KETOLGAN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

KETOLGAN 30 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml KETOLGAN tirpalo yra 30 mg ketorolako trometamolio.

Vienoje 1 ml ampulėje yra 30 mg ketorolako trometamolio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: viename ml injekcinio tirpalo yra 29,2 mmol (1,71 mg) natrio ir 100 mg 96% etanolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, žaliai – geltonas ar geltonas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio arba stipraus ūminio pooperacinio skausmo trumpalaikis malšinimas.

KETOLGAN galima pradėti vartoti tik ligoninėje. Jo negalima vartoti ilgiau kaip 2 dienas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Po injekcijos į raumenis arba į veną analgezinis poveikis pasireiškia maždaug tokiu pačiu metu (maždaug po 30 minučių), būna stipriausias po 1‑2 val. ir vidutiniškai trunka 4‑6 val.

Dozę reikia parinkti atsižvelgiant į skausmo stiprumą ir organizmo reakciją.

Leisti ketorolako į raumenis arba veną kelis kartus per parą galima ne ilgiau kaip 2 dienas, kadangi vartojant ilgiau gali padidėti nepageidaujamo poveikio rizika. Ilgesnio parenterinio vartojimo patirties yra nedaug, kadangi daugumai pacientų šis vaistinis preparatas buvo pakeistas geriamuoju arba praėjus šiam laikotarpiui skausmo malšinti nebereikėjo.

Nepageidaujamas poveikis gali sumažėti vartojant mažiausią veiksmingą dozę trumpiausią laiką, būtiną simptomų kontrolei (žr. 4.4 skyrių).

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama pradinė KETOLGAN dozė yra 10 mg, paskui leidžiama po 10‑30 mg kas 4‑6 val. pagal poreikį. Pooperacinio laikotarpio pradžioje prireikus jo galima leisti kas 2 val. Būtina vartoti mažiausią veiksmingą dozę. Didžiausia paros dozė – 90 mg. Mažiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams dozė turi būti mažesnė. Jiems negalima vartoti daugiau kaip 60 mg per parą. Šio vaistinio preparato negalima vartoti ilgiau kaip 2 paras.

Pooperacinio laikotarpio pradžioje, jei skausmas labai stiprus, kartu galima vartoti opioidinių analgetikų, pvz., morfino arba petidino (tokio derinio gali prireikti optimaliam analgeziniam poveikiui užtikrinti). Ketorolakas netrikdo opioidų jungimosi prie receptorių ir nestiprina jų sukeliamo kvėpavimo slopinimo ir bendro CNS slopinimo. Kartu vartojant KETOLGAN į raumenis arba į veną, dažniausiai pakanka mažesnės negu įprasta opioidinių analgetikų paros dozės, tačiau vis tiek reikia atsižvelgti į galimą jų nepageidaujamą poveikį, ypač po operacijų dienos stacionare. 

Parenteraliai vartojamą ketorolaką reikia kiek įmanoma greičiau pakeisti į geriamąjį. Keitimo dieną suminė paros dozė turi neviršyti 90 mg (mažiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams – 60 mg), o geriamojo komponento – 40 mg.

Vaikų populiacija

KETOLGAN saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 16 metų neištirti, todėl jiems šio vaisto vartoti negalima.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių pavojus yra didesnis. Jeigu būtina skirti nesteroidinio vaisto nuo uždegimo (NVNU), tai dozė ir vartojimo trukmė turi būti kiek įmanoma trumpesnės. Didžiausia paros dozė – 60 mg. Būtina reguliariai tikrinti, ar neprasidėjo kraujavimas virškinimo trakte (žr. 4.4 skyrių).

Parenteraliai vartojamą ketorolaką reikia kiek įmanoma greičiau pakeisti į geriamąjį. Keitimo dieną suminė paros dozė turi neviršyti 60 mg, o geriamojo komponento – 40 mg.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai arba sunkiai, ketorolako vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi lengvai, didžiausia paros dozė į raumenis ar į veną yra 60 mg. 

Parenteraliai vartojamą ketorolaką kiek įmanoma greičiau reikia pakeisti į geriamąjį. Keitimo dieną suminė paros dozė turi neviršyti 60 mg, o geriamojo komponento – 40 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, KETOLGAN vartoti negalima.

Vartojimo metodas

KETOLGAN švirkščiama į raumenis arba boliusu (ne greičiau kaip per 15 sek.) į veną. Jo negalima leisti į epidurinę arba povoratinklinę ertmę.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba kuriam nors kitam NVNU (prostaglandinų sintezės inhibitoriui).
• Pacientams, kuriems yra buvę padidėjusio jautrumo reakcijų, tokių kaip astmos priepuolis, rinitas, dilgėlinė, angioneurozinė edema ar kitų alerginio tipo reakcijų, vartojant ketorolaką, acetilsalicilo rūgštį (ASA) ar kitus nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU). Buvo pranešimų apie sunkias anafilaksines reakcijas pasireiškusias šiems pacientams.
• Esama arba anksčiau buvusi bronchų astma.
• Vaikams iki 16 metų.
• Aktyvi pepsinė opa, esamas ar buvęs virškinimo trakto kraujavimas, išopėjimas arba perforacija.
• Sunkus širdies nepakankamumas.
• Kepenų nepakankamumas.
• Vidutinis arba sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino koncentracija serume > 160 μmol/l)
• Inkstų nepakankamumo rizika dėl sumažėjusio kraujo tūrio arba dehidratacijos.
• Nėštumas, gimdymas, žindymas (žr. 4.6 skyrių).
• Negalima vartoti prieš operaciją, norint išvengti skausmo, ir jos metu (ketorolakas slopina trombocitų agregaciją ir didina kraujavimo pavojų).
• Įtariamas arba nustatytas kraujavimas į galvos smegenis.
• Atlikta operacija, kelianti didelę kraujavimo riziką, tebesitęsiantis pooperacinis kraujavimas arba didelė kraujavimo rizika, pvz., dėl hemoraginės diatezės, įskaitant sukeltą sutrikusio krešėjimo (ketorolakas slopina trombocitų funkciją).
• Kartu su antikoaguliantais, įskaitant varfariną ir mažas heparino dozes (po 2500‑5000 veikimo vienetų kas 12 val.).
• Kartu su acetilsalicilo rūgštimi (aspirinu) arba kitais NVNU (įskaitant selektyvius ciklooksigenazės-2 inhibitorius).
• Kartu su okspentifilinu, probenecidu arba ličio druskomis.
• Pilnas ar dalinis nosies polipų, angioedemos ir bronchų spazmo sindromas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Epidemiologiniais duomenimis, ketorolakas, ypač vartojamas ne pagal patvirtintas indikacijas ir (arba) ilgai, gali kelti didesnį už kai kuriuos kitus NVNU sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui pavojų (taip pat žr. 4.1, 4.2 ir 4.3 skyrius).

Gydytojai turi nepamiršti, jog kai kuriems pacientams skausmas gali nesusilpnėti per pirmąsias 30 min. po injekcijos į raumenis arba veną.

Ketorolako negalima vartoti kartu su kitais NVNU, įskaitant selektyvius ciklooksigenazės-2 inhibitorius.

Nepageidaujamas poveikis gali sumažėti vartojant mažiausią veiksmingą dozę trumpiausią laiką, būtiną simptomų kontrolei (žr. 4.2 skyrių ir žemiau aprašytus pavojus virškinimo traktui bei širdies ir kraujagyslių sistemai).

Virškinimo trakto išopėjimas, kraujavimas ir perforacija

Vartojant visus NVNU visais gydymo laikotarpiais gauta pranešimų apie virškinimo trakto kraujavimą, išopėjimą ir perforaciją, kurie gali būti mirtini (tiek prieš tai buvus perspėjančių simptomų arba sunkių virškinimo trakto reiškinių, tiek jų nebuvus).

Ketorolakui esant rinkoje nerandomizuotas stebėjimo ligoninėse tyrimas parodė dažnesnį kliniškai sunkų kraujavimą virškinimo trakte jaunesniems kaip 65 metų pacientams vartojant vidutiniškai > 90 mg ketorolako per parą į raumenis negu vartojant opioidų parenteraliai.

Senyviems žmonėms NVNU dažniau sukelia nepageidaujamų reakcijų, ypač kraujavimą iš virškinimo trakto ir perforaciją, kurie gali būti mirtini (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto kraujavimo, išopėjimo ir perforacijos rizika būna didesnė vartojant didesnes NVNU (įskaitant ketorolaką į veną) dozes, taip pat jeigu anksčiau buvo opa, ypač jei ji komplikavosi kraujavimu ar perforacija (žr. 4.3 skyrių), bei senyviems pacientams. Kliniškai sunkaus virškinimo trakto kraujavimo rizika priklauso nuo dozės, todėl šiems pacientams iš pradžių reikia skirti mažiausią esamą dozę. Svarstytina ar jiems ir taip pat pacientams, vartojantiems mažą acetilsalicilo rūgšties (aspirino) dozę arba kitų galinčių pažeisti virškinimo traktą preparatų, nereikėtų kartu skirti apsauginių vaistų – mizoprostolio arba protonų siurblio inhibitorių (žr. žemiau ir 4.5 skyrių). Ši su amžiumi susijusi virškinimo trakto kraujavimo ir perforacijos rizika yra būdinga visiems NVNU. Ketorolako pusinis periodas senyvų žmonių plazmoje yra ilgesnis, o klirensas – mažesnis negu jaunesnių suaugusiųjų. Jiems šį vaistinį preparatą patartina vartoti ilgesniais intervalais (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, sergantiems arba sirgusiems uždegiminėmis virškinimo trakto ligomis (opiniu kolitu, Krono liga), NVNU skirti reikia atsargiai, kadangi jos gali paūmėti (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, kuriems yra buvęs toksinis poveikis virškinimo traktui, ypač senyvi, turi pranešti gydytojui, jeigu pastebėtų kokį nors neįprastą su pilvu susijusį simptomą, ypač kraujavimą iš virškinimo trakto ir ypač pradedant gydymą. Jeigu KETOLGAN į veną vartojančiam pacientui pasireikštų virškinimo trakto kraujavimas arba išopėjimas, gydymą būtina nutraukti.

Patartina imtis atsargumo priemonių, jeigu pacientas kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių didinti išopėjimo arba kraujavimo riziką, pvz., geriamųjų kortikosteroidų, selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių arba slopinančių trombocitų agregaciją, pvz., acetilsalicilo rūgšties (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su antikoaguliantais (pvz., varfarinu) šio vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant didesnę ketorolako dozę į veną ir ilgiau (kaip ir kitų NVNU) virškinimo trakto komplikacijos gali būti dažnesnės. Kliniškai sunkaus virškinimo trakto kraujavimo rizika priklauso nuo dozės, ypač senyviems pacientams, vartojantiems vidutiniškai daugiau kaip 60 mg ketorolako per parą į veną. Pepsine opa sirgusiems pacientams sunkių virškinimo trakto komplikacijų rizika vartojant ketorolaką yra didesnė.

Hematologinis poveikis

Jeigu sutrikęs krešėjimas, KETOLGAN vartoti negalima. Kartu su antikoaguliantais vartojamas KETOLGAN gali didinti kraujavimo pavojų. Ketorolako vartojimas kartu su mažomis profilaktinėmis heparino dozėmis (po 2500 – 5000 veikimo vienetų kas 12 val.) ir dekstranais plačiai neištirtas ir taip pat gali padidinti kraujavimo riziką. Pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų arba kuriems reikia skirti mažą profilaktinę heparino dozę, ketorolako vartoti negalima. Kitų hemostazę trikdančių vaistinių preparatų vartojančius pacientus, kuriems skiriama KETOLGAN, būtina atidžiai stebėti. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų klinikai reikšmingas pooperacinis kraujavimas pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų.

Ketorolakas slopina trombocitų agregaciją ir pailgina kraujavimo laiką. Pacientams, kurių kraujavimo funkcija normali, kraujavimo trukmė pailgėjo, bet neviršijo normos ribų (2 – 11 min.). Nutraukus ketorolako vartojimą trombocitų funkcija sunormalėja per 24 – 48 val. (tuo jis skiriasi nuo ilgai veikiančios acetilsalicilo rūgšties).

Ketorolakui esant rinkoje gauta pranešimų apie pooperacinės žaizdos kraujavimą vartojus ketorolako į raumenis arba veną perioperaciniu laikotarpiu. Dėl to ketorolako negalima vartoti po didelę kraujavimo riziką keliančių operacijų ir kol nesibaigė pooperacinis kraujavimas. Būtinos atsargumo priemonės tais atvejais, kai geras kraujavimo stabdymas itin svarbus, pvz., po kosmetinių ar dienos stacionaro operacijų, prostatos rezekcijos ar tonzilektomijos. Gauta pranešimų apie hematomas, kitus žaizdų kraujavimo požymius ir kraujavimą iš nosies, pasireiškusius vartojant ketorolaką. Gydytojas turi nepamiršti ketorolako farmakologinio poveikio panašumo į kitų ciklooksigenazę slopinančių NVNU ir kraujavimo pavojaus, ypač jei pacientas senyvas.

Odos reakcijos

Gauta labai retų pranešimų apie vartojant NVNU pasireiškusias sunkias ir net mirtinas odos reakcijas: eksfoliacinį dermatitą, Stevens-Johnson sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (žr. 4.8 skyrių). Jų pavojus būna didžiausias gydymo pradžioje (dauguma tokių reakcijų prasidėjo pirmą gydymo mėnesį). Jeigu išbertų odą, atsirastų gleivinės žaizdų arba kitokių padidėjusio jautrumo požymių, KETOLGAN vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Sisteminė raudonoji vilkligė ir mišrios jungiamo audinio ligos

Pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige arba mišriomis jungiamo audinio ligomis, gali būti didesnė aseptinio meningito rizika (žr. 4.8 skyrių).

Natrio ir skysčių susilaikymas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis bei periferinė edema

Jeigu anamnezėje užfiksuota hipertenzija ir (arba) širdies nepakankamumas, tai būtinos atsargumo priemonės, nes gauta pranešimų apie skysčių susilaikymą ir edemų susidarymą vartojant NVNU.

Kai kuriems pacientams vartojant NVNU, įskaitant ketorolaką, susilaikė skysčiai, pasireiškė hipertenzija ir periferinė edema, todėl kai yra širdies dekompensacija, hipertenzija arba panaši liga, šį vaistinį preparatą reikia vartoti atsargiai.

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei galvos smegenų kraujagyslėms

Pacientus, kuriems jau buvo padidėjęs kraujospūdis ir (arba) pasireiškę lengvi ar vidutinio sunkumo širdies nepakankamumo reiškiniai, gydymosi NVNU metu, reikia konsultuoti ir tinkamai stebėti dėl galimo skysčių susilaikymo ir edemos, susijusios su NVNU vartojimu

Klinikiniai tyrimai ir epidemiologiniai duomenys patvirtina, kad kai kurių NVNU ir kokcibų vartojimas (ypač didelėmis dozėmis ilgą laiką) gali būti susijęs su nedideliu arterijų trombozės reiškinių (pvz., miokardo infarkto ar insulto) rizikos padidėjimu. Ketorolako sukeliamo trombozės reiškinių (pvz., miokardo infarkto) rizikos padidėjimo nenustatyta, tačiau duomenų paneigiančių tokį ketorolako keliamą pavojų nepakanka. 

Pacientus, kuriems yra negydytas padidėjęs kraujospūdis, stazinis širdies nepakankamumas, nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) galvos smegenų kraujagyslių liga, ketorolaku galima gydyti tik kruopščiai apsvarsčius. Panašiai apsvarstyti reikia prieš pradedant taikyti ilgalaikį gydymą pacientams, kurie turi širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių, pavyzdžiui, padidėjusį kraujospūdį, hiperlipidemiją, serga cukriniu diabetu, rūko.

Sutrikusi širdies ir kraujagyslių sistemos, inkstų ir kepenų funkcija

Būtina imtis atsargumo priemonių, jeigu pacientas serga liga, dėl kurios sumažėja kraujo tūris ir (arba) pablogėja inkstų kraujotaka, kadangi tokiais atvejais inkstų prostaglandinai palaiko inkstų perfuziją. Tuomet NVNU priklausomai nuo dozės gali mažinti inkstų prostaglandinų sintezę ir sukelti klinikinį inkstų nepakankamumą. Didžiausia tokios reakcijos rizika kyla esant hipovolemijai dėl nukraujavimo arba stipriai išreikštos dehidratacijos, sutrikusiai inkstų, širdies arba kepenų funkcijai, taip pat senyviems ir diuretikų vartojantiems pacientams. Jų inkstų funkciją reikia stebėti. Nutraukus NVNU vartojimą, inkstų funkcija dažniausiai pasidaro tokia kaip iki gydymo. Jeigu operacijos metu netektas skystis arba kraujas kompensuojamas nepakankamai ir dėl to pasireiškia hipovolemija, tai gali sutrikti inkstų funkcija, o ketorolakas šį sutrikimą gali pasunkinti dar labiau. Dėl to būtina tinkamai kompensuoti netektą skysčių kiekį, taip pat rekomenduojama nuolat tirti šlapalo ir kreatinino koncentraciją serume bei šlapimo kiekį, kol sunormalės kraujo tūris. Pacientų, kuriems atliekama inkstų dializė, organizme ketorolako klirensas būna maždaug per pusę mažesnis už normalų, o terminalinis pusinis periodas – maždaug tris kartus ilgesnis.

Poveikis inkstams

Ketorolako, kaip ir kitų NVNU, skiriama atsargiai, jeigu sutrikusi inkstų funkcija arba užfiksuota inkstų liga, kadangi jis stipriai slopina prostaglandinų sintezę. Sergant ligomis, dėl kurių sumažėja kraujo tūris ir (arba) pablogėja inkstų kraujotaka, inkstų prostaglandinai palaiko inkstų perfuziją, todėl būtina imtis atsargumo priemonių (pastebėtas nefrotoksinis ketorolako ir kitų NVNU poveikis).

Šiems pacientams ketorolakas ir kiti NVNU priklausomai nuo dozės gali mažinti inkstų prostaglandinų sintezę ir sukelti klinikinę inkstų funkcijos dekompensaciją ar nepakankamumą. Didžiausia tokios reakcijos rizika kyla esant hipovolemijai, sutrikusiai inkstų, širdies arba kepenų funkcijai, taip pat vartojantiems diuretikų ir senyviems pacientams. Nutraukus ketorolako ar kito NVNU vartojimą, inkstų funkcija dažniausiai pasidaro tokia kaip iki gydymo.

Gauta pranešimų apie šlapalo, kreatinino ir kalio koncentracijos serume padidėjimą vartojant ketorolako trometamolio (kaip ir kitų prostaglandinų sintezę slopinančių vaistinių preparatų), net nuo vienos dozės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Daugiausia ketorolako trometamolio ir jo metabolitų pašalinama per inkstus, todėl pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (kreatinino koncentracija serume didesnė negu 160 μmol/l), KETOLGAN vartoti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi mažiau, reikia sumažinti ketorolako dozę (į raumenis arba veną leisti ne daugiau kaip 60 mg per parą) ir nuolat tirti inkstų funkciją.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi dėl cirozės, kliniškai svarbių ketorolako klirenso ir terminalinio pusinio periodo pokyčių nebūna.

Gali šiek tiek padidėti vieno ar kelių kepenų funkcijos tyrimų rodikliai. Šie pokyčiai gali būti trumpalaikiai, tačiau tęsiant gydymą jie taip pat gali nesikeisti arba progresuoti. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu reikšmingas alanino aminotransferazės (SGPT/ALT) ar aspartato aminotransferazės (SGOT/AST) koncentracijos serume padidėjimas (3 kartus virš normos) nustatytas mažiau kaip 1% pacientų. Pastebėjus kepenų ligai būdingų požymių ar simptomų arba sisteminių reiškinių, KETOLGAN vartojimą būtina nutraukti.

Anafilaksinės (anafilaktoidinės) reakcijos

Pacientams, kuriems buvo arba nebuvo padidėjusio jautrumo reakcijų į acetilsalicilo rūgštį, kitus NVNU arba intraveninį ketorolaką, gali pasireikšti anafilaksinių (anafilaktoidinių) reakcijų (anafilaksija, spazminė bronchų reakcija, paraudimas priplūdus kraujo, išbėrimas, hipotenzija, gerklų edema, angioedema ir kt.). Jos taip pat galimos asmenims, kuriems yra buvusi angioedema, spazminė bronchų reakcija (pvz., astma) ar nosies polipų. Anafilaktoidinės ar anafilaksinės reakcijos gali būti mirtinos. Dėl to ketorolako vartoti negalima, jeigu yra buvę bronchų astmos priepuolių arba yra pilnas ar dalinis nosies polipų, angioedemos ir bronchų spazmo sindromas (žr. 4.3 skyrių).

Skysčių susilaikymas ir edema

Gauta pranešimų apie skysčių susilaikymą, hipertenziją ir edemą, pasireiškusius vartojant ketorolaką, todėl šio vaistinio preparato skiriama atsargiai, jei širdies funkcija yra dekompensuota arba pacientas serga hipertenzija ar panašia liga.

Piktnaudžiavimais ir priklausomybė

Ketorolakas piktnaudžiavimo nesukelia. Staiga nutraukus jo vartojimą į veną, nutraukimo simptomų nenustatyta.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daug ketorolako (vidutiniškai 99,2%) būna prisijungusio prie plazmos baltymų, prisijungęs kiekis nuo koncentracijos nepriklauso.

Vaistiniai preparatai, kurių NEGALIMA vartoti kartu su KETOLGAN

KETOLGAN negalima vartoti kartu su acetilsalicilo rūgštimi ir kitais NVNU, įskaitant selektyvius ciklooksigenazės-2 inhibitorius, kadangi gali padidėti sunkių nepageidaujamų reakcijų į NVNU rizika (žr. 4.3 skyrių).

Ketorolakas slopina trombocitų agregaciją, mažina tromboksano koncentraciją ir ilgina kraujavimo trukmę. Baigus vartoti ketorolaką, trombocitų funkcija sunormalėja per 24-48 val. (skirtingai nuo acetilsalicilo rūgšties, kurios poveikis trunka ilgai).

KETOLGAN negalima vartoti kartu su antikoaguliantais, pvz., varfarinu, kadangi NVNU gali sustiprinti krešėjimą slopinantį antikoaguliantų poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Tyrimai neparodė reikšmingos ketorolako sąveikos su varfarinu ar heparinu, tačiau kraujavimo rizika gali padidėti ketorolaką vartojant kartu su hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant terapines antikoaguliantų (varfarino) dozes ir mažas profilaktines heparino dozes (po 2500-5000 vienetų kas 12 val.) bei dekstranus.

Gauta pranešimų apie sumažėjusį ličio inkstų klirensą ir padidėjusią jo koncentraciją plazmoje vartojant kai kurių prostaglandinų sintezę slopinančių vaistinių preparatų. Taip pat gauta pranešimų apie padidėjusią ličio koncentraciją plazmoje vartojant ketorolaką.

Probenecidas ilgina ketorolako pusinį periodą ir didina jo koncentraciją plazmoje, todėl kartu jo vartoti negalima.

NVNU negalima vartoti 8 – 12 parų po mifepristono, nes jie gali susilpninti mifepristono poveikį. 

Ketorolaką vartojant kartu su okspentifilinu, padidėja polinkis kraujuoti.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su KETOLGAN reikia vartoti atsargiai

Ketorolako (kaip ir visų kitų NVNU) atsargiai vartojama kartu su kortikosteroidais, kadangi padidėja virškinimo trakto išopėjimo ir kraujavimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su NVNU vartojami trombocitų funkciją slopinantys vaistiniai preparatai ir selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai didina virškinimo trakto kraujavimo pavojų (žr. 4.4 skyrių).

Gauta pranešimų apie sumažėjusį metotreksato inkstų klirensą vartojant kai kurių prostaglandinų sintezę slopinančių vaistinių preparatų (dėl to gali sustiprėti metotreksato toksinis poveikis).

Ketorolako trometamolis nekeičia digoksino jungimosi su baltymais. Tyrimų in vitro duomenimis, esant terapinei salicilato koncentracijai (300 μg/ml), prisijungusio ketorolako sumažėja nuo 99,2 % iki 97,5 % (toks sumažėjimas atitinka galimą laisvojo ketorolako koncentracijos plazmoje padidėjimą 2 kartus). Terapinės digoksino, varfarino, ibuprofeno, naprokseno, piroksikamo, paracetamolio, fenitoino ir tolbutamido koncentracijos ketorolako jungimosi prie baltymų nekeičia.

Sveikiems žmonėms, kurių organizme skysčio tūris normalus, ketorolako injekcinis tirpalas sumažino furozemido sukeliamą diurezę maždaug 20 %, todėl pacientus, kurių širdies funkcija dekompensuota, reikia labai atidžiai stebėti.

Gali susilpnėti diuretikų diurezinis poveikis ir padidėti NVNU nefrotoksinio poveikio rizika jų vartojant kartu.

Kartu su ketorolaku (kaip ir visais kitais NVNU) vartojant ciklosporino reikia imtis atsargumo priemonių, nes padidėja nefrotoksinio poveikio rizika.

NVNU vartojant kartu su takrolimusu galima nefrotoksinio poveikio rizika.

NVNU gali susilpninti diuretikų ir antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (pvz., netekusiems skysčių ir senyviems), kartu su NVNU vartojant AKF inhibitorių ir (arba) angiotenzino II receptorių antagonistų, gali padidėti ūminio inkstų nepakankamumo, kuris dažniausiai būna laikinas, pavojus. Dėl to šiuos derinius reikia vartoti atsargiai, ypač senyviems pacientams. Būtina tinkamai parinkti dozę bei esant reikalui tirti inkstų funkciją pradėjus tokių derinių vartojimą ir periodiškai vėliau. 

NVNU, vartojami kartu su širdies glikozidais, gali pasunkinti širdies nepakankamumą, sumažinti glomerulų filtracijos greitį ir padidinti širdies glikozidų koncentraciją plazmoje.

Nustatyta, kad pooperaciniam skausmui malšinti vartojamas ketorolakas sumažina opioidinių analgetikų poreikį.

Gyvūnų tyrimų duomenimis, NVNU gali padidinti chinolonų keliamą traukulių riziką. Kartu vartojant NVNU ir chinolonų, traukulių rizika gali būti didesnė.

Kartu su zidovudinu vartojami NVNU didina hematotoksinio poveikio riziką. Nustatyta padidėjusi hemartrozių ir hematomų rizika hemofilija sergantiems ŽIV teigiamiems pacientams, kartu vartojantiems zidovudiną ir ibuprofeną.

Tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis neparodė ketorolako trometamolio sukeliamos kepenų fermentų, galinčių metabolizuoti jį patį ir kitus vaistus, indukcijos ar slopinimo. Dėl to ketorolakas neturėtų keisti kitų vaistų farmakokinetikos dėl kepenų fermentų indukcijos ar slopinimo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar nėščioms moterims saugu vartoti KETOLGAN, nenustatyta. Žiurkių ir triušių tyrimai neparodė vaikingoms patelėms toksiškų ketorolako dozių teratogeninio poveikio. Nustatytas pailgėjęs žiurkių vaikingumo laikotarpis ir (arba) vėlesnis palikuonių atsivedimas. Užfiksuota žmonių apsigimimų vartojus NVNU, tačiau jų dažnis yra mažas, jokių dėsningumų nepastebėta. Atsižvelgiant į žinomą NVNU poveikį vaisiaus širdies ir kraujagyslių sistemai (arterinio latako užsidarymo riziką), nėštumo metu ketorolako vartoti negalima

Ketorolako taip pat negalima vartoti gimdymo metu, kadangi dėl prostaglandinų sintezės slopinimo jis gali pabloginti vaisiaus kraujotaką, slopinti gimdos susitraukimus ir todėl padidinti kraujavimo iš gimdos riziką. Be to, gali padidėti bendra kraujavimo moteriai ir vaikui rizika (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad maždaug 10 % ketorolako praeina placentą. Jo ir jo metabolitų rasta gyvūnų piene ir vaisiuose. Maža ketorolako koncentracija rasta ir moters piene, todėl žindyvėms jo vartoti negalima.

Vaisingumas

Ketorolakas, kaip ir visi kiti ciklooksigenazę ir prostaglandinų sintezę slopinantys vaistiniai preparatai, gali sutrikdyti vaisingumą, todėl jo nerekomenduojama vartoti mėginančioms pastoti moterims. Jei moteriai sunku pastoti arba tiriamas jos vaisingumas, tai svarstytinas tikslingumas nutraukti KETOLGAN vartojimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

KETOLGAN gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. 

Kai kuriems pacientams gali pasireikšti galvos svaigimas ir skausmas, mieguistumas, nuovargis, regos sutrikimas, galvos sukimasis, nemiga arba depresija. Pasireiškus šių arba panašių nepageidaujamų poveikių, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujami poveikiai, kurių gali pasireikšti vartojant ketorolako į veną, žemiau pateikiami remiantis spontaniniais pranešimais, gautais vaistinį preparatą pateikus į rinką. Dėl to ketorolaką vartojusių pacientų skaičius nežinomas, apskaičiuoti nepageidaujamų poveikių dažnio negalima. 

Pastebėta, kad vartojant NVNU gali pasireikšti edema, padidėjęs kraujospūdis ir širdies nepakankamumas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažniausiai pastebėta virškinimo trakto nepageidaujamų reiškinių. Gali atsirasti pepsinė opa, perforacija ar virškinimo trakto kraujavimas, kuris kartais būna mirtinas, ypač senyviems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Be to, gauta pranešimų, kad pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, dispepsija, pilvo skausmas ar diskomfortas, melena, hematemezė, stomatitas, opinis stomatitas, raugulys, flatulencija, ezofagitas, virškinimo trakto išopėjimas, tiesiosios žarnos kraujavimas, pankreatitas, sausa burna, pilnumo pojūtis, kolito ar Krono ligos paūmėjimas (žr. 4.4 skyrių). Rečiau nustatytas gastritas.

Infekcijos ir infestacijos

Aseptinis meningitas (jo rizika yra didesnė autoimuninėmis ligomis, pvz., sistemine raudonąja vilklige arba mišria jungiamojo audinio liga sergantiems pacientams), kurio simptomai yra rigidiškas kaklas, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, karščiavimas, sutrikusi orientacija (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Trombocitopenija. Be to, gauta pranešimų, kad pasireiškė purpura, neutropenija, agranulocitozė, aplazinė anemija, hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksija, anafilaktoidinės reakcijos (anafilaksija ar anafilaktoidinės reakcijos gali būti mirtinos), padidėjusio jautrumo reakcijos (bronchų spazmas, paraudimas priplūdus kraujo, išbėrimas, hipotenzija ir gerklų edema). Šių reakcijų ypač gali pasireikšti pacientams, kuriems yra buvusi angioedema arba spazminė bronchų reakcija (pvz., sergantiems astma arba turintiems nosies polipų).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija, hiperkalemija, hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nenormalus mąstymas, depresija, nemiga, nerimas, nervingumas, psichozinės reakcijos, nenormalūs sapnai, haliucinacijos, euforija, sutrikęs dėmesio sutelkimas, mieguistumas. Be to, gauta pranešimų apie sutrikusią orientaciją ir sujaudinimą.

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas, galvos svaigimas, traukuliai, parestezija, hiperkinezė, sutrikęs skonis.

Akių sutrikimai

Nenormalus matymas, regos sutrikimai, optinis neuritas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Triukšmas ausyse, klausos praradimas, vertigas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis, intersticinis nefritas, nefrozinis sindromas, šlapimo susilaikymas, oligurija, hemolizinis-ureminis sindromas bei šono skausmas su hematurija ir (arba) azotemija arba be jų. Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, kurie slopina inkstų prostaglandinų sintezę, gali pasireikšti inkstų nepakankamumo požymių (pvz., padidėti kreatinino ir kalio koncentracija), net nuo vienos ketorolako dozės į veną.

Širdies sutrikimai

Palpitacija, bradikardija, širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai
Hipertenzija, hipotenzija, hematoma, paraudimas priplūdus kraujo, blyškumas, pooperacinis žaizdos kraujavimas. 

Klinikinių tyrimų ir epidemiologiniais duomenimis, kokcibų ir kai kurių kitų NVNU vartojimas (ypač didelėmis dozėmis) gali šiek tiek padidinti arterijų trombozės reiškinių (pvz., miokardo infarkto ar insulto) riziką. Ketorolako sukeliamo trombozės reiškinių (pvz., miokardo infarkto) rizikos padidėjimo nenustatyta, tačiau duomenų tokiai ketorolako keliamai rizikai paneigti nepakanka.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Moterų nevaisingumas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Astma, dusulys, plaučių edema. Be to, buvo kraujavimo iš nosies atvejų.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Hepatitas, gelta dėl tulžies stazės, kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Eksfoliacinis dermatitas, išbėrimas dėmelėmis ir mazgeliais, niežulys, dilgėlinė, purpura, angioedema, prakaitavimas ir (labai retai), pūslinės reakcijos (Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė). Be to, užfiksuota daugiaformės eritemos ir odos jautrumo šviesai atvejų.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mialgija, funkciniai sutrikimai.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Per didelis troškulys, astenija, edema, injekcijos vietos reakcijos ir skausmas, karščiavimas, krūtinės skausmas. Be to, užfiksuota bendro negalavimo, nuovargio ir svorio prieaugio atvejų.

Tyrimai

Pailgėjusi kraujavimo trukmė, padidėjusi šlapalo koncentracija serume, padidėjusi kreatinino koncentracija, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodikliai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Pavartojus per didelę vienkartinę ketorolako dozę, užfiksuota įvairių sutrikimų: pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, hiperventiliacija, pepsinių opų ir (arba) erozinis gastritas, inkstų disfunkcija. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą, šie sutrikimai praėjo.

Gali kraujuoti iš virškinimo trakto. Be to, perdozavus geriamųjų NVNU retais atvejais pasireiškė hipertenzija, ūminis inkstų nepakankamumas, kvėpavimo slopinimas ir koma.

Taip pat užfiksuota galvos skausmo, epigastriumo skausmo, sutrikusios orientacijos, sujaudinimo, mieguistumo, galvos svaigimo, triukšmo ausyse ir alpimo atvejų.

Gauta pranešimų apie retais atvejais prasidėjusį viduriavimą ir kartais pasireiškusius traukulius.

Gauta pranešimų apie terapinėmis dozėmis vartojamų NVNU sukeltas anafilaktoidines reakcijas, jų gali pasireikšti ir perdozavimo atveju.

Gydymas

NVNU perdozavusius pacientus reikia gydyti simptominėmis ir palaikomosiomis priemonėmis. Specifinio priešnuodžio nėra. Dializės metu reikšmingas ketorolako kiekis iš kraujo nepasišalina.

Vienos valandos laikotarpiu nuo galimai toksinio vaistinio preparato kiekio išgėrimo būtina apsvarstyti aktyvintosios anglies vartojimą arba (suaugusiems žmonėms) skrandžio plovimą, jei nuryta dozė gali kelti pavojų gyvybei.

Būtina užtikrinti tinkamą diurezę bei nuolat tirti inkstų ir kepenų funkciją. Potencialiai toksinę dozę pavartojusį pacientą reikia stebėti bent 4 val. Dažnai besikartojančius ar užsitęsusius traukulius reikia gydyti diazepamu į veną. Atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, gali reikėti ir kitų priemonių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir reumato, acto rūgšties dariniai ir su jais susijusios medžiagos. ATC kodas – M01A B15.

Ketorolakas yra stipriai veikiantis NVNU grupės analgetikas. Tai ne opioidas, jo poveikio opioidų receptoriams nenustatyta. Jis slopina ciklooksigenazės fermentų sistemą ir prostaglandinų sintezę. Skausmą malšinančios dozės šiek tiek slopina ir uždegimą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Suleistas į raumenis ketorolako trometamolis absorbuojamas greitai ir visas.

Pasiskirstymas

Suleidus vieną 30 mg dozę į raumenis, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (2,2 μg/ml) susidaro vidutiniškai po 50 min.

Suleidus vieną 10 mg dozę į veną, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (2,4 μg/ml) susidaro vidutiniškai po 5,4 min. Vidutinis pasiskirstymo tūris yra 0,15 l/kg. Esant įvairioms koncentracijoms, daugiau kaip 99 % ketorolako būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Eliminacija

Daugiausia ketorolako ir jo metabolitų pašalinama per inkstus: vidutiniškai 91,4 % dozės randama šlapime, 6,1% – išmatose.

Terminalinis pusinės eliminacijos periodas plazmoje yra 5,1 val., bendras plazmos klirensas – 0,35 ml/min./kg (vartojant ilgai jis nekinta).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vienkartinių ir kartotinių ketorolako dozių farmakokinetika žmogaus organizme yra tiesinė.

Vartojant kas 6 val., pusiausvyros koncentracija plazmoje susidaro per vieną parą.

Ypatingos populiacijos

Lentelė. Amžiaus, inkstų ir kepenų funkcijos įtaka terminaliniam pusiniam periodui plazmoje ir vidutiniam bendram klirensui suleidus vieną 30 mg dozę į raumenis 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

18 mėn. tyrimo metu pelėms davus po 2 mg/kg ketorolako trometamolio per parą per burną (pagal AUC apskaičiuota sisteminė ekspozicija atitiko 90 % susidarančios žmogui vartojant rekomenduojamą 30 mg dozę 4 kartus per parą) ir 24 mėn. tyrimo metu jo davus po 5 mg/kg per parą žiurkėms (pagal AUC apskaičiuota ekspozicija atitiko pusę susidarančios žmogui), tumorogeninio poveikio nenustatyta.

Ames, nenumatytos DNR sintezės ir reparacijos bei pirminės mutacijos testai ketorolako trometamolio mutageninio poveikio neparodė. Pelių mikrobranduolių tyrimas in vivo ketorolako trometamolio sukeliamo chromosomų trūkinėjimo neparodė. 1590 μg/ml ir didesnės ketorolako trometamolio koncentracijos padažnino kininių žiurkėnų kiaušidžių ląstelių chromosomų aberacijas.

Žiurkių patinams girdžius 9 mg/kg (pagal AUC apskaičiuota ekspozicija atitiko 90 % susidarančios žmogui), o patelėms – 16 mg/kg ketorolako trometamolio (pagal AUC apskaičiuota ekspozicija 1,6 karto viršijo susidarančią žmogui), jų vaisingumas nesutriko.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Etanolis

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas arba vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Ketorolako su kitais vaistais suderinamumas nenustatytas, todėl jo maišyti su kitais vaistais negalima.

Ketorolako injekcinio tirpalo, negalima maišyti viename švirkšte su morfino sulfato, petidino vandenilio chlorido, prometazino vandenilio chlorido arba hidroksizino vandenilio chlorido tirpalu, nes gali susidaryti nuosėdos.

Vaistinį preparatą galima skiesti 0,9% natrio chlorido tirpalu, 5% dekstroze, Ringerio tirpalu, Ringerio laktato tirpalu.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Praskiestą tirpalą vartoti nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ^°C temperatūroje.

Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Vidinė pakuotė. Vieno mililitro bespalvio I tipo stiklo ampulė.

Išorinė pakuotė. Kartono dėžutė, kurioje yra 10 ampulių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Vaistą galima skiesti 0,9% natrio chlorido, 5% dekstroze, Ringerio tirpalu, Ringerio laktato tirpalu

Jeigu tirpalas yra neskaidrus, jo vartoti negalima.