Nexium

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nexium 40 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 42,5 mg ezomeprazolo natrio druskos (atitinka 40 mg ezomeprazolo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Baltos arba balkšvos spalvos akytas briketas arba milteliai

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiesiems

Nexium injekcinis arba infuzinis tirpalas vartojamas skrandžio sekrecijai mažinti vietoje geriamųjų vaistų, kai pastarieji netinka. Nexium skiriamas:

• gastroezofaginio refliukso ligai (GERL) gydyti, kai yra ezofagitas ir (arba) sun­kių refliukso simptomų;
• skrandžio opoms, susijusioms su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gydyti;
• skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, susijusių su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, profilaktikai rizikos grupės pacientams.
• pakartotinio kraujavimo profilaktikai po gydomosios endoskopijos dėl skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opos ūminio kraujavimo.

Vaikams ir paaugliams (1-18 metų amžiaus)

Skrandžio sekrecijos slopinimas, kai vaistinių preparatų negalima vartoti per burną:

• gastroezofaginio refliukso ligai gydyti, kai yra erozinis refliuksinis ezofagitas ir (arba) sun­kių refliukso simptomų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Skrandžio sekrecijai slopinti, kai vaistinių preparatų negalima vartoti per burną

Pacientus, kurie šio vaisto gerti negali, galima gydyti parenteraliai (dozė – 20‑40 mg 1 kartą per pa­rą). Ref­­liuk­siniam ezofagitui gydyti skiriama 40 mg 1 kartą per parą, refliuksinės ligos simptomams palen­gvin­ti – 20 mg 1 kartą per parą.

Skrandžio opoms, susijusioms su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gydyti paprastai skiriama 20 mg 1 kartą per parą. Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, susijusių su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, profilaktikai (rizikos grupės pacientams) skiriama 20 mg 1 kartą per parą.

Dažniausiai į veną šio vaisto vartojama trumpai, kiek įmanoma grei­čiau jį reikia pa­keisti geriamuoju.

Pakartotinio kraujavimo iš skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų profilaktika

Po gydomosios endoskopijos dėl ūminių kraujuojančių skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų iš pradžių į veną infuzuojama 80 mg per 30 min., paskui 3 dienas (72 val.) nepertraukiamai infuzuojama 8 mg/val. greičiu.

Po parenteralaus gydymo tolesniam rūgštingumo mažinimui skiriam per burną vartojami vaistai.

Vartojimo metodas

Kaip ruošti tirpalą vartojimui, žr. 6.6 skyrių.

Injekcijos

40 mg dozė. 5 ml paruošto 8 mg/ml tirpalo sušvirkščiami į veną ne greičiau kaip per 3 min.

20 mg dozė. 2,5 ml (pusė paruošto 8 mg/ml tirpalo) sušvirkščiami į veną ne greičiau kaip per 3 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzijos

40 mg dozė. Paruoštas tirpalas infuzuojamas į veną per 10‑30 min.

20 mg dozė. Pusė paruošto tirpalo infuzuojama į veną per 10‑30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

80 mg dozė. Paruoštas tirpalas nepertraukiamai infuzuojamas į veną per 30 min.

8 mg/val. dozė. Paruoštas tirpalas nepertraukiamai infuzuojamas į veną 71,5 val. (apskaičiuotas infuzijos greitis – 8 mg/val. Žr. 6.3 skyrių Paruošto vartojimui tirpalo tinkamumo laikas).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, šio vaisto dozės koreguoti nereikia. Ezomeprazolo var­to­jimo sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug, todėl jiems šio vaisto ski­ria­ma atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Refliukso iš skrandžio į stemplę liga. Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, šio vaisto dozės kore­guo­ti nereikia. Didžiausia paros dozė sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams – 20 mg (žr. 5.2 skyrių).

Kraujuojančios opos. Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu, po pradinės 80 mg Nexium dozės infuzijos gali pakakti nepertraukiamos 71,5 val. trukmės infuzijos į veną 4 mg/val. greičiu (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Dozavimas

Vaikams ir paaugliams (1-18 metų amžiaus)

Skrandžio sekrecijos slopinimas, kai vaistinių preparatų negalima vartoti per burną

Pacientams, kurie negali vartoti vaistinių preparatų per burną, daliai gastroezofaginio refliukso ligos gydymo kurso galima skirti šio vaistinio preparato parenteraliai 1 kartą per parą žemiau pateikiamoje lentelėje nurodytomis dozėmis.

Šio vaistinio preparato į veną dažniausiai vartojama trumpai, kai tai įmanoma jį reikia pakeisti vartojamu per burną.

Rekomenduojamos ezomeprazolo dozės į veną

Vartojimo metodas

Kaip ruošti tirpalą vartojimui, žr. 6.6 skyrių.

Injekcija

40 mg dozė. 5 ml paruošto 8 mg/ml tirpalo sušvirkščiami ne greičiau kaip per 3 min.

20 mg dozė. 2,5 ml (pusė paruošto 8 mg/ml tirpalo) sušvirkščiami į veną ne greičiau kaip per 3 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

10 mg dozė. 1,25 ml paruošto 8 mg/ml tirpalo sušvirkščiami į veną ne greičiau kaip per 3 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzija

40 mg dozė .Paruoštas tirpalas infuzuojamas į veną per 10-30 min.

20 mg dozė. Pusė paruošto tirpalo infuzuojama į veną per 10-30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

10 ml dozė. Ketvirtadalis paruošto tirpalo infuzuojama į veną per 10-30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kuriam kitam modifikuotam benzimidazolui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ezomeprazolą draudžiama vartoti kartu su tokiais vaistais kaip atazanaviras ir nelfinaviras (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei yra pavojaus simptomų (pvz., be aiškios priežasties gerokai sumažėjus svoriui, kartojantis vėmi­mui, disfagijai, hematemezei ar melenai) arba įtarus ar diagnozavus skrandžio opą, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga (Nexium gali palengvinti jos simptomus ir suvėlinti diagno­zės nus­ta­ty­mą).

Protonų siurblio inhibitoriai gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų (pvz., Salmonella ir Campylobacter) riziką (žr. 5.1 skyrių).

Ezomeprazolas, kaip ir visi kiti skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, gali sumažinti absorbuojamą vitamino B₁₂ (cianokobalamino) kiekį dėl sukeliamos hipochlorhidrijos ar achlorhidrijos. Į tai būtina atsižvelgti, jei vitamino B₁₂ atsargos organizme yra mažesnės arba yra jo absorbcijos sumažėjimo rizikos veiksnių, o šio vaistinio preparato skiriama ilgai.

Gauta pranešimų apie sunkią hipomagnezemiją, pasireiškusią bent 3 mėn.(dauguma atvejų - 1 metus) vartojus protonų siurblio inhibitorių, pvz., ezomeprazolo. Dėl hipomagnezemijos gali pasireikšti sunkių sutrikimų (pvz., nuovargis, tetanija, delyras, traukuliai, svaigulys ir skilvelinė aritmija), bet ji gali prasidėti pamažu ir ilgai likti nepastebėta. Hipomagnezemija dažniausiai palengvėdavo vartojant magnio pakaitiniam gydymui ir nutraukus protonų siurblio inhibitorių vartojimą.

Jeigu numatomas ilgalaikis gydymas protonų siurblio inhibitoriais arba pacientas kartu su jais vartoja digoksino ar hipomagnezemiją galinčių sukelti vaistinių preparatų (pvz., diuretikų), sveikatos priežiūros specialistai turi apsvarstyti, ar nereikėtų tirti magnio koncentracijos prieš pradedant vartoti protonų siurblio inhibitorių ir periodiškai gydymo metu.

Protonų siurblio inhibitoriai, ypač vartojami didelėmis dozėmis ir ilgai (daugiau kaip 1 metus), gali šiek tiek padidinti šlaunikaulio, riešo ir stuburo lūžių riziką, ypač senyvame amžiuje arba esant kitų pripažintų rizikos veiksnių. Stebėjimo tyrimų duomenimis, protonų siurblio inhibitoriai gali padidinti bendrą lūžių riziką 10-40 %. Dalį šio padidėjimo gali nulemti kiti rizikos veiksniai. Pacientams, kuriems yra osteoporozės rizika, būtina galiojančias klinikines rekomendacijas atitinkanti priežiūra bei pakankamo vitamino D ir kalcio kiekio vartojimas.

Poveikis laboratorinių tyrimų duomenims

Padidėjusi chromogranino A (CgA) koncentracija gali apsunkinti neuroendokrininių navikų diagnostiką. Norint to išvengti, ezomeprazolo vartojimą reikia nutraukti likus bent 5 paroms iki CgA tyrimo (žr. 5.1 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistų farmakokinetikai

Vaistai, kurių rezorbcija priklauso nuo pH

Dėl ezomeprazolo ar kitų protonų siurblio inhibitorių poveikio sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, gali sumažėti arba padidėti rezorbcija vaistinių preparatų, kurių rezorbciją veikia skrandžio pH. Vartojant ezomeprazolą (kaip ir kitus vidinį skrandžio rūgštingumą mažinančius vaistinius preparatus), gali sumažėti kitų vaistinių preparatų (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo) rezorbcija bei padidėti digoksino rezorbcija. Sveikiems asmenims kartu vartojant 20 mg omeprazolo per parą, digoksino biologinis prieinamumas padidėjo 10 % (2 iš 10 asmenų – iki 30%).

Gauta pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais. Pastebėtų sąveikų klinikinė reikšmė ir mechanizmai žinomi ne visada. Dėl omeprazolo vartojimo padidėjęs skrandžio pH gali pakeisti antiretrovirusinio vaistinio preparato rezorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai yra susiję su CYP 2C19. Pastebėta sumažėjusi kai kurių antiretrovirusinių vaistinių preparatų (pvz., atazanaviro ir nelfinaviro) koncentracija serume kartu vartojant omeprazolą, todėl šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti draudžiama. Sveikiems savanoriams kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu 1 kartą per parą vartojant 40 mg omeprazolo, gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_max ir C_min sumažėjo maždaug 75 %). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo įtakos jo ekspozicijai nekompensavo. Taip pat gauta pranešimų apie padidėjusią kai kurių kitų antiretrovirusinių vaistinių preparatų (pvz., sakvinaviro) koncentraciją serume ir pastebėta, kad kai kurių antiretrovirusinių vaistinių preparatų koncentracija serume vartojant omeprazolą nepakinta. Kadangi omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminiai poveikiai ir farmakokinetinės savybės yra panašios, ezomeprazolą draudžiama vartoti kartu su tokiais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais kaip atazanaviras ir nelfinaviras

Vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį šį vaistą metabolizuojantį fermentą, todėl gali padidėti kartu vartojamų CYP2C19 metabolizuojamų vaistų (pvz., diazepamo, citalopramo, imipramino, klomipramino, fenitoino ir kt.) koncentracija plazmoje ir tekti mažinti jų dozes. Kartu geriant ezomepra­zolą 30 mg dozėmis, 45 % sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas. Kartu vartojant ezome­prazolą 40 mg dozė­mis, 13 % padidėjo mažiausia pusiausvyrinė fenitoino koncentracija epilepsija sergančių pacientų plazmoje. Pradėjus ar baigus vartoti ezomeprazolą, fenitoino koncentraciją plazmoje rekomenduojama tirti. Omeprazolas (40 mg 1 kartą per parą) sukėlė CYP2C19 substrato vorikonazolo C_max padidėjimą 15% ir AUCτ - 41%. Klinikinio tyrimo metu kartu su varfarinu geriant 40 mg ezomeprazolo, krešėjimo trukmė buvo priim­tinose ribose. Vis dėlto vartojant rinkoje pasirodžiusį ezomeprazolą kartu su varfarinu, gauta pra­nešimų apie kliniškai reikšmingai padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį. Pacientą, kartu su ezomeprazolu pradedantį ar baigiantį vartoti varfariną arba kitą kumarino darinį, rekomenduojama atidžiai stebėti.

Omeprazolas kaip ir ezomeprazolas slopina CYP 2C19. Omeprazolas, kryžminio tyrimo metu sveikų asmenų vartotas 40 mg dozėmis, padidino cilostazolo Cmax ir AUC atitinkamai 18 % ir 26 %, o vieno iš jo aktyvių metabolitų – atitinkamai 29 % ir 69 %.

Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, cisaprido AUC (plotas po kon­cen­­tra­cijos plazmoje kreive) sveikiems savanoriams padidėjo 32 %, pusinis eliminacijos laikas pailgėjo 31 %, tačiau didžiausia koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant vien cisapridą šiek tiek pailgėjęs kore­guo­tas QT intervalas nuo ezomeprazolo daugiau nepailgėjo (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Nustatyta, kad kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai ezomeprazolas neturi.

Tiriant sveikus asmenis nustatyta farmakokinetinė / farmakodinaminė sąveika tarp klopidogrelio (buvo vartojama įsotinimo dozė – 300 mg ir palaikomoji – 75 mg per parą) ir ezomeprazolo (40 mg per parą per burną). Dėl jos vidutiniškai 40 % sumažėjo klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija ir vidutiniškai 14 % susilpnėjo stipriausias ADF sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas.

Tiriant sveikus asmenis nustatyta beveik 40 % sumažėjusi klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija kartu su juo vartojant 20 mg ezomeprazolo ir 81 mg acetilsalicilo rūgšties fiksuotų dozių derinį (palyginus su ekspozicija vartojant vien klopidogrelį). Vis dėlto stipriausias ADF sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas klopidogrelį kartu su ezomeprazolo ir acetilsalicilo rūgšties deriniu vartojusiems asmenims buvo toks pats kaip vartojusiems vien klopidogrelį.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų duomenys apie šios farmakokinetinės / farmakodinaminės sąveikos su ezomeprazolu įtaką sunkių kardiovaskulinių reiškinių rizikai yra prieštaringi. Atsargumo dėlei ezomeprazolo ir klopidogrelio nerekomenduojama vartoti kartu.

Didelėmis dozėmis (80 mg + 8 mg/val.) į veną vartojamo Nexium sąveikos tyrimų in vivo neatlikta. Taip dozuojamo ezomeprazolo įtaka CYP2C19 metabolizuojamų vaistų farmakokinetikai gali būti stipresnė, todėl 3 dienų vartojimo į veną laikotarpį pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų poveikių.

Nežinomas mechanizmas

Gauta pranešimų apie takrolimuzo koncentracijos serume padidėjimą kartu vartojant ezomeprazolą.

Gauta pranešimų apie kartu su protonų siurblio inhibitoriais vartoto metotreksato koncentracijos padidėjimą kai kuriems pacientams. Jeigu tenka skirti metotreksato didelėmis dozėmis, gali tekti svarstyti laikino ezomeprazolo vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Kitų vaistų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu geriant ezomeprazolą ir CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg 2 kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padidėjo dvigubai. Kartu vartojant du vaistus, vienu metu slopinančius CYP2C19 ir CYP 3A4, ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip 2 kartus. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas padidina omeprazolo AUCt 280%. Tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti paprastai nereikia, tačiau tą būtina svarstyti, jei pacientas serga sunkiu kepenų nepakankamumu ir jei reikia ilgalaikio gydymo.

CYP2C19, CYP3A4 arba juos abu indukuojantys vaistai (pvz., rifampicinas ir jonažolės preparatai) gali pagreitinti ezomeprazolo metabolizmą ir dėl to sumažinti jo koncentraciją serume.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie nėštumo laikotarpiu vartojamo ezomeprazolo poveikį yra mažai. Su gyvūnais atlikti tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo ezomeprazolo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė. Su gyvūnais atlikti raceminio mišinio tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio vaikingumui, jauniklių atsivedimui ar postnataliniam vystymuisi taip pat neparodė. Nėščioms moterims Nexium skiriama atsargiai.

Žindymas

Ar ezomeprazolo išsiskiria į motinos pieną, nežinoma, o tyrimų su žindančiomis moterimis neatlikta, todėl joms Nexium vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus Nexium neturėtų įtakoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Atliekant ezomeprazolo klinikinius tyrimus ir (ar) po vaistinio preparato pateikimo į rinką identifikuotos arba įtartos nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau. Nė vienos iš jų ryšio su doze nenustatyta.

*Vartojimo vietos reakcijų dažniausiai pasireiškė didelės dozės ekspozicijos 3 dienų trukmės (72 val.) tyrimo metu.

Vaikų populiacija

Atliktas randomizuotas atviras daugianacionalinis kartotinai 1 kartą per parą į veną leidžiamo ezomeprazolo farmakokinetikos tyrimas, kurio metu pediatrinio amžiaus (iki 18 metų) pacientai gerai toleravo šį vaistinį preparatą (žr. 5.2 skyrių). Gauti saugumo duomenys atitiko žinomą ezomeprazolo saugumo pobūdį, netikėtų saugumo signalų neidentifikuota.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Sąmoningo perdozavimo patirties yra labai mažai. Išgėrus 280 mg šio vaisto, pasireiškė virškinimo trakto sutrikimų ir silpnumas. Nei išgėrus vieną 80 mg ezopeprazolo dozę, nei pavartojus vieną308 mg ezomeprazolo dozę į veną, sutrikimų nepasireiškė. Specifinio priešnuodžio šiam vaistui nežinoma. Ezomeprazolas ekstensyviai jungiasi prie plazmos baltymų, todėl dia­li­zuojant greitai nepašalinamas. Ezomeprazolo (kaip ir kitų vaistų) perdozavusius pacientai gydomi simptominėmis ir bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – protonų siurblio inhibitorius, ATC kodas – A02B C05

Ezomeprazolas yra omeprazolo kairysis izomeras, kuris mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas specifiškai nutaikytu mechanizmu. Šis vaistas specifiškai slopina rūgšties siurblį parietalinėse ląstelėse. Omeprazolo dešiniojo ir kairiojo izomerų farmakodinaminis aktyvumas yra panašus.

Veikimo mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė, kuri koncentruojama labai rūgščioje parietalinių ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje, ten virsta aktyvia forma ir slopina rūgšties siurblio fermentą – vandenilio kalio adenozintrifosfatazę, todėl mažina bazinę ir stimuliuojamąją rūgšties sekreciją.

Farmakodinaminis poveikis

Poveikis skrandžio rūgšties sekrecijai

Pacientai, sergantys simptomine refliukso iš skrandžio į stemplę liga, 5 dienas gėrė ezomeprazolą 20 mg ir 40 mg dozėmis. Pirmiesiems vidinė skrandžio pH buvo aukštesnė kaip 4 vidutiniškai 13 val., antriesiems – 17 val. per parą. Ezomeprazolą geriant ir vartojant į veną, šis poveikis buvo panašus.

Remiantis AUC kaip surogatiniu koncentracijos plazmoje parametru, nustatytas ryšys tarp geriamojo ezomeprazolo ekspozicijos ir rūgšties sekrecijos slopinimo.

Infuzuojant 80 mg ezomeprazolo į veną per 30 min. ir paskui 23,5 val. nepertraukiamai infuzuojant 8 mg/val. greičiu, sveikų asmenų vidinė skrandžio pH buvo didesnė kaip 4 vidutiniškai 21 val., didesnė kaip 6 – 11-13 val. per 24 val. intervalą

Rūgšties sekrecijos slopinimo sukeliamas gydomasis poveikis

Vartojant 40 mg ezomeprazolo per parą, per 4 savaites refliuksinis ezofagitas sugyja apie 78 %, per 8 savaites – apie 93 % pacientų.

Atsitiktinės atrankos dvigubai aklo placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu pacientai, kuriems endoskopijos būdu buvo patvirtintas Ia, Ib, IIa arba IIb klasės pagal Forrest kraujavimas iš pepsinės opos (jų buvo atitinkamai 9 %, 43 %, 38 % ir 10 %), buvo atsitiktinai parinkti vartoti Nexium infuzinį tirpalą (n = 375) arba placebą (n = 389). Endoskopijos būdu sustabdžius krau­ja­vimą, infuzuota 80 mg ezomeprazolo į veną per 30 min. ir paskui 72 val. nepertrau­kia­mai 8 mg/val. greičiu arba placebo. Po pradinio 72 val. periodo visi pacientai 27 dienas dalyvavo atvirojoje tyrimo fazėje ir vartojo 40 mg Nexium per burną rūgšties sekrecijai slopinti. Pakartotinis kraujavimas per 3 dienas prasidėjo 5,9 % Nexium grupės ir 10,3 % placebo gru­pės pacientų, per 30 dienų – atitinkamai 7,7 % ir 13,6 % pacientų.

Kitas su rūgšties sekrecijos slopinimu susijęs poveikis

Vartojant sekreciją slopinančių vaistinių preparatų, dėl skrandžio rūgšties sekrecijos sumažėjimo padidėja gastrino koncentracija serume. Be to, sumažėjus skrandžio rūgštingumui padaugėja CgA. Padidėjusi CgA koncentracija gali apsunkinti neuroendokrininių navikų tyrimus. Literatūros duomenimis, protonų siurblio inhibitorių vartojimą reikia nutraukti likus bent 5 dienoms iki CgA koncentracijos tyrimo. Jeigu CgA ir gastrino koncentracijos per 5 dienas nesunormalėja, tai praėjus 14 dienų po ezomeprazolo vartojimo nutraukimo jas reikia ištirti dar kartą.

Nustatyta, kad vaikų ir suaugusiųjų, ilgai vartojančių ezomeprazolą, organizme padaugėja enterochromatofininių ląstelių. Galbūt šis padidėjimas yra susijęs su padidėjusia gastrino koncentracija serume. Manoma, kad šie duomenys neturi klinikinės reikšmės.

Pastebėta, kad, ilgai geriant sekreciją slopinančius vaistus, šiek tiek dažniau atsiranda skrandžio liau­kinių cistų. Šie pokyčiai yra stipraus skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo fiziologinė pasekmė. Jie būna gėrybiški ir laikini.

Dėl bet kurios priežasties (taip pat ir dėl protonų siurblio inhibitorių poveikio) sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, skrandyje padaugėja bakterijų, kurių virškinimo trakte būna ir normaliomis sąlygomis. Vartojant protonų siurblio inhibitorius, gali truputį padidėti virškinimo trakto infekcijų, sukeliamų, pvz., Salmonella ir Campylobacter ir galbūt taip pat Clostridium difficile rizika hospitalizuotiems pacientams.

Vaikų populiacija

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu tirtas saugumas ir veiksmingumas 1-11 mėn. amžiaus pacientams (n = 98), turintiems GERL požymių ir simptomų. Iš pradžių atviroje fazėje 2 savaites jiems duota gerti po 1 mg/kg ezomeprazolo 1 kartą per parą, vėliau 80 pacientų įtraukta į papildomą 4 savaičių dvigubai maskuotą gydymo nutraukimo fazę. Reikšmingo skirtumo tarp ezomeprazolo ir placebo pagal pagrindinį vertintą rodiklį (laiką iki vartojimo nutraukimo dėl simptomų pasunkėjimo) nenustatyta.

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu tirtas saugumas ir veiksmingumas iki 1 mėn. amžiaus pacientams (n = 52), turintiems GERL požymių ir simptomų. Jiems bent 10 dienų duota gerti po 0,5 mg/kg ezomeprazolo 1 kartą per parą. Reikšmingo skirtumo tarp ezomeprazolo ir placebo pagal pagrindinį vertintą rodiklį (GERL simptomų pasireiškimo atvejų skaičių, palyginus su buvusiu iki gydymo) nenustatyta.

Kartotinai duodant 0,5 mg/kg ir 1 mg/kg ezomeprazolo atitinkamai iki 1 mėn. ir 1‑11 mėn. amžiaus kūdikiams per burną, šio vaistinio preparato poveikis vidinei skrandžio pH buvo panašus kaip suaugusiesiems vartojant 20 mg ezomeprazolo (vertinant pagal laikotarpio, kurį vidinė skrandžio pH yra didesnė kaip 4, procentinį pokytį). Be to, 0,5 mg/kg ir 1 mg/kg ezomeprazolo dozės reikšmingai sumažina iki 1 mėn. ir 1‑11 mėn. amžiaus kūdikių stemplės ekspoziciją rūgščiai (pH < 4).

Tiriant ilgai vartojamų protonų siurblio inhibitorių poveikį gastroezofaginio refliukso liga sergantiems vaikams nuo < 1 iki 17 metų, 61 % nustatyta nedidelio laipsnio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija, kurios klinikinė reikšmė nežinoma, o atrofinio gastrito ir karcinoidinių navikų nerasta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Tariamasis pusiausvyrinis ezomeprazolo pasiskirstymo tūris sveikų asmenų organizme yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97% ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Pagrindinė šio vaisto metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, katalizuojančio šio vaisto hidroksilinių ir desmetilinių metabolitų susidarymą. Likusios vaisto dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izo­formos – CYP3A4, katalizuojančios ezomeprazolo sulfono (pagrindinio plazmoje randamo metabo­lito) susidarymą.

Eliminacija

Žemiau pateikti parametrai daugiausiai atspindi šio vaisto farmakokinetiką asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų), organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, jo suminis plazminis klirensas būna apie 17 l/val., o vartojant kartotinai – apie 9 l/val. Pusinis eliminacijos laikas plazmoje, kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per pa­rą, būna apie 1,3 val. Vartojant ezomeprazolą 1 kartą per parą, iki kitos dozės vartojimo jis visas pašalinamas iš plazmos (organizme nesikaupia).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ezomeprazolą vartojant pakartotinai, jo suminė ekspozicija (AUC) didėja. Šis di­dėjimas priklauso nuo dozės ir lemia nelinijinį ryšį tarp dozės ir AUC vaistą vartojant pakartotinai. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia priešsisteminio metabolizmo ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį tikriausiai sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP2C19 slopinimas.

Pagrindiniai ezomeprazolo metabolitai skrandžio rūgšties sekrecijos neveikia. Beveik 80 % išgertos ezomeprazolo dozės metabolitų pavidalo išskiriama su šlapimu, likusioji dalis patenka į išmatas. Ma­žiau kaip 1 % vaistinio preparato randama šlapime nepakitusio.

Kartotinai švirkščiant po 40 mg ezomeprazolo į veną, jo vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna apie 13,6 mikromolio/l (tokią pačią dozę geriant – atitinkamai 4,6 mikromolio/l). Vartojant ezomeprazolą į veną, nustatyta nežymiai (maždaug 30 %) didesnė šio vaisto suminė ekspozicija negu jį geriant. Per 30 min. infuzavus 40 mg, 80 mg arba 120 mg ezomeprazolo į veną ir paskui 23,5 val. nepertraukiamai jo infuzuojant 4 mg/val. arba 8 mg/val. greičiu, bendra ekspozicija didėja tiesiškai, priklausomai nuo dozės.

Ypatingos populiacijos

Maždaug 3 % populiacijos neturi funkcionuojančio CYP2C19 fermento (tokie žmonės vadinami lėtaisiais metabolizuotojais). Pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius jų organizme tikriau­siai yra CYP3A4. Kartotinai geriant 40 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą, vidutinis AUC lėtų me­tabolizuotojų plazmoje būna maždaug 100 % didesnis negu turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia ezomeprazolo koncentracija plazmoje būna didesnė maždaug 60 %. Panašių skirtumų pastebėta ir ezomeprazolą vartojant į veną, tačiau dėl jų šio vaisto dozavimo keisti nereikia.

Senyvas (71-80 metų) amžius reikšmingos įtakos ezomeprazolo metabolizmui neturi.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, vidutinė suminė ezomeprazolo ekspozicija moterims būna maždaug 30 % didesnė negu vyrams. Kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta. Panašių skirtumų pastebėta ir ezomeprazolą vartojant į veną, tačiau dėl jų šio vaisto dozavimo keisti nereikia.

Sutrikusi kepenų funkcija

Ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti dėl lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumo. Sunkiai sutrikus kepenų funkcijai, ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, jo suminė ekspozicija pa­didėja 2 kartus, todėl negalima viršyti 20 mg dozės. Vartojant ezomeprazolą 1 kartą per parą, vaistas ir pagrindiniai jo metabolitai organizme nesikaupia.

Sutrikusi inkstų funkcija

Su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ezomeprazolo tyrimų neatlikta. Per inkstus šalinami ezomeprazolo metabolitai, bet ne nepakitęs vaistas, todėl sutrikusi inkstų funkcija ezomeprazolo metabolizmo pokyčių neturėtų sukelti.

Vaikų populiacija

Daugelyje šalių atliktame atsitiktinės atrankos atvirame kartojamų dozių tyrime dalyvavusiems pacientams 4 dienas 1 kartą per parą per 3 min. buvo sušvirkščiama ezomeprazolo. Tyrime iš viso dalyvavo 59 vaikiško amžiaus pacientai, kurių amžius buvo iki 18 metų, o baigė 50 pacientų, iš jų 7 vaikai nuo 1 iki 5 metų (ezomeprazolo farmakokinetika vertinta tyrimą baigusių pacientų organizme).

Toliau pateikiamoje lentelėje nurodyta ezomeprazolo sisteminė ekspozicija (geometriniai vidurkiai ir jų diapazonai), susidariusi po 3 min. injekcijos į veną vaikiško amžiaus pacientams ir suaugusiems sveikiems asmenims. 20 mg dozė suaugusiems buvo infuzuojama per 30 min. Didžiausia pusiausvyrinė koncentracija (angl. steady state maximal, toliau C_{ss max}) visų amžiaus grupių vaikams matuota praėjus 5 min. po injekcijos, suaugusiems – 7 min. po 40 mg dozės injekcijos ir iškart po 20 mg dozės infuzijos.

* 0‑1 mėn. grupei priskirti pacientai, kurių koreguotas amžius (gestacinio amžiaus ir amžiaus po gimimo suma) buvo nuo ≥ 32 iki < 44 pilnų savaičių, 1‑11 mėn. grupei priskirti ≥ 44 pilnų savaičių koreguoto amžiaus pacientai.

** Neįskaičiuoti 2 pacientų duomenys. Vienas iš jų tikriausiai buvo „lėtasis“ CYP2C19 metabolizuo­tojas, o kitas kartu vartojo CYP3A4 inhibitorių

Pagal modelį prognozuojama C _{ss max} infuzavus ezomeprazolo į veną per 10 min., 20 min. 30 min. visų amžiaus ir dozių grupių asmenims yra atitinkamai 37‑49 %, 54‑66 % ir 61‑72 % mažesnė negu sušvirkštus tokią pačią dozę per 3 min.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastais ikiklinikiniais vienos dozės ir pakartotinių dozių toksiškumo, toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei mutageniškumo tyrimais manoma, kad specifinio pavojaus žmogui vaistas nesukelia. Su žiurkėmis atliktais per os duodamo raceminio mišinio kancerogeninio poveikio tyrimais nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šių poveikių žiurkių skrandžiui priežastis – skandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija. Jų pasireiškia žiurkėms ilgai duodant skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių. Atlikus į veną vartojamos ezomeprazolo farmacinės formos ikiklinikinių tyrimų programą, krauja­gyslių sudirginimą rodančių duomenų negauta, tačiau pastebėta nestipri uždegiminė audinių reakci­ja injekcijos po oda (šalia venos) vietoje (žr. 4.8 skyrių

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio edetatas

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruošto vartojimui tirpalo tinkamumo laikas

Paruošto tirpalo, laikomo 30 °C temperatūroje cheminės ir fizinės savybės nekinta 12 valandų.

Mikrobiologijos požiūriu paruoštą tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas nesuvartojamas nedelsiant, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas vartotojas, tačiau ilgiau kaip 12 valandų 30 °C temperatūroje laikyti negalima

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Išimtą iš dėžutės buteliuką galima laikyti ne ilgiau kaip 24 val.

Paruošto vartojimui tirpalo laikymo sąlygos nurodytos 6.3 sk.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml bespalvio borosilikatinio I tipo stiklo buteliukas. Jis turi kamštį, pagamintą iš bromobutilinės gumos be latekso, aliumininį gaubtelį ir nuplėšiamą plastikinę plombą.

Pakuotėje yra 1 arba 10 buteliukų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojant reikia apžiūrėti paruoštą tirpalą ir įsitikinti, ar nėra jame dalelių, nepakitusi spalva.

Galima vartoti tik skaidrų tirpalą. Buteliukai yra vienkartiniai. Jei viso paruošto buteliuko turinio vienkartinei dozei nereikia, tai nesuvartotą tirpalą reikia išpilti, laikantis vietinių reikalavimų.

Injekcijos 40 mg

8 mg/ml injekcinis tirpalas paruošiamas į buteliuką su 40 mg ezomeprazolo milteliais įpylus 5 ml 0,9 % intraveninio natrio chlo­ri­do tirpalo.

Paruoštas injekcinis tirpalas yra skaidrus, nuo bespalvio iki švelniai gelsvo.

Infuzijos 40 mg

Infuzinis tirpalas gaunamas buteliuko su 40 mg ezomeprazolo turinį ištirpinus ne didesniame kaip 100 ml 0,9 % intraveninio natrio chlorido tirpalo tūryje.

Infuzijos 80 mg

Infuzinis tirpalas gaunamas dviejų buteliukų su 40 mg ezomeprazolu turinį ištirpinus ne didesniame kaip 100 ml 0,9 % intraveninio natrio chlorido tirpalo tūryje.

Paruoštas infuzinis tirpalas yra skaidrus, nuo bespal­vio iki švelniai gelsvo.