Nizoral

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nizoral 200 mg tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Veiklioji Nizoral tablečių medžiaga yra ketokonazolas. Vienoje tabletėje yra 200 mg ketokonazolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Tabletės.

Tabletės yra baltos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais, su vagele, dalijančia tabletę pusiau.
Vienoje tablečių pusėje yra užrašas “JANSSEN”, kitoje - “K/200”.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Dermatomicetų ar (ir) mieliagrybių sukeltos infekcinės odos, plaukų bei nagų ligos, pvz., dermatomikozė, onichomikozė, apynagės kandidamikozė, įvairiaspalvė dedervinė, seborėjinė alopecija, Pityrosporum sukeltas folikulitas, lėtinė gleivinės ir odos kandidamikozė, tais atvejais, kai dėl pažeidimo vietos ar jo išplitimo negalima gydyti lokaliai veikiančiais preparatais, taip pat tais atvejais, kai pažeistas gilesnis odos sluoksnis arba jei lokalus gydymas yra neefektyvus.

Mieliagrybių sukelta skrandžio ir žarnyno infekcinė liga.

Lėtinė atsinaujinanti makšties kandidamikozė tais atvejais, kai gydymas lokaliai veikiančiais preparatais yra neefektyvus.

Grybelių sukelta sisteminė infekcinė liga, pvz., sisteminė kandidamikozė, parakokcidioidomikozė, histoplazmozė, kokcidioidomikozė, blastomikozė.

Pacientų, kurių organizmo atsparumas dėl paveldėjimo, ligos ar medikamentų vartojimo sumažėjęs, profilaktika tuo atveju, kai yra užsikrėtimo grybeliais pavojus.

Ketokonazolas gerai į centrinę nervų sistemą neprasiskverbia, todėl geriamosios jo formos grybelių sukeltam meningitui gydyti netinka.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Nizoral preparatus reikia gerti valgio metu, kadangi su maistu ketokonazolas geriausiai rezorbuojamas.

Gydymas

Suaugusiems žmonėms
Odos, skrandžio ir žarnyno bei sisteminė grybelių sukelta liga

Reikia gerti po 1 tabletę (200 mg) kartą per parą valgio metu. Jeigu poveikis nepakankamas, dozę galima padidinti ir vartoti po 2 tabletes (400 mg) kartą per parą.

Makšties kandidamikozė
Rekomenduojama gerti 2 tabletes (400 mg) kartą per parą valgio metu.

Vaikams
Sveriantiems 15 – 30 kg vaikams reikia gerti po pusę tabletės (100 mg) kartą per parą valgio metu. Daugiau negu 30 kg sveriantiems vaikams galima vartoti tokią pat dozę, kaip suaugusiems žmonėms.

Pacientų, kurių imuninės sistemos funkcija nepakankama, profilaktika

Suaugusiems žmonėms reikia gerti po 2 tabletes (400 mg) kartą per parą.
Daugiau negu 15 kg sveriantiems vaikams reikia gerti po 0,5 – 1 tabletę (4 – 8 mg/kg kūno svorio) kartą per parą valgio metu.

Įprastinė gydymo trukmė yra tokia:

- makšties kandidamikozė: 5 paros iš eilės;
- dermatomicetų sukelta odos liga: 4 savaitės;
- įvairiaspalvė dedervinė: 10 parų;
- balkšvagrybio sukelta burnos ir odos kandidamikozė: 2 - 3 savaitės;
- grybelių sukelta plaukų liga: 1 – 2 mėn.;
- grybelių sukelta nagų liga: 6 – 12 mėn. (trukmė priklauso nuo nagų augimo greičio, nes būtina, kad nuaugtų pažeistas nagas);
- sisteminė kandidamikozė: 1 – 2 mėn.;
- parakokcidioidomikozė, histoplazmozė, kokcidioidomikozė: 3 – 6 mėn.

Paprastai medikamentu reikia be pertraukų gydyti ne trumpiau kaip savaitę po to, kai išnyksta visi ligos simptomai ir tyrimų duomenys rodo, jog sukėlėjai sunaikinti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Ūminė arba lėtinė kepenų liga.
CYP3A4 substratų: terfenadino, astemizolo, mizolastino, cisaprido, dofetilido, chinidino arba pimozido vartojimas (gali didėti šių medikamentų koncentracija kraujyje, todėl gali ilgėti QTc intervalas ir dėl to prasidėti polimorfinė skilvelių paroksizminė tachikardija).
Domperidono vartojimas (gali ilgėti QTc intervalas).
Triazolamo ir geriamųjų midazolamo preparatų vartojimas.
CYP3A4 fermentų metabolizuojamų HMG CoA reduktazės inhibitorių, pvz., simvastatino ar lovastatino, vartojimas (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Toksinis poveikis kepenims
Ketokonazolo geriantiems žmonėms labai retais atvejais pasireikšdavo sunkus toksinis poveikis kepenims, įskaitant mirtiną bei tokį, dėl kurio reikėdavo persodinti kepenis (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš tokių pacientų kepenų ligos rizikos veiksnių nebuvo. Keliems ligoniams minėtas poveikis atsirado per pirmus gydymo mėnesius, įskaitant pirmą savaitę.
Gydant Nizoral tabletėmis, būtina sekti kepenų funkciją (žr. poskyrį “Kepenų funkcijos sekimas”).
Pacientą reikia įspėti, kad atsiradus simptomų, rodančių, kad gali būti hepatitas, pvz., anoreksijai, pykinimui, vėmimui, nuovargiui, geltai, pilvo skausmui, šlapimo patamsėjimui, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokiu atveju medikamento vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir atlikti kepenų funkcijos tyrimus.
Pacientų, kurių kraujyje kepenų fermentų kiekis padidėjęs arba kuriems kiti medikamentai buvo sukėlę toksinį poveikį kepenims, Nizoral gydyti nereikėtų, nebent tik nustačius, jog gydymo nauda bus didesnė už galimą kepenų pažeidimo pavojų. Pastaruoju atveju būtina sekti kepenų fermentų kiekį kraujyje.
Prieš gyvybei nepavojingos ligos, kurios metu ketokonazolo būtina vartoti ilgai, gydymą reikia nustatyti gydymo naudos ir galimo pavojaus santykį.

Kepenų funkcijos sekimas
Būtina sekti visų Nizoral tablečių vartojančių pacientų kepenų funkciją. Kepenų funkcijos tyrimus rekomenduojama atlikti prieš gydymą ir dažnai gydymo metu.

Antinksčių funkcijos sekimas
Tyrimais su sveikais savanoriais nustatyta, jog 400 mg bei didesnė ketokonazolo paros dozė sumažina kortizolio išskyrimą, sukeliamą stimuliuojant adrenokortikotropiniu hormonu. Vadinasi, tuo atveju, jeigu yra antinksčių nepakankamumas, silpna (ribinė) jų veikla arba jeigu yra buvusi ilgalaikio streso būklė (pvz., didelė operacija, intensyvusis gydymas ir kt.), būtina sekti antinksčių funkciją.

Vaikų gydymas
Mažiau negu 15 kg sveriančių vaikų gydymo Nizoral tabletėmis patirtis yra labai maža. Vadinasi, mažų vaikų šiuo medikamentu gydyti nerekomenduojama.

Sumažėjęs skrandžio sulčių rūgštingumas
Skrandžio sulčių rūgštingumui sumažėjus, ketokonazolo rezorbcija sutrinka. Jeigu pacientas vartoja skrandžio rūgštį neutralizuojančių preparatų, pvz., aliuminio hidroksido, jų galima gerti praėjus ne mažiau kaip 2 valandoms po Nizoral tablečių vartojimo. Jeigu yra achlorhidrija, pvz., kai kuriems AIDS sergantiems ligoniams arba žmonėms, vartojantiems rūgšties išskyrimą mažinančių medikamentų (pvz., histamininių H2 receptorių blokatorių, protono siurblio inhibitorių), Nizoral tabletes patariama užsigerti kokakola.

Sąveikos su kitais vaistais galimybė
Nizoral tablečių vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, galima klinikai reikšminga sąveika (žr. 4.5 skyrių).

Nizoral tablečių sudėtyje yra laktozės. Todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ketokonazolo metabolizmą veikiantys preparatai

Fermentų induktoriai, pvz., rifampicinas, rifabutinas, karbamazepinas, izoniazidas bei fenitoinas, labai sumažina biologinį ketokonazolo prieinamumą.
Sąveika su medikamentais, mažinančiais skrandžio sulčių rūgštingumą, nurodyta 4.4 skyriuje.
Biologinį ketokonazolo prieinamumą didina ritonaviras. Vadinasi, vartojant šių vaistų kartu, gali reikėti mažinti ketokonazolo dozę.

Ketokonazolo poveikis kitų medikamentų metabolizmui

Ketokonazolas gali slopinti medikamentų, metabolizuojamų kepenų P 450 fermentų, ypač CYP 3A grupės, metabolizmą. Dėl to jų poveikis, įskaitant nepageidaujamą, gali sustiprėti arba pailgėti. Svarbiausi preparatai nurodyti toliau.

- Kartu su Nizoral tabletėmis negalima vartoti CYP3A4 substratų: terfenadino, astemizolo, mizolastino, cisaprido, dofetilido, chinidino arba pimozido, kadangi gali didėti šių medikamentų koncentracija kraujyje, todėl gali ilgėti QTc intervalas ir dėl to prasidėti polimorfinė skilvelių paroksizminė tachikardija).
- Kartu su Nizoral tabletėmis negalima vartoti domperidono, kadangi gali ilgėti QTc intervalas.
- Kartu su Nizoral tabletėmis negalima vartoti triazolamo ir geriamųjų midazolamo preparatų, kadangi stiprėja ir ilgėja farmakodinaminis poveikis.
- Kartu su Nizoral tabletėmis negalima vartoti CYP3A4 fermentų metabolizuojamų HMG CoA reduktazės inhibitorių, pvz., simvastatino ar lovastatino.

Toliau nurodytų preparatų kartu su Nizoral tabletėmis reikia vartoti atsargiai, sekant jų koncentraciją kraujo plazmoje, terapinį ir nepageidaujamą poveikį. Prireikus galima mažinti jų dozę.
 Skalsių alkaloidų (ergotamino, dihidroergotamino).
 Geriamųjų antikoaguliantų.
 ŽIV proteazių inhibitorių, pvz., indinaviro, sakvinaviro.
 Kai kurių preparatų nuo vėžio, pvz., šliaužiančiosios žiemės alkaloidų, busulfano, docetakselio.
 CYP3A4 metabolizuojamų kalcio kanalų blokatorių, pvz., dihidropiridinų ir galbūt verapamilio.
 Kai kurių imunodepresantų, pvz., ciklosporino, takrolimuzo, rapamicino (sirolimuzo).
 Kitų medikamentų, pvz., digoksino, karbamazepino, buspirono, alfentanilio, sildenafilio, alprazolamo, brotizolamo, į veną injekuojamo midazolamo, rifabutino, metilprednizolono, trimetreksato, ebastino bei reboksetino.

Kartu su ketokonazolu išgėrus alkoholio, pavieniais atvejais pasireikšdavo disulfiramui būdinga reakcija: veido ir kaklo paraudimas, periferinė edema, pykinimas, galvos skausmas. Minėti simptomai visiškai išnyko per kelias valandas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Žiurkių, vartojusių 80 mg/kg kūno svorio ketokonazolo paros dozę, jaunikliams buvo oligodaktilijos ir sindaktilijos atvejų (žr. 5.3 skyrių).

Koks vaisto poveikis nėščioms moterims, netirta, todėl nėštumo metu Nizoral tabletėmis galima gydyti tik nustačius, kad nauda moteriai bus didesnė už galimą žalą vaisiui.

Žindymo laikotarpis

Ketokonazolo patenka į motinos pieną, todėl šio medikamento vartojančioms moterims kūdikio žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nizoral poveikio gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus nepastebėta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Kūno organų sistemose pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis yra vertinamas sekančiai:
labai dažnos ( 1/10 ), dažnos ( 1/100,  1/10), nedažnos ( 1/1000 ,  1/100), retos ( 1/10000 ,  1/1000 ), labai retos ( 01/10000), įskaitant pavienius atvejus.

Klinikinių tyrimų metu pasireiškę svarbiausi nepageidaujami reiškiniai yra išvardyti žemiau.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Reti: trombocitopenija.

Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni: galvos skausmas, svaigimas, fotofobija.
Reti: parestezija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas.
Nedažni: viduriavimas, dispepsija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Nedažni: laikinas kepenų fermentų padaugėjimas.

Oda ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: niežulys.
Nedažni: išbėrimas, alopecija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni: laikina ginekomastija, (nuo didesnės negu rekomenduojamos terapinės paros, t. y. 200 mg arba 400 mg, dozės).
Reti: impotencija.

Poveikis, pastebėtas po to, kai medikamentas pateko į rinką, nurodytas toliau.

Imuninės sistemos sutrikimai
Labai dažni: alerginė reakcija, įskaitant pavienius anafilaksinio šoko atvejus.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni: laikinas intrakranijinio spaudimo padidėjimas (pvz., regos nervo disko edema, kūdikių momenėlio išsipūtimas).

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Labai reti: sunkus toksinis poveikis kepenims, įskaitant geltą, hepatitą, biopsija patvirtintą kepenų nekrozę, kepenų nepakankamumą, įskaitant mirtiną ir tokį, dėl kurio reikėjo persodinti kepenis (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni: urtikarija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai reti: mėnesinių sutrikimai, oligospermija (nuo didesnės negu rekomenduojamos terapinės paros dozės (t. y. 200 mg arba 400 mg)).

Vartojant po 200 mg ketokonazolo kartą per parą, kai kuriems ligoniams gali trumpam sumažėti testosterono koncentracija kraujo plazmoje, tačiau praėjus 24 valandoms po medikamento vartojimo ji sunormalėja. Ilgai tokią dozę vartojančių ligonių kraujo plazmoje testosterono kiekis pastebimai nuo kontrolinės grupės pacientų nesiskiria.

4.9 Perdozavimas

Ketokonazolo priešnuodis nežinomas.
Medikamento perdozavus, gydoma palaikomosiomis priemonėmis. Pirmas valandas po preparato pavartojimo galima išplauti skrandį. Jei reikia, galima duoti gerti aktyvuotos anglies.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio priešgrybeliniai preparatai, imidazolo dariniai, ATC kodas – J02A B02

Ketokonazolas yra sintetinis preparatas, imidazolo dioksolano darinys. Jis stabdo grybelių augimą arba juos naikina. Preparatas veikia dermatomicetus, mieliagrybius (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), dimorfinius grybelius ir eumicetus. Mažiau jautrūs vaistui yra Aspergillus rūšys, Sporothrix schenckii, kai kurie Dematiaceae, Mucor rūšys bei kiti fikomicetai, išskyrus Entomophthorales.

Ketokonazolas slopina grybelių ergosterolio biosintezę, keičia kitų lipidų komponentų struktūrą membranose.

Remiantis klinikinio tyrimo PK/PD bei sąveikos tyrimų duomenimis, galima teigti, jog 3 – 7 paras vartojant po 200 mg ketokonazolo 2 kartus per dieną, šiek tiek pailgėja QTc intervalas: tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna didžiausia, t. y. praėjus maždaug 1 – 4 val. po pavartojimo, jis pailgėja maždaug 6 – 12 msek. Manoma, jog toks nedidelis šio intervalo pailgėjimas klinikai yra nereikšmingas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija

Ketokonazolas yra šiek tiek dvibazis preparatas, todėl jo tirpimui ir rezorbcijai reikalinga rūgštinė terpė
Išgėrus 200 mg dozę valgant, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (apie 3,5 µg/ ml) atsiranda po 1 – 2 val. Vaisto eliminacija plazmoje yra dvifazė: pirmas 10 valandų pusinės eliminacijos laikas yra 2 val., vėliau – 8 val.

Pasiskirstymas

In vitro prie kraujo plazmos baltymų, daugiausiai albuminų, jungiasi 99  ketokonazolo. Į smegenų skystį medikamento patenka labai mažai.

Metabolizmas

Rezorbuotas ketokonazolas verčiamas kelių rūšių neveikliais metabolitais. Svarbiausios metabolizmo reakcijos yra imidazolo ir piperazino žiedų oksidacija bei skaldymas, O-dealkilinimas ir aromatinis hidroksilinimas.

Išskyrimas

Apie 13 % dozės išskiriama su šlapimu, nepakitusio vaisto pavidalu išsiskiria tik 2 – 4 %. Daugiausiai vaisto išskiriama su tulžimi į žarnyną.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ketokonazolo saugumas nustatinėtas įvairiais ikiklinikiniais tyrimais.

12 savaičių vartojamos kartotinės dozės sukėlė toksinį poveikį šunų kepenims. Žiurkių, medikamento vartojusių 18 mėnesių, inkstuose, antinksčiuose ir kiaušidėse atsirado patologinių pokyčių. Be to, žiurkių patelėms padidėjo kaulų lūžumas. Šių tyrimų metu nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė (NOAEL) buvo 10 mg/kg kūno svorio.

Poveikio dauginimuisi tyrimų metu labai didelės paros dozės (80 mg/kg kūno svorio arba didesnės), sukėlė toksinį poveikį motininėms patelėms ir sutrikdė žiurkių patelių vaisingumą, darė embriotoksinį ir teratogeninį (oligodaktiliją, ir sindaktiliją) poveikį. Žiurkėms ir triušiams, vartojusiems 40 mg/kg kūno svorio paros dozes, embriotoksinis ir teratogeninis poveikis nepasireiškė, vaisingumas nesutriko. Pelėms tirtos ne didesnės kaip 160 mg/kg kūno svorio paros dozės teratogeninio poveikio nesukėlė.

Kancerogeninio ir genotoksinio poveikio ketokonazolas nesukėlė.

Elektrofiziologinių tyrimų duomenys rodo, jog ketokonazolas širdyje slopina uždelstos rektifikuotos kalio srovės greitojo aktyvinimo komponentą, ilgina veikimo potencialo trukmę, gali pailginti QTc intervalą.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas
laktozė
Povidonas
Mikrokristalinė celiuliozė
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas.

6.2 Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti 15 oC – 30 oC temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Tabletės tiekiamos supakuotos į lizdines plokšteles.

6.6 Vartojimo darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.