: hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni: žagsėjimas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Nedažni: besimptomiai kepenų funkcijos tyrimų pakitimai*.

* šie reiškiniai dažniausiai nustatyti pacientams, kuriems buvo skiriama cisplatinos chemoterapija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: vietinės reakcijos suleidimo į veną vietoje.

4.9 Perdozavimas

Apie ondansetrono perdozavimą žinoma mažai. Dauguma atvejų simptomai buvo panašūs į jau žinomus simptomus, pasireiškiančius pacientams, kurie gauna rekomenduojamas dozes (žr. 4.8 skyrių).

Gydymas
Specifinio priešnuodžio nėra. Įtarus, kad vaisto perdozuota, ligonį reikia gydyti palaikomosiomis ir simptominėmis priemonėmis.

Ipekakuanos preparatų vartoti nerekomenduojama, kadangi jų poveikis dėl ondansetrono sukeliamo vėmimo slopinimo neturėtų pasireikšti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pykinimą ir vėmimą slopinantys vaistai, ATC kodas – A04AA01.

Ondansetronas yra stipraus ir labai selektyvaus poveikio 5 HT3 receptorių antagonistas. Kokiu būdu jis slopina pykinimą ir vėmimą, tiksliai nenustatyta.

Chemoterapijos ir radioterapijos metu plonojoje žarnoje gali daugiau išsiskirti 5 HT, kuris stimuliuodamas 5 HT3 receptorius, aktyvina nervo klajoklio aferentinius impulsus, todėl gali sukelti vėmimą. Ondansetronas tokio reflekso kilimą blokuoja.

Dėl nervo klajoklio aferentinių impulsų aktyvinimo daugiau 5 HT gali išsiskirti ir ketvirtojo smegenų skilvelio dugne esančioje struktūroje, vadinamoje Area postrema, todėl vėmimas galimas ir dėl 5 HT poveikio galvos smegenims. Taigi chemoterapijos arba radioterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą ondansetronas tikriausiai slopina blokuodamas ir galvos smegenyse, ir periferijoje esančius 5 HT3 receptorius.

Kokiu būdu ondansetronas slopina pooperacinį pykinimą ir vėmimą, nežinoma, tačiau manoma, jog tokiu pat, kaip ir sukeltą citostatikų.

Prolaktino koncentracijos kraujo plazmoje medikamentas nekeičia.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartotinių ondansetrono dozių farmakokinetika nekinta..

Rezorbcija

Išgertas ondansetronas virškinimo trakte pasyviu būdu rezorbuojamas visas. Dalis dozės metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu. Išgėrus 8 mg dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda maždaug po 1,5 val. ir būna maždaug 30 ng/ml. Vartojant didesnes nei 8 mg dozes, sisteminė ondansetrono ekspozicija didėja daugiau negu proporcingai dozei, vadinasi, mažiau preparato gali būti metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

Maistas šiek tiek didina biologinį išgerto ondansetrono prieinamumą, antacidiniai preparatai jo nekeičia.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų ondansetrono jungiasi nedaug (70 – 76 ).

Išgerto ar injekuoto į raumenis arba veną ondansetrono pasiskirstymas suaugusių žmonių organizme yra panašus, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, yra 140 l.

Metabolizmas

Iš kraujo preparatas išvalomas daugiausiai kepenų metabolizmo, kuriame dalyvauja kelios fermentų reakcijų rūšys, būdu. Jeigu CYP2D6 fermentų nėra (debrisochimo polimorfizmas), ondansetrono farmakokinetika nekinta.

Eliminacija

Iš kraujo ondansetronas išvalonas daugiausiai kepenų metabolizmo būdu. Mažiau negu 5 % rezorbuotos dozės iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaisto pavidalu.

Išgerto, injekuoto į raumenis ar veną ondansetrono pasiskirstymas organizme yra toks pat, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 val.

Specialių grupių ligoniai

Lytis

Nustatyta, kad moterų organizme išgerto ondansetrono rezorbuojama daugiau ir greičiau, o sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris, nustatyti atsižvelgiant į kūno svorį, yra mažesni.

Vaikai ir paaugliai (nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus)

Klinikinio tyrimo metu 51 vaikas nuo 1 iki 24 mėnesių amžiaus prieš operaciją gavo 0,1 arba 0,2 mg/kg ondansetrono. Pacientų nuo 1 iki 4 mėnesių amžiaus klirensas, apskaičiuotas pagal kūno svorį, buvo maždaug 30 % lėtesnis negu 5–24 mėnesių amžiaus pacientų, bet panašus į 3–12 metų amžiaus pacientų klirensą. Pusinės eliminacijos periodas 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje buvo vidutiniškai 6,7 val., o 5–24 mėnesių ir 3–12 metų amžiaus pacientų pusinės eliminacijos laikas buvo 2,9 val. 1–4 mėnesių amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia, nes jiems pooperaciniam pykinimui ir vėmimui gydyti rekomenduojama suleisti į veną tiktai vieną ondansetrono dozę. Farmakokinetinių parametrų skirtumą galima iš dalies paaiškinti tuo, kad 1–4 mėnesių amžiaus pacientų organizme yra didesnis pasiskirstymo tūris.

Dvidešimt vieno 3 - 12 metų vaiko, kuriam prieš operaciją buvo sukelta anestezija, organizme į veną injekuotos vienos 2 mg (3 - 7 metų vaikams) arba 4 mg (8 - 12 metų vaikams) ondansetrono dozės klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo mažesni negu suaugusių žmonių. Abiejų parametrų padidėjimas priklausomai nuo svorio buvo linijinis, ir 12 metų amžiaus pacientų rodikliai pasiekė jaunų suaugusiųjų rodiklius. Klirensą ir pasiskirstymo tūrį nustatant pagal kūno svorį, šių parametrų rodikliai buvo vienodi skirtingų amžiaus grupių populiacijose. Jeigu vaikams dozė nustatoma atsižvelgiant į kūno svorį (vartojama 0,1 mg/kg kūno svorio, bet ne daugiau kaip 4 mg), minėtas farmakokinetikos skirtumas yra nereikšmingas, o sisteminė ekspozicija būna normali.

Populiacijos farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis duomenimis apie 74 6–48 mėnesių amžiaus pacientus, kuriems ondansetronas buvo leidžiamas į veną po 0,15 mg/kg tris kartus kas 4 val. siekiant išvengti chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo, ir apie 41 1–24 mėnesių amžiaus operuojamą pacientą, kuriam į veną buvo leidžiama 0,1 mg/kg arba 0,2 mg/kg ondansetrono dozė. Remiantis populiacijos farmakokinetikos parametrais, 1–48 mėnesių amžiaus asmenims į veną leidžiant 0,15 mg/kg ondansetrono 3 kartus kas 4 val. sisteminė ekspozicija (AUC) gali tapti panaši į tą, kuri pastebėta atliekant tyrimus su vėžiu sergančiais vaikais (4–14 metų amžiaus) ir operuojamais pacientais (3–12 metų amžiaus), vartojant panašias dozes.

Vyresnio amžiaus pacientai

Atliekant tyrimus su sveikais vyresnio amžiaus savanoriais nustatyta, kad priklausomai nuo amžiaus šiek tiek padidėja išgerto ondansetrono biologinis prieinamumas ir pusinės eliminacijos laikas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas yra 15 – 60 ml/min.), į veną suleisto ondansetrono sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris būna mažesni. Dėl to gali šiek tiek pailgėti pusinės eliminacijos laikas (trunka 5,4 val.), tačiau klinikai tai nereikšminga. Sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių, kuriems reguliariai daroma hemodializė, tyrimų, atliktų tarp dializės, rezultatai rodo, jog jų organizme į veną suleisto ondansetrono farmakokinetika nekinta.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, išgerto, į veną ar raumenis suleisto ondansetrono sisteminis klirensas labai sumažėja, pusinės eliminacijos laikas pailgėja (trunka 15 - 32 val.), o išgerto preparato biologinis prieinamumas padidėja ir būna maždaug 100 %.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, manoma, kad specifinio pavojaus žmogui nėra.
Ondansetronas ir jo metabolitai kaupiasi žiurkių piene, preparato kiekio piene ir kraujo plazmoje santykis yra 5,2.
Tyrimų su klonuotais žmogaus širdies jonų srovės kanalais rezultatai rodo, kad ondansetronas, blokuodamas HERG kalio kanalus, gali daryti įtaką širdies repoliarizacijai. Ar šie rezultatai kliniškai reikšmingi, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:
Laktozė
Mikrokristalinė celiuliozė
Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas
Magnio stearatas
Plėvelė:
Hipromeliozė (E 464),
Titano dioksidas (E 171)
Geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Kartono dėžutėje yra 10, 15 arba 30 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.