Elidel

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Elidel 1% kremas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename grame kremo yra 10 mg pimekrolimuzo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kremas.

Baltas ir homogeniškas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

2 metų ir vyresnių pacientų, sergančių lengvu ar vidutinio sunkumo atopiniu dermatitu, gydymas, kai nerekomenduojama ar negalima gydyti vietinio poveikio kortikosteroidais. Taip gali būti kai:
pacientas netoleruoja vietinio poveikio kortikosteroidų,
vietinio poveikio kortikosteroidai yra nepakankamai veiksmingi,
reikia tepti veidą ar kaklą, kurių ilgalaikis, su pertraukomis gydymas vietinio poveikio kortikosteroidais gali būti netinkamas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Elidel turėtų pradėti atopinio dermatito diagnostikos ir gydymo patirties turintis gydytojas.

Elidel gali būti vartojamas trumpalaikiam atopinės egzemos požymių irsimptomų gydymui, o taip pat ilgalaikiam, su pertraukomis, gydymui siekiant išvengti dermatito paūmėjimų.

Gydyti Elidel reikia pradėti atsiradus pirmiesiems atopinio dermatito požymiams ir simptomams. Elidel tepti tik atopinio dermatito pažeistas vietas. Ligos paūmėjimo metu Elidel reikia vartoti kaip galima trumpiau. Simptomams išnykus, pacientas ar jį prižiūrintis asmuo turi nutraukti gydymą Elidel. Gydyti su pertraukomis, trumpai ir ne nuolat. Elidel plonai tepti pažeistas vietas du kartus per parą.

Klinikinių tyrimų metu Elidel su pertraukomis vartotas iki 12 mėnesių.

Jei po 6 savaičių būklė negerėja arba net blogėja, Elidel vartojimą reikia nutraukti. Reikia patikslinti atopinio dermatito diagnozę ir paskirti tolesnį gydymą.

Suaugę žmonės
Plonu Elidel sluoksniu 2 kartus per dieną reikia patepti pažeistą odą, po to ją švelniai trinti tol, kol susigers visas kiekis. Elidel būtina gydyti kiekvieną pažeistą odos iki pilno pasveikimo, po to vaisto vartojimą nutraukti.

Elidel galima tepti bet kurią odos sritį: galvą, veidą, kaklą, intertrigines odos sritis. Ant gleivinės jo tepti negalima. Elidel draudžiama tepti po sandarinamuoju tvarsčiu (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).

Ilgalaikės atopinio dermatito (egzemos) simptomų kontrolės metu sunkaus ligos paūmėjimo profilaktikai Elidel reikia tepti, kai tik atsiranda pirmųjų odos pažeidimo požymių ir simptomų. Pažeistą odą Elidel reikia tepti 2 kartus per dieną.

Minkštinamųjų preparatų galima tepti tuojau pat po Elidel vartojimo.

Vaikai
Jaunesniems negu 2 metų pacientams Elidel vartoti nerekomenduojama, kadangi klinikinių tyrimų duomenų nepakanka.

2–11 metų vaikams, 12–17 metų paaugliams ir suaugusiems žmonėms dozavimas ir vartojimo būdas yra toks pat.

Pagyvenę žmonės
65 metų ir vyresni žmonės atopiniu dermatitu (egzema) serga retai. Ar tokio amžiaus ligonių ir jaunesnių suaugusių žmonių organizmo reakcija į Elidel poveikį skiriasi, tiksliai nenustatyta, nes klinikinių tyrimų metu ištirta per mažai pagyvenusių pacientų.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas pimekrolimusui, kitokiems makrolaktamams ar bet kokiai preparato sudėtyje esančiai medžiagai. Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, kuriems yra įgimtas ar įgytas imunodeficitas, ar, kurie yra gydomi imunitetą slopinančiais vaistais, Elidel vartoti negalima.

Ilgai vartojamo preparato poveikis imuniniam atsakui ar odos piktybinių navikų dažniui nėra žinomas. Elidel negalima vartoti, kai yra galimi odos pitybiniai navikai ar ikivėžinės būklės.

Elidel negalima tepti ūminės virusinės infekcijos (paprastosios pūslelinės, vėjaraupių) pažeistos odos.

Ar Elidel veiksmingas ir ar juo gydyti saugu infekcijos pažeistą atopinį dermatitą, neištirta. Prieš pradedant gydyti Elidel, būtina sunaikinti vaisto vartojimo vietoje esančią infekciją.

Kadangi atopiniu dermatitu sergantiems ligoniams dažniau galima paviršinė odos infekcinė liga, įskaitant pūslelinę egzemą bei į vėjaraupius panašų Kaposi išbėrimą, gydantis Elidel gali atsirasti didesnis pavojus susirgti paprastosios pūslelinės virusų sukelta odos liga ar pūsleline egzema (minėtos ligos pasireiškia greitai plintančiomis pūslelėmis ar erozijomis). Jei yra paprastosios pūslelinės sukelta odos liga, kol pasibaigs virusinė infekcija, pažeistos vietos gydymą Elidel reikia nutraukti.

Sunkiu atopiniu dermatitu sergantys pacientai gydymo Elidel metu gali dažniau sirgti infekcine odos liga (pūlinėline).

Elidel gali sukelti lengvą ir laikiną vaistu pateptos odos reakciją: karščio ir (arba) deginimo pojūtį. Jeigu vartojimo vietoje odos reakcija sunki, reikia iš naujo apsvarstyti gydymo rizikos ir naudos santykį.

Būtina saugoti, kad vaisto nepatektų į akis ir ant gleivinės. Jei kremo ant minėto paviršiaus atsitiktinai patenka, jį reikia kruopščiai nušluostyti ir (arba) nuplauti vandeniu.

Gydytojas turi patarti pacientui laikytis tinkamų apsaugos nuo saulės spindulių priemonių: kiek galima mažiau laiko būti saulėje, naudoti apsaugines priemones, vilkėti tinkamais drabužiais (žr. 4.5 skyrių “Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika”).

Elidel yra cetilo ir sterilo alkoholio, kurie gali sukelti lokalią odos reakciją. Be to, Elidel sudėtyje yra propilenglikolio, kuris gali dirginti odą.

Elidel sudėtyje yra veikliosios medžiagos pimekrolimuso, kalcineurino inhibitoriaus. Pacientams po transplantacijos, kurie ilgai vartojo stipriai imunitetą slopinančius vaistus, kalcineurino inhibitorių vartojmas buvo susijęs su padidėjusia limfomos ir kitų odos vėžių vystymosi rizika.

Pimekrolimuso kremą vartojusiems pacientams registruoti piktybinių navikų, pvz., odos ar kita limfoma, ir odos vėžio atvejai (žr. 4.8 skyrių). Tačiau Elidel vartojusiems atopiniu dermatitu sergantiems pacientams sisteminėje kraujotakoje reikšmingos pimekrolimuso koncentracijos nenustatyta.

Klinikinių studijų metu 14/1, 544 (0,9%) buvo registruota limfadenopatijos atvejų vartojant Elidel 1% kremo. Limfadenopatijos atvejai dažniausiai buvo susiję su infekcijomis ir pastebėta, kad jie išnyksta taikant atitinkamą antibiotikų terapiją. Dauguma šių 14 atvejų turėjo aiškią etiologiją arba išnyko. Reikia išsiaiškinti pacientų, gydomų Elidel 1% kremu ir kuriems išsivystė limfadenopatija, limfadenopatijos etiologiją. Jei limfadenopatijos etiologija neaiški arba yra ūmi infekcinė mononukleozė, Elidel 1% kremo vartojimą reikia nutraukti. Pacientus, kuriems išsivystė limfadenopatija, reikia stebėti, kad būtų užtikrintas limfadenopatijos išnykimas.

Pacientų grupės, kuriems yra padidėjęs absorbcijos į sisteminę kraujotaką pavojus.

Elidel tinkamumas pacientams, kuriems yra Nethertono sindromas, neištirtas. Dėl galimos didesnės pimekrolimuso sisteminės rezorbcijos žmonėms, kuriems yra minėtas sindromas, Elidel vartoti nerekomenduojama.
Ar žmonėms, kuriems yra eritrodermija, Elidel vartoti saugu, nenustatyta, todėl minėtiems pacientams vaisto rekomenduoti negalima.
Ar Elidel po sandarinamuoju tvarsčiu vartoti galima, nežinoma, nes klinikinių tyrimų neatlikta, todėl tokiu būdu vaisto vartoti nepatariama.

Pacientams su sunkiais odos uždegimais ir/arba pažeista oda, yra padidėjęs absorbcijos į sisteminę kraujotaką pavojus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Galima Elidel ir kitų medicininių produktų sąveika sistemiškai neištirta. Pimekrolimusą metabolizuoja tik CYP 450 3A4. Kadangi į kraujotaką Elidel patenka labai nedaug, jo ir sistemiškai vartojamų medicininių produktų sąveika pasireikšti neturėtų (žr. 5.2 skyrių “Farmakokinetinės savybės”).

Remiantis turimais duomenimis, galima daryti išvadą, kad Elidel galima vartoti kartu su antibiotikais, antihistamininiais preparatais bei geriamaisiais, inhaliuojamaisiais arba lašinamais į nosį kortikosteroidais.

Dėl mažos vaisto rezorbcijos sisteminis poveikis vakcinacijos reakcijai pasireikšti neturėtų, tačiau tokia sąveika neištirta. Vadinasi, pacientus, sergančius labai sunkia ligos forma, rekomenduojama vakcinuoti tokiu laikotarpiu, kurio metu vaisto nevartojama.

Nėra patirties, ar atopinės egzemos gydymo priemonių, slopinančių imunitetą, pvz., UVB, UVA, PUVA, azatioprino, ciklosporino A, vartoti kartu galima.

Tyrimų su gyvūnais metu Elidel gebėjimo skatinti fotokancerogeninį poveikį nepastebėta (žr. 5.3 skyrių “Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys”). Kadangi tokio poveikio reikšmingumas žmogui nežinomas, Elidel vartojantiems pacientams odą švitinti ultravioletiniais spinduliais, įskaitant soliariumo spindulius, arba gydyti PUVA, UVA ar UVB, reikėtų vengti.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Elidel vartojusių nėščių moterų klinikinio stebėjimo duomenų nepakanka. Tyrimų su gyvūnais, kurių oda buvo tepama preparatu, metu, tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio embrionui bei vaisiaus vystymuisi nepastebėta. Tyrimų su gyvūnais, kuriems vaisto buvo sugirdoma, metu, pasireiškė toksinis poveikis dauginimuisi (žr. 5.3 skyrių “Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys”). Nors nustatyta, jog užtepus Elidel pimekrolimuso rezorbcija būna nedidelė (žr. 5.2 skyrių “Farmakokinetinės savybės”), ir manoma, kad pavojus žmogui yra mažas, vis dėlto nėščioms moterims Elidel vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis
Ar ant gyvūnų patelių odos užtepus kremo vaisto patenka į pieną, neištirta. Pimekrolimuso vartojusių žindyvių klinikinių stebėjimų neatlikta. Ar į pieną patenka lokaliai pavartoto pimekrolimuso, nežinoma.

Kadangi nustatyta, jog užtepus Elidel pimekrolimuso rezorbcija yra nedidelė (žr. 5.2 skyrių “Farmakokinetinės savybės”), manoma, kad pavojus žmogui yra mažas. Žindyvėms Elidel kremo skirti atsargiai.

Nors žindyvės Elidel vartoti gali, tačiau juo tepti krūtis draudžiama, kad naujagimis netyčia nenurytų preparato.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Elidel poveikio gebėjimui vairuoti ir prižiūrėti veikiančius įrenginius nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo odos reakcija tepimo vietoje (apie 19% gydytų Elidel ir 16% kontrolinės grupės pacientų). Tokia reakcija paprastai atsirasdavo gydymo pradžioje, būdavo trumpalaikė, lengva arba vidutinio sunkumo.

Pasireiškimo dažnumo nustatymas. Labai dažni (1/10 ), dažni (1/100, <1/10), nedažni (1/1 000, <1/100), reti (1/10 000, <1/1 000), labai reti (<1/10 000, tarp jų pavieniai atvejai).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Labai dažni. Deginimas tepimo vietoje.
Dažni. Odos reakcija vaisto vartojimo vietoje (dirginimas, niežėjimas, paraudimas), infekcinė odos liga (folikulitas).
Nedažni. Furunkulai, pūlinėlinė, paprastoji pūslelinė, juostinė pūslelinė, Herpes simplex virusų sukeltas odos uždegimas (pūslelinė egzema), užkrečiamasis moliuskas, odos papiloma, tepimo vietos pažeidimas (išbėrimas, skausmas, parestezija, pleiskanojimas, sausmė, pabrinkimas, odos papiloma, furunkulas) arba minėti pokyčiai pasunkėja.
Reti. Alkoholio netoleravimas (paraudimas, bėrimas, deginimas, niežėjimas arba patinimas, kurie dažniausiai pasireiškė iškart po alkoholio vartojimo), alerginės reakcijos (pvz., bėrimas, dilgelinė, angioedema), odos spalvos pokyčiai (pvz., hipopigmentacija, hiperpigmentacija).
Labai reti. Anafilaksinės reakcijos, tame tarpe ir sunkios formos.

Rinkoje esančio vaisto tyrimai: pimekrolimuso kremą vartojusiems pacientams registruoti piktybinių navikų, pvz., odos ir kita limfoma, ir odos vėžio atvejai (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Elidel perdozavimo patirties nėra.

Atsitiktinio preparato nurijimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti dermatologiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas - D11AX15

Ikiklinikinė farmakologija
Pimekrolimusas yra lipofilinis uždegimą slopinančios medžiagos askomicino makrolaktamo darinys. Jis ląstelėje selektyviai slopina uždegimą skatinančių citokinų sintezę ir atpalaidavimą.

Pimekrolimusas dažniausiai prisijungia prie makrofilino–12 ir slopina nuo kalcio priklausomą fosfatazę kalcineuriną. Dėl tokio poveikio blokuojama uždegimo citokinų sintezė T ląstelėse.

Tyrimų su gyvūnais, kuriems buvo sukeltas odos uždegimas, duomenimis, lokaliai arba sisteminiu būdu vartojamas pimekrolimusas labai efektyviai slopina uždegimą. Tyrimų su kiaulėmis, kurioms buvo sukeltas kontaktinis alerginis dermatitas, metu, nustatyta, kad lokaliai vartojamas pimekrolimusas yra toks pat veiksmingas, kaip ir labai stiprūs kortikosteroidų grupės preparatai. Priešingai nei kortikosteroidai, pimekrolimusas nesukelia kiaulių odos atrofijos bei neveikia pelių odos Langerhanso salelių.

Pimekrolimusas nesilpnina pirminės imuninės reakcijos bei neveikia pelių, kurioms sukeltas alerginis kontaktinis dermatitas, limfmazgių. Užtepus pimekrolimuso, į žmogaus odą vaisto įsiskverbia beveik tiek pat kiek ir kortikosteroidų, tačiau per ją prasiskverbia daug mažesnis kiekis. Minėti duomenys rodo, kad pimekrolimuso į sisteminę kraujotaką patenka labai mažai.

Remiantis minėtais duomenimis, galima daryti išvadą, kad pimekrolimusas sukelia selektyvų odai bei kitokį negu kortikosteroidai farmakologinį poveikį.

Klinikiniai duomenys
Elidel veiksmingumo ir saugumo tyrimuose dalyvavo daugiau negu 2000 pacientų, įskaitant 3 mėnesių ir vyresnius kūdikius, vaikus, paauglius bei suaugusius žmones, dalyvavusius II bei III fazės klinikiniuose tyrimuose. Daugiau negu 1500 minėtų ligonių buvo gydomi Elidel, daugiau negu 500 – Elidel pagrindo medžiagų mišiniu ir (arba) lokalaus poveikio kortikosteroidais.

Trumpalaikis gydymas
Vaikai ir paaugliai: Dviejų 6 savaites trukusių klinikinių stebėjimų metu, kuriuose dalyvavo 403 2-17 metų amžiaus vaikai ir paaugliai, Elidel poveikis buvo lyginamas su placebo poveikiu, pacientams ant odos du kartus per dieną buvo tepama Elidel. Abiejų tyrimų metu gauti duomenys susumuoti.

Kūdikiai: Buvo atliktas panašus 6 savaites trukęs klinikinis stebėjimas, kuriame dalyvavo 186 3-23 mėnesių pacientai.

Minėtų trijų 6 savaičių trukmės tyrimų rezultatai pateikti lentelėje.

Vaikai ir paaugliai
Kūdikiai
Rodiklis
Kriterijus
Elidel1%
N = 267
Placebas
N = 136
P dydis
Elidel 1%
N = 123
Placebas
N = 63
P dydis
IGA*
Nėra arba beveik nėra simptomų 1
34,8%
18,4%
<0,001
54,5%
23,8%
<0,001
IGA*
Nėra arba beveik nėra simptomų 1
59,9%
33%
Nėra
68%
40%
Nėra
Niežulys
Nėra arba mažas
56,6%
33,8%
<0,001
72,4%
33,3%
<0,001
EASI
Bendrasis (pokyčio vidurkis proc.)3
– 43,6
– 0,7
<0,001
– 61,3
+7,35
<0,001
EASI
Galva, kaklas (pokyčio vidurkis proc.) 3
– 61,1
+0,6
<0,001
– 74,0
+31,48
<0,001
IGA* - Invesigators Global Assesment (bendrasis tyrėjo vertinimas);
EPDI (Eczema Area Severity Index) - egzemos ploto ir sunkumo indeksas, rodantis vidutinius klinikinių požymių (eritemos, infiltracijos, odos sustorėjimo ir sukietėjimo) ir pažeisto odos ploto pokyčius (%);
1 - p rodmuo, paremtas centro stratifikuotu CMH tyrimu;
2 - pagerėjimas (IGA mažesnis nei pradinis);
3 - p rodmuo, nustatytas remiantis EASI ANCOVA modeliu pagal 43 dienos rodiklius, palyginti su centro atitinkamu rodmeniu, kai gydymo faktoriai bei pradinis EASI (pirmosios dienos) yra įvairūs.

44% vaikų ir paauglių bei 70% kūdikių niežulys labai sumažėjo jau pirmąją gydymo savaitę.

Suaugę žmonės: Suaugusiems žmonėms, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu atopiniu dermatitu, trumpalaikis (3 savaičių) gydymas 0,1% betametazono-17-valeratu, palyginti su Elidel, buvo veiksmingesnis.

Ilgalaikis gydymas
Elidel, kaip pagrindinei gydymo priemonei, įvertinti buvo pradėti du, atliekami dvigubu aklu būdu, ilgalaikiai atopinio dermatito gydymo klinikiniai stebėjimai, kuriuose dalyvo 713 vaikų ir paauglių (2-17 metų) bei 251 kūdikis (3-23 mėnesių).

Elidel buvo vartojamas pasireiškus pirmiesiems nežėjimo ir paraudimo požymiams, siekiant perspėti atopinio dermatito paūmėjimą. Tik kai paūmėjimas buvo stiprus ir kai vien Elidel gydymui nepakako, gydymas buvo pradedamas vidutinio stiprumo lokalaus poveikio kortikosteroidais. Pradėjus gydyti kortikosteroidais, Elidel vartojimas buvo nutraukiamas. Norint išlaikyti tyrimo objektyvumą, kontrolinės grupės pacientai vartoja Elidel kremo pagrindą.

Abiejų tyrimų metu nustatyta, kad Elidel gydomiems pacientams reikšmingai suretėjo ligos paūmėjimai (p0,001), pagerėjo visi antriniai ligos rodmenys (egzemos ploto ir sunkumo indeksas, bendrasis tyrėjo vertinimas bei paties ligonio vertinimas), per savaitę sumažėjo niežulys. Didesniam Elidel vartojusių pacientų skaičiui, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais, 6 mėnesius liga nepaūmėjo (61% Elidel vartojusių vaikų, palyginti su 34% kontrolinės grupės pacientų, 70% 3-23 mėnesių kūdikių, gydytų Elidel, palyginti su 33% kontrolinės grupės pacientų). 51% vaikų bei 57% kūdikių paūmėjimo nebuvo 12 mėnesių, per tą patį laikotarpį liga nepaūmėjo tik 28% kontrolinės grupės vaikų bei 28% kontrolinės grupės kūdikių.

Elidel mažino lokalaus poveikio kortikoidų vartojimo poreikį: didesniam Elidel vartojusių pacientų skaičiui 12 mėnesių nereikėjo vartoti kortikosteroidų (57% Elidel vartojusių vaikų, palyginti su 37% kontrolinės grupės vaikų, bei 64% Elidel vartojusių kūdikių, palyginti su 35% kontrolinės grupės vaikų). Elidel kremas buvo veiksmingas visą vartojimo laiką.

Panašiu tikslu dvigubai aklu būdu atliktas klinikinis stebėjimas, kuriame dalyvavo 192 suaugę atsitiktiniu būdu parinkti pacientai, sergantys vidutinio sunkumo arba sunkiu atopiniu dermatitu. 6 mėnesius trukusio tyrimo metu Elidel poveikis buvo lygintas su placebo poveikiu. Per 24 savaites Elidel gydomi pacientai lokalaus poveikio kortikosteroidų vartojo 14,224,2% dienų, o kontrolinės grupės pacientai – 37,234,6% dienų (p0,001). Nė vieno ligos paūmėjimo nebuvo 50% Elidel vartojusių pacientų, palyginti su 24% placebo vartojusių pacientų.

Vienerių metų trukmės dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio stebėjimo, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, sergantys vidutinio sunkumo arba sunkiu atopiniu dermatitu, metu, lygintas Elidel ir 0,1% triamcinolono acetonido kremo (preparatu buvo tepamas liemuo ir galūnės) bei 1% hidrokortizono acetato kremo (preparatu buvo tepamas veidas, kaklas ir vietos, kuriose trinasi oda) poveikis. Elidel ir kortikosteroidų vartojimas buvo neribojamas. Pusė kontrolinės grupės pacientų lokalaus poveikio kortikosteroidų vartojo daugiau negu 95% tyrimo dienų. Suaugusių žmonių, sergančių vidutinio sunkumo arba sunkiu atopiniu dermatitu, ilgalaikio (52 savaičių) gydymo duomenimis, Elidel buvo mažiau veiksmingas už 0,1% triamcinolono acetonido kremą (preparatu buvo tepamas liemuo ir galūnės) bei 1% hidrokortizono acetato kremą (preparatu buvo tepamas veidas, kaklas ir vietos, intertriginės sritys).

Ilgalaikiai klinikiniai tyrimai vyko 1 metus. Yra klinikinių duomenų vaikams apie gydymą iki 24 mėnesių.

Ar vaisto galima vartoti dažniau, negu du kartus per dieną, nežinoma, nes tyrimų neatlikta.

Specialūs tyrimai
Toleravimo tyrimų duomenimis, Elidel neskatina kontaktinio jautrumo ir jautrumo šviesai bei fototoksinio poveikio atsiradimo, nesukelia kumuliacinio dirginimo.

Tiriant, ar Elidel sukelia žmogaus odos atrofiją, 4 savaites jo buvo tepama šešiolikai sveikų savanorių, poveikis buvo lyginamas su vidutinio ir didelio stiprumo lokalaus poveikio kortikosteroidų preparatų (0,1% betametazono-17-valerato kremo ir 0,1% triamcinolono acetonido kremo) bei kremo pagrindo medžiagų mišinio (placebo) poveikiu. Ultragarsu nustatyta, kad abu lokalaus poveikio kortikosteroidų preparatai reikšmingai plonina odą, o Elidel ir placebas tokio poveikio nesukelia.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tyrimų su gyvūnais duomenys
Pimekrolimusu patepus nykštukinės kiaulės odą ir 22 valandas laikius pridengtą pusiau laidžiu tvarsčiu, vaisto biologinis pasisavinimas buvo maždaug 0,03%. Su veikliąja medžiaga susijusių junginių kiekis odoje (paprastai nemetabolizuotas pimekrolimusas) 10 dienų beveik nekito.

Žmonių klinikinių stebėjimų duomenys

Rezorbcija. Suaugę žmonės
Sisteminio poveikio tyrimo metu 12 suaugusių žmonių, kurie sirgo atopiniu dermatitu (egzema) ir kuriems buvo pažeista 15-59% kūno odos, 3 savaites du kartus per dieną buvo tepama Elidel. Tyrimo duomenimis, 77,5% atvejų pimekrolimuso koncentracija kraujyje buvo mažesnė negu 0,5 ng/ml, 99,8% – mažesnė nei 1 ng/ml. Didžiausia pimekrolimuso koncentracija kraujyje (1,4 ng/ml) buvo tik vienam pacientui.

40 suaugusių žmonių, kurių gydymo pradžioje buvo pažeista 14-62% kūno odos, ne ilgiau kaip metus buvo gydomi Elidel. 98% atvejų pimekrolimuso koncentracija kraujyje buvo mažesnė negu 0,5 ng/ml. Didžiausia koncentracija kraujyje (0,8 ng/ml) pastebėta šeštąją gydymo savaitę tik dviem pacientams. Vartojant vaistą 12 mėnesių, preparato koncentracija kraujyje nepadidėjo nė vienam ligoniui.

8 suaugusiems, sirgusiems atopiniu dermatitu, AUC buvo galima apskaičiuoti AUC(0–12 val.) buvo 2,5-11,4 ng.val./ml.

Rezorbcija. Vaikai
Penkiasdešimt aštuoniems 3 mėnesių – 14 metų pacientams, kuriems buvo pažeista 10-92% kūno odos, tirtas sisteminis pimekrolimuso poveikis. 3 savaites du kartus per dieną ant jų odos buvo tepama Elidel. Penki iš jų metus vaisto vartojo su pertraukomis, t.y. tik atsiradus poreikiui.

Nepriklausomai nuo pažeidimo ploto ir gydymo trukmės preparato koncentracija šių vaikų kraujyje nuolat buvo nedidelė, panaši į tą, kuri buvo suaugusių žmonių organizme. 60% atvejų pimekrolimuso koncentracija kraujyje buvo mažesnė negu 0,5 ng/ml, 97% atvejų - mažesnė nei 2 ng/ml. Didžiausia preparato koncentracija kraujyje (2 ng/ml) pastebėta dviem 8 mėnesių – 14 metų pacientams.

3-23 mėnesių kūdikių kraujyje nustatyta didžiausia preparato koncentracija (2,6 ng/ml) buvo vienam ligoniui. Penkiems vaikams, gydytiems vienerius metus, vaisto koncentracija kraujyje nuolat buvo maža, didžiausia koncentracija, nustatyta vienam iš minėtų pacientų, buvo 1,94 ng/ml. Šių penkių ligonių kraujyje medikamento koncentracija nepadidėjo visą gydymo laikotarpį (12 mėnesių).

Aštuoniems 2-14 metų vaikams AUC(0–12 val.) buvo 5,4-18,8 ng.val./ml. Pacientams, kuriems gydymo pradžioje buvo pažeista mažiau nei 40% kūno odos ir tiems žmonėms, kuriems jos buvo pažeista 40% arba daugiau, AUC buvo panašus.

Klinikinės farmakologijos tyrimų metu didžiausias gydytas odos plotas buvo 92%, III fazės klinikinių tyrimų metu – net 100% kūno odos.

Pasiskirstymas, metabolizmas ir šalinimas
Pimekrolimusas selektyviai veikia odą. Jeigu jo tepama, koncentracija kraujyje būna labai maža, todėl metabolizmo nustatyti neįmanoma.

Sveikiems žmonėms, vieną kartą išgėrusiems radioaktyviąja medžiaga žymėto pimekrolimuso, didžiausia dozės dalis kraujyje buvo su veikliąja medžiaga susijusių junginių forma, be to, nustatyta daug kitokių vidutinio poliškumo metabolitų, kurių tikriausiai atsiranda vaisto O-demetilinimo ir oksidacijos reakcijų metu.

78,4% su veikliąja medžiaga susijusio radioaktyvumo išsiskyrė su išmatomis, 2,5% – su šlapimu. Iš viso išsiskyrė maždaug 80,9% radioaktyvumo. Šlapime nepakitusio pimekrolimuso nerasta, išmatose jo buvo mažiau nei 1% radioaktyvia medžiaga žymėto kiekio.

Tyrimų in vitro metu vaisto metabolizmo žmogaus odoje nepastebėta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų geriamosios preparato formos lėtinio toksinio poveikio, toksinio poveikio dauginimuisi bei gebėjimo skatinti kancerogeninį poveikį tyrimų metu daug didesnis kiekis, negu vartojamas žmogui, sukėlė poveikį, kuris turėtų būti nereikšmingas klinikai. Pimekrolimusas neturi potencialo sukeliti genotoksinį, antigeninį, fototoksinį, fotoalerginį ar fotokancerogeninį poveikį. Embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimų su žiurkėmis ir triušiais bei kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis duomenimis, tepamas ant odos vaistas nedaro įtakos embriono ir vaisiaus vystymuisi, nesukelia kancerogeninio poveikio.

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis (gyvūnams kasdien buvo sugirdoma 10 mg/kg kūno svorio arba 40 mg/kg kūno svorio dozė, t.y. 20 arba 60 kartų didesnė už didžiausią ant žmogaus odos tepamą dozę) metu atsirado dauginimosi organų bei lytinių hormonų veiklos pokyčių, kuriuos patvirtino vaisingumo tyrimų duomenys. Didžiausia dienos dozė, nesukelianti nepageidaujamo poveikio (NOAEL) patelių vaisingumui, yra 10 mg/kg kūno svorio (20 kartų didesnė už didžiausią ant žmogaus odos tepamą dozę). Embriotoksinio poveikio tyrimų su triušių patelėmis, kurios vartojo 20 mg/kg kūno svorio dozę (7 kartus didesnę už didžiausią ant žmogaus odos tepamą dozę), metu pastebėtas su didesniu rezorbcijos laipsniu susijęs toksinis poveikis patelei; vidutinis gyvų embrionų kiekis nepakito.

39 savaičių trukmės beždžionių, kai preparato buvo skiriama gerti, toksiškumo tyrimų metu nustatytas nuo dozės priklausomas limfomų dažnio padidėjimas. Nutraukus preparato skyrimą, kai kuriems gyvūnams šis poveikis išyko, ar bent sumažėjo. Tai, kad negalima nustatyti NOAEL, neleidžia vertinti koks yra santykis tarp saugios, vėžio nesukeliančios koncentracijos beždžionėms ir žmonėms. Mažiausia sisteminė koncentracija, sukelianti nepageidaujamą poveikį (LOAEL), buvo 15 mg/kg per parą ir 31 kartą viršijo didžiausią maksimalią koncentraciją, nustatytą žmogui (vaikui). Nežinoma ar pimekrolimuso kremo ilgalaikis vartojimas gali sukelti vietinę imunosupresiją, todėl vartojimo rizikos veiksnio žmogui visiškai negalima atmesti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vidutinės grandinės trigliceridai
Oleilo alkoholis
Propilenglikolis
Stearilo alkoholis
Cetilo alkoholis
Monogliceridai, digliceridai
Natrio cetostearilsulfatas
Benzilo alkoholis
Citrinų rūgštis, bevandenė
Natrio hidroksidas
Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai. Pirmą kartą atidarius tūbelę, kremo tinkamumo laikas 12 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliumininė tūbelė, iš vidaus padengta apsauginiu fenolepoksidiniu laku ir užsukta polipropileniniu dangteliu.

Tūbelėje yra 15 g kremo.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kartu su Elidel galima tepti minkštinamųjų preparatų (žr. 4.2 skyrių “Dozavimas ir vartojimo metodas”).