Budenofalk

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje skrandyje neirioje kietoje kapsulėje yra skrandyje neirių granulių, kurių sudėtyje yra 3 mg budezonido.

Pagalbinės medžiagos: laktozė monohidratas (12 mg) ir sacharozė.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Skrandyje neiri kieta kapsulė.

Rausva kapsulė, kurioje yra baltų granulių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Lengvas arba vidutinio sunkumo Krono ligos paūmėjimas, kai liga pažeidžia klubinę žarną ir (arba) kylančiąją gaubtinę žarną.

Pastaba

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės netinka ligoniams, kuriems Krono liga yra pažeidusi viršutinę virškinimo trakto dalį.

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės veikia tik žarnyne, todėl vaisto gydomasis poveikis ligos simptomams už žarnyno ribų (ekstraintestinaliniams), pvz., odos, akių ar sąnarių, nepasireiškia. 

• Simptominis kolageninio kolito sukelto viduriavimo gydymas.
• Autoimuninio hepatito remisijai sukelti ir jai palaikyti

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Krono liga:

Suaugusieji

Rekomenduojama gerti tris kartus per dieną (iš ryto, per pietus ir vakare), maždaug 30 min. prieš valgį, po vieną kietąją kapsulę (t. y. 3 mg budezonido).

Kolageninis kolitas:

Rekomenduojama gerti vieną kartą per dieną, iš ryto, maždaug 30 min. prieš valgį, tris kietąsias kapsules (t. y. 9 mg budezonido).

Autoimuninis hepatitas

Remisijos sukėlimas suaugusiesiems (vyresniems kaip 18 metų)

Remisijos sukėlimui (kad sunormalėtų padidėję laboratoriniai rodmenys) rekomenduojama paros dozė yra viena kapsulė, kurioje yra 3 mg budezonido, vartojama tris kartus per parą (ryte, per pietus ir vakare). Budezonido paros dozė yra 9 mg.

Remisijos palaikymas suaugusiesiems (vyresniems kaip 18 metų)

Pasiekus remisiją rekomenduojama paros dozė yra viena kapsulė, kurioje yra 3 mg budezonido, vartojama du kartus per parą (viena kapsulė ryte ir viena kapsulė vakare). Budezonido paros dozė yra 6 mg.

Jei palaikomojo gydymo metu didėja transaminazių (ALAT ir / ar ASAT) aktyvumas, paros dozę reikia didinti iki trijų kapsulių (budezonido paros dozė yra 9 mg), kaip aprašyta remisijos sukėlimo dozavimo nurodymuose.  

Pacientams, kurie toleruoja azatiopriną, remisijos sukėlimui ir palaikymui rekomenduojama gydymą budezonidu derinti su azatiorpinu.

Visos indikacijos

Vaikai

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės nevartotinos jaunesniems kaip 12 metų vaikams, kadangi šios amžiaus grupės ligoniams vartojimo patirtis yra nepakankama ir galimas didesnis antinksčių žievės slopinimo pavojus.

Paaugliai

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulių veiksmingumas ir saugumas 12 - 18 metų vaikams nenustatytas. Esami Krono liga ar autoimuniniu hepatitu sirgusių 12 - 18 metų paauglių, duomenys pateikti 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijos nenustatytos.

Vartojimo būdas

Skrandyje neirias kietas kapsules reikėtų vartoti maždaug pusvalandį prieš valgį. Jas reikia nuryti nesukramtytas, užsigeriant dideliu kiekiu skysčio (pavyzdžiui, stikline vandens).

Vartojimo trukmė

Krono liga, kolageninis kolitas

Krono ligos ir kolageninio kolito atveju gydymo trukmė turi būti ribojama iki 8 savaičių.

Autoimuninis hepatitas

Remisijos sukėlimui 9 mg paros dozę būtina vartoti tol, kol pasiekiama remisija. Po to būtina vartoti 6 mg budezonido paros dozę. Autoimuninio hepatito atveju remisijos palaikomąjį gydymą būtina tęsti bent 24 mėnesius. Jį galima nutraukti tik jei remisija (biocheminiu požiūriu) yra nuolatinė ir kepenų biopsija nerodo uždegimo.

Gydymo nutraukimas

Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių vartojimą reikia nutraukti ne staiga, bet palaipsniui mažinant dozę. Pirmąją savaitę dienos dozę reikia sumažinti iki dviejų kapsulių, t. y. gerti iš ryto ir vakare po vieną kapsulę, antrąją savaitę kasdien, tik iš ryto, gerti vieną kapsulę. Po to gydymą galima baigti.

4.3 Kontraindikacijos 

Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių vartoti draudžiama, jei:

• padidėjęs jautrumas budezonidui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai;
• yra infekcijos (bakterijų, grybelių, amebų, virusų) sukeltas lokalus žarnų pažeidimas;
• yra kepenų cirozė ir vartų venos hipertenzijos požymių, pvz., vėlyvoji pirminės biliarinės cirozės stadija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Geriant Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių steroidų kiekis kraujyje būna mažesnis, negu vartojant įprastinių geriamųjų gliukokortikoidų preparatų, todėl vietoj kitokių steroidų pradėjus vartoti minėto medikamento gali atsirasti simptomų, susijusių su steroidų kiekio kraujyje pokyčiais. Kai gydymas sisteminio poveikio steroidais keičiamas gydymu lokalaus poveikio budezonidu, būtina atsižvelgti į tai, kad Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės neskirtos Krono ligos, kurios metu pasireiškia stemplės pažeidimas, gydymui.

Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių vartojantiems pacientams, kurie serga viena ar keliomis toliau išvardytomis ligomis: tuberkulioze, hipertenzija, cukriniu diabetu, osteoporoze, pepsine skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa, glaukoma, katarakta, arba kurių artimi giminaičiai sirgo cukriniu diabetu ar glaukoma, būtina ypatinga gydytojo priežiūra.

Jei vaistinio preparato vartojama didelėmis dozėmis arba ilgai, galimas sisteminis gliukokortikoidų poveikis. Toks poveikis gali sukelti Kušingo sindromą, antinksčių veiklos slopinimą, augimo sulėtėjimą, kaulų mineralų tankio sumažėjimą, kataraktą, glaukomą ir labai retai įvairaus pobūdžio psichikos ar elgesio pokyčius (žr. 4.8 skyrių).

Infekcija

Uždegimo bei imuninės sistemos slopinimas didina imlumą infekcijai bei jos sukeltos ligos sunkumą. Šios ligos pasireiškimas gali būti atipiškas. Sunki infekcinė liga, pvz., tuberkuliozė, sepsis, gali tapti nepastebima ir kol bus nustatyta, labai pasunkėti.

Vėjaraupiai

Labai didelis atsargumas būtinas, sergant vėjaraupiais, kadangi šios ligos eiga pacientams, kurių imunitetas nuslopintas, gali būti labai sunki ir net pavojinga gyvybei. Anksčiau vėjaraupiais nesirgusius ligonius reikėtų informuoti, kad jie vengtų artimo kontakto su žmonėmis, kurie serga vėjaraupiais ar juostine pūsleline. Jei pacientas užsikrečia, reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją. Pasyvi imunizacija imunoglobulinu nuo vėjaraupių herpes viruso reikalinga visiems neimunizuotiems žmonėms, kurie vartoja ar per paskutinius tris mėnesius vartojo sisteminio poveikio kortikosteroidų jei jie gali užsikrėsti vėjaraupiais. Pacientą, kuris, manoma, užsikrėtė, reikia imunizuoti per 10 dienų. Jei prasideda vėjaraupiai, būtina nedelsiant pradėti specialų gydymą.

Gyvosios vakcinos

Ligonius, kurių imuninis atsakas susilpnėjęs, vakcinuoti gyva vakcina draudžiama. Po kitokios, vakcinacijos (išaktyvintomis vakcinomis) antikūnų gamyba gali būti sumažėjusi.

Jei labai sutrikusi kepenų veikla, vartojant Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių, kaip ir kitokių gliukokortikoidų, sumažėja vaisto eliminacija bei padidėja sisteminis biologinis prieinamumas. Kada tokiems žmonėms vartoti budezonido sprendžia gydytojas.

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės gali slopinti pogumburio, hipofizės ir antinksčių sistemą, todėl gali mažėti organizmo reakcija į stresą. Tokiu atveju ligoniams, kuriems numatyta daryti chirurginę operaciją arba kuriems gali būti kitokių priežasčių sukeltas stresas, rekomenduojama papildomai skirti sisteminio poveikio gliukokortikoidų.

Medikamento nepatariama vartoti kartu su ketokonazolu ar kitokiais CYP3A grupės fermentų inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių “Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika”).

Budenofalk 3 mg kietų kapsulių negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės, fruktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, sacharozės izomaltazės nepakankamumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Tam, kad būtų tinkamai parinkta budezonido dozė, autoimuniniu hepatitu sergantiems pacientams, būtina reguliariai tikrinti transaminazes (ALAT, ASAT). Pirmąjį gydymo mėnesį transaminazes būtina tirti kas dvi savaites, vėliau – kas tris mėnesius.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

• Širdies glikozidai

Dėl kalio trūkumo gali stiprėti glikozidų veiksmingumas.

• Saluretikai

Gali didėti kalio šalinimas.

Farmakokinetinė sąveika

• Citochromas P₄₅₀3A (CYP3A)

CYP3A inhibitoriai: ketokonazolas, ritonaviras, troleandromicinas, eritromicinas, ciklosporinas, greipfrutų sultys ir kt.

Gali stiprėti kortikosteroidų veiksmingumas.

CYP3A induktoriai: karbamazepinas ir rifampicinas ir kt.

Gali mažėti sisteminis ir lokalus budezonido poveikis žarnų gleivinei, todėl prireikus gali tekti koreguoti šio vaisto dozę.

CYP3A metabolizuojami junginiai

Etinilestradiolis yra metabolinis budezonido konkurentas. Kadangi CYP3A afinitetas konkurenciniam junginiui yra stipresnis, plazmoje gali padidėti budezonido koncentracija, todėl gali reikėti koreguoti pastarojo medikamento ar konkurencinio junginio koncentraciją.

Budezonido vartojant kartu su cimetidinu, plazmoje gali šiek tiek padidėti budezonido koncentracija, tačiau toks pokytis klinikai yra nereikšmingas.

Kartu vartojamas omeprazolas budezonido farmakokinetikai įtakos nedaro.

Budezonido sąveikos su steroidus prisijungiančiomis sintetinėmis dervomis, pvz., kolestiraminu, ir antacidiniais vaistais galimybės taip pat atmesti negalima. Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių vartojant kartu su minėtais medikamentais, gali mažėti budezonido veiksmingumas, todėl tarp jo ir sintetinių dervų bei antacidinių preparatų vartojimo turėtų būti mažiausiai dviejų valandų intervalas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo metu, Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių skirti nerekomenduojama. Jei moteris vaisingo amžiaus, prieš skiriant Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių reikia įsitikinti, kad ji ne nėščia. Gydymo metu tokiai pacientei būtinos tinkamos kontracepcijos priemonės. Ar budezonido išsiskiria su motinos pienu, nežinoma, todėl Budenofalk 3 mg skrandyje neiriomis kietomis kapsulėmis gydomai moteriai žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vaisto įtakos gebėjimui vairuoti transportą ir prižiūrėti veikiančius įrenginius nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdintas taip:

labai dažnas (≥ 1/10);

dažnas (nuo ≥1/100 iki < 1/10);

nedažnas (nuo 1/1000 iki < 1/100);

retas (nuo ≥1/10 000 iki< 1/1000);

labai retas (<1/10 000, taip pat ir pavieniai atvejai).

Budenofalk 3 mg skrandyje neiriomis kietomis kapsulėmis gydytiems pacientams pasireiškė toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis:

Labai retai, įskaitant pavienius atvejus (mažiau negu 1 iš 10000 pacientų), atsirado:

• medžiagų apykaitos sutrikimas (kojų edema, Kušingo sindromas);
• nepageidaujamas poveikis CNS (tariamasis smegenų auglys, kartais paaugliams pasireiškiantis kartu su regimojo nervo spenelio edema);
• kaulų ir raumenų sistemos pažeidimas (difuzinis raumenų skausmas ir silpnumas, osteoporozė).

Kai kurie šių sutrikimų pasireiškė po ilgalaikio gydymo preparatu.

Retkarčiais gali pasireikšti sisteminio poveikio gliukokortikoidams būdingas nepageidaujamas poveikis. Jis priklauso nuo dozės, gydymo trukmės, kartu vartojamų ar anksčiau vartotų gliukokortikoidų bei paciento jautrumo vaistui.

Klinikinių tyrimų duomenimis, su gliukokortikoidais susijusio nepageidaujamo poveikio dažnumas Budenofalk 3 mg skrandyje neiriomis kietomis kapsulėmis gydomiems ligoniams yra maždaug 50 % mažesnis negu pacientams, kurie gydomi ekvivalentiška prednizolono doze.

Odos ir jungiamojo audinio sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos sukeltas išbėrimas (alerginis išbėrimas), odos drūžės ir kraujosruvos, spuogai, kontaktinis dermatitas, žaizdų gijimo sulėtėjimas.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Kaulų ir kremzlių atrofija (aseptinė kaulų nekrozė).

Akies sutrikimai

Padidėjęs akispūdis, katarakta.

Psichikos sutrikimai

Depresija, irzlumas, euforija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Skrandžio negalavimas, skrandžio opa, kasos uždegimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Kušingo sindromas: mėnulio formos veidas, riebalų susikaupimas liemens srityje, cukrinis diabetas, gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas, skysčio susikaupimas audiniuose, padidėjęs kalio šalinimas, antinksčių žievės veiklos susilpnėjimas ar atrofija, vaikų augimo sulėtėjimas, lytinių hormonų sekrecijos sutrikimas: mėnesinių išnykimas, vyriško tipo plaukuotumo atsiradimas moterims, sumažėjęs lytinis potraukis ir kt.

Kraujagyslių sutrikimai

Didelis kraujospūdis, padidėjusi trombozės rizika, kraujagyslių ligos (nutraukimo sindromas po ilgalaikio gydymo).

Imuninės sistemos sutrikimai

Susilpnėjęs organizmo atsparumas (pvz., padidėjusi infekcijos galimybė).

Nepageidaujamas poveikis nustatytas vaikų klinikiniais tyrimais

Krono liga

Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 82 vaikai, sirgę Krono liga nustatyta, kad dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo antinksčių slopinimas ir galvos skausmas. Taip pat nustatyti steroidams būdingi nepageidaujami poveikiai bei kitos retos reakcijos, įskaitant svaigulį, pykinimą, vėmimą ir hiperakuziją (taip pat žiūrėti 5.1 skyrių).

Autoimuninis hepatitas

Saugumo duomenys, gauti klinikinio tyrimo metu ištyrus 42 vaikus, sirgusius autoimuniniu hepatitu, parodė, kad nepageidaujamas poveikis nesiskyrė nuo šio tyrimo metu suaugusiesiems dažniausiai pasitaikiusio nepageidaujamo poveikio (taip pat žiūrėti 5.1 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Nepastebėta nė vieno budezonido perdozavimo atvejo. Atsižvelgiant į Budenofalk 3 mg skrandyje neirių kietų kapsulių savybes, perdozavimas, galintis sukelti toksinį pokytį, yra labai mažai tikėtinas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė. Priešuždegiminiai vaistai, veikiantys žarnyne.

ATC kodas. A07EC06

Kaip budezonidas veikia, jei juo gydoma Krono liga, tiksliai nežinoma. Klinikinės farmakologijos tyrimų ir kitokių kontroliuojamų klinikinių stebėjimų duomenys neabejotinai rodo, kad budezonido veiksmingumas daugiausiai priklauso nuo žarnose sukeliamo lokalaus poveikio. Budezonidas yra gliukokortikoidas, kuris stipriai slopina lokalų uždegimą. Budezonido dozė, sukelianti poveikį, ekvivalentišką sisteminio poveikio gliukokortikoidų sukeliamam poveikiui, žymiai mažiau slopina pogumburio, hipofizės ir antinksčių sistemą bei daro mažesnį poveikį uždegimo reakcijoje dalyvaujančioms ląstelėms.

Budenofalk 3 mg skrandyje neirios kietos kapsulės sukelia nuo dozės priklausomus kortizolio kiekio plazmoje pokyčius. Jei vartojama rekomenduojama dozė, t. y. 3 kartus per dieną po 3 mg budezonido, minėti pokyčiai būna daug mažesni, negu vartojant ekvivalentišką sisteminio poveikio gliukokortikoidų dozę.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas 

Klinikinis autoimuniniu hepatitu sirgusių pacientų tyrimas

Prospektyviojo, dvigubai koduoto, multicentinio tyrimo, kuriame dalyvavo 207 autoimuniniu hepatitu (AIH) sirgę pacientai, kuriems neišsivysčiusi kepenų cirozė, metu 6 mėnesius buvo vartojama pradinė 9 mg budezonido paros dozė (n=102) arba 40 mg prednizono paros dozė, nutitruota iki 10 mg paros dozės (n=105). Pasiekus “biocheminę” remisiją, budezonido dozė buvo sumažinta iki 6 mg per parą. Tyrimo metu pacientai taip pat buvo gydyti azatioprinu 1-2 mg/kg paros doze. Sudėtinė pirminė vertinamoji baigtis buvo visiška “biocheminė” remisija (t.y. normalus serumo aspartataminotransferazės ir alaninaminotransferazės kiekis). Ši vertinamoji baigtis buvo pasiekta 47 proc. budezonidu gydytų pacientų ir 18 proc. prednizonu gydytų pacientų (p < 0,001).

Antriniai veiksmingumo kintamieji. Po 6 mėnesių visiška “biocheminė” remisija pasireiškė 60 proc. budezonido grupės pacientų ir 39 proc. prednizono grupės pacientų (p = 0,001). Steroidams būdingas nepageidaujamas poveikis nepasireiškė 72 proc. budezonido grupės pacientų ir 47 proc. prednizono grupės pacientų (p < 0,001). Vidutinio imunoglobulino G ir gama globulino koncentracijos sumažėjimo skirtumo skirtingai gydomų pacientų grupėse nenustatyta. Taip pat nesiskyrė ir pacientų, kurių imunoglobulino G ir gama globulino koncentracijos kraujyje buvo padidėję, kiekis.

Pasibaigus kontroliuojamojo dvigubai koduoto tyrimo fazei, visiems pacientams buvo pasiūlyta dalyvauti atvirajame atokių išeičių stebėjimo tyrime dar 6 mėnesius. Šioje atvirojo tyrimo fazėje dalyvavo 176 pacientai, gydyti budezonidu 6 mg paros doze derinyje su azatioprinu 1-2 mg/kg paros doze. Pacientų, kuriems pasireiškė „biocheminė“ remisija, o taip pat pacientų, kuriems pasireiškė pilna reakcija į gydymą, budezonido grupėje buvo daugiau, nei prednizono grupėje (skirtumas statistiškai nepatikimas). Atvirosios fazės pabaigoje budezonidu gydomų pacientų grupėje pilnos reakcijos į gydymą pasireiškimo dažnis buvo 60 proc., „biocheminės“ remisijos – 68,2 proc. Tuo tarpu prednizonu gydomų pacientų grupėje pilna reakcija į gydymą pasireiškė 49 proc. pacientų, o „biocheminė“ remisija –50,6 proc. pacientų.

Vaikai

Klinikinis autoimuniniu hepatitu sirgusių pacientų tyrimas

46 vaikai (11 berniukų ir 35 mergaičių), kurių amžius buvo nuo 9 iki 18 metų, sudarė aukščiau aprašyto budezonido veiksmingumo ir saugumo klinikinio tyrimo tiriamųjų. Tam, kad pasireikštų remisija, 19 vaikų buvo gydyti budezonidu (9 mg paros doze), o 27 sudarė aktyviosios kontrolės grupę ir buvo gydyti prednizonu. Po 6 tyrimo mėnesių 42 vaikai toliau dalyvavo atvirajame 6 mėnesių trukmės atokių gydymo budezonido išeičių stebėjimo tyrime.

Pilnos reakcijos į gydymą, apibūdintos „biochemine“ remisija (t.y. kepenų transaminazių [ALAT, ASAT] sunormalėjimu) nesant steroidams būdingų nepageidaujamų poveikių, dažnis 18 metų ir jaunesniems pacientams buvo reikšmingai mažesnis nei suaugusiesiems. Tarp skirtingą gydymą gavusių pacientų grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pasibaigus tolesnio 6 mėnesių trukmės gydymo budezonidu tyrimui, vaikų, kuriems pasireiškė pilna reakcija į gydymą, buvo kiek mažiau nei suaugusiųjų. Skirtumai tarp skirtingų amžiaus grupių buvo mažesni. Statistiškai patikimo pilnos reakcijos į gydymą pasireiškimo dažnio skirtumo prednizonu ir toliau budezonidu gydytiems pacientams nenustatyta.

Klinikinis Krono liga sirgusių pacientų tyrimas

Dviejuose klinikiniuose kontroliuojamuosiuose Budenofalk 3 mg kapsulių tyrimuose dalyvavo 8-19 metų vaikai, sirgę lengva ar vidutinio sunkumo Krono liga (pediatrinis Krono ligos aktyvumo indeksas [PKLAI] nuo 12,5 iki 40 ), kurios metu uždegimas buvo apėmęs klubinę, klubinę ir gaubtinę ar tik gaubtinę žarnas.

Viename tyrime 33 pacientai 8 savaites buvo gydyti 9 mg budezonido paros doze (3 mg tris kartus per parą), devintąją savaitę - 6 mg budezonido paros doze, o dešimtąją savaitę - 3 mg budezonido paros doze arba prednizonu (40 mg prednizono paros dozė 2 savaites, nutitruota iki 0, mažinant po 5 mg per savaitę. Remisija (PKLAI≤ 10) buvo pasiekta 9 iš 19 (47,3 proc.) budezonidu gydytų pacientų (ketvirtąją ir dvyliktąją savaitėmis atitinkamai), o prednizonu gydytų pacientų grupėje 8 iš 14 (57,1 proc., ketvirtąją savaitę ir 7 iš 14 (50 proc.) dvyliktąją savaitę.

Kitu tyrimu, kuriame dalyvavo 70 vaikų, sirgusių Krono liga, palyginti du budezonido dozavimo režimai. Pirmosios grupės pacientai 7 savaites buvo gydyti budezonidu 9 mg paros doze (po 3 mg tris kartus per parą), o sekančias 3 savaites - 6 mg budezonido paros doze (po 3 mg du kartus per parą). Antrosios grupės pacientai 4 savaites buvo gydyti budezonidu 12 mg paros doze (po 3 mg tris kartus per parą ir 3 mg vieną kartą per parą), po to kiekvieną iš trijų savaičių - 9 mg budezonido paros doze (po 3 mg du kartus per parą) ir 6 mg budezonido paros doze (po 3 mg du kartus per parą). Pirmine veiksmingumo vertinimo baigtimi buvo PKLAI sumažėjimas septintąją gydymo savaitę. Abiejose grupėse nustatytas reikšmingas PKLAI sumažėjimas. PKLAI sumažėjimas buvo žymesnis antrojoje grupėje, bet skirtumas buvo statistiškai nepatikimas (n.p.).

Antrinė vertinamoji baigtis. Pagerėjimas (PKLAI ≥ 10) nustatytas 51,4 proc. pirmosios grupės pacientų ir 74,3 proc. antrosios grupės pacientų (n.p.); remisija (PKLAI ≥ 12,5) nustatyta 42,9 proc. pirmosios grupės pacientų ir 65,7 proc. antrosios grupės pacientų (n.p.).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bendrosios budezonido savybės

Absorbcija

Išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas sveikų savanorių ir nevalgiusių sergančiųjų Krono liga organizme yra maždaug 9-13 proc.

Pasiskirstymas

Tariamasis budezonido pasiskirstymo tūris yra didelis (maždaug 3 l/kg). Prie plazmos baltymų prisijungia 85 – 90 % vaisto.

Biotransformacija

Budezonidas intensyviai (maždaug 90 % dozės) metabolizuoja kepenys į mažo gliukokortikoidinio aktyvumo metabolitus. Palyginti su budezonidu, gliukokortikoidinis pagrindinių metabolitų (6 beta hidroksi budezonido ir 16 alfa hidroksiprednizolono) aktyvumas yra mažesnis negu 1 %.

Šalinimas

Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka vidutiniškai 3 – 4 valandas. Sveikų savanorių ir nevalgiusių ligonių, sergančių Krono liga, organizmas pasisavina 9 – 13 % išgertos dozės. Budezonido klirensas yra maždaug 10 – 15 l/min.

Specialios pacientų grupės (ligoniai, kurių kepenų veikla sutrikusi)

Priklausomai nuo kepenų ligos ir sunkumo CYP3A fermentų sistema budezonido gali metabolizuoti mažiau.

Specifinės budezonido 3 mg kietų kapsulių savybės

Absorbcija

Kadangi Budenofalk 3 mg skrandyje neiriose kietose kapsulėse esančios granulės padengtos specialia plėvele, medikamento absorbcija prasideda po 2 – 3 valandų. Išgėrus prieš valgį vieną Budenofalk 3 mg skrandyje neirią kietą kapsulę, didžiausia budezonido koncentracija (1 – 2 ng/ml) sveikų savanorių ir ligonių, sergančių Krono liga, plazmoje būna maždaug po 5 valandų. Daugiausiai vaisto atsipalaiduoja galinėje klubinės žarnos dalyje bei aklojoje žarnoje, t. y. pagrindinėse Krono ligos sukelto uždegimo vietose.

Ligonių, kuriems padaryta ileostoma, žarnyne budezonido iš kapsulių Budenofalk 3 mg išsiskiria beveik toks pat kiekis, kaip tokiu atveju, jei žmogus sveikas arba serga Krono liga. Nustatyta, kad ileostomos srityje atsipalaiduoja 30 – 40 % budezonido. Šis pavyzdys rodo, kad į storąją žarną patenka reikšmingas Budenofalk 3 mg skrandyje neiriose kietose kapsulėse, esančio budezonido kiekis.

Medikamentas, vartojamas valgio metu, virškinimo traktu gali slinkti maždaug 2 – 3 valandoms ilgiau. Tokiu atveju rezorbcija prasideda maždaug 4 – 6 valandomis vėliau. Tai nesusiję su rezorbcijos greičio pokyčiais.

Specialios pacientų grupės

Ligoniai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Kaip rodo autoimuniniu hepatitu sergančių pacientų stebėjimai, pacientams, kuriems kepenų veikla sutrikusi, gali padidėti budezonido kiekis kraujyje. Kai tik pagerėja kepenų veikla, budezonido metabolizmo rodmenys sunormalėja.

Jei pacientui yra vėlyvoji, t. y. ketvirtoji, pirminės biliarinės cirozės stadija, budezonido kiekis kraujyje būna reikšmingai didesnis negu ligoniams, kuriems yra ankstyvoji, t. y. pirmoji arba antroji, pirminės biliarinės cirozės stadija: išgėrus 3 kartus per dieną po 3 mg budezonido, AUC (plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja laiko ir koncentracijos kreivė) būna didesnis vidutiniškai tris kartus.

Vaikai

Budezonido farmakokinetika įvertinta dvylikai 5 -15 metų vaikų, sirgusių Krono liga. Vartojant kelias budezonido dozes (3 mg budezonido dozė, vartota tris kartus per dieną vieną savaitę) vidutinis budezonido plotas po koncentracijos kreive (AUC) laikotarpiais tarp vaistinio preparato vartojimo buvo apie 7 ng/val./ml, o C_max maždaug 2 ng/ml. Išgerto budezonido (vienkartinė 3 mg dozė) farmakokinetikos rodmenys vaikams nesiskyrė nuo suaugusiųjų.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinis geriamojo budezonido vartojimas dozėmis atitinkančiomis žmonių vartojamas dozes, žiurkėms sumažino leukocitų (ypač limfocitų) kiekį ir sukėlė užkrūčio liaukos regresiją. Pasireiškė ir atrofijos sukeltų antinksčių veiklos sutrikimo simptomų. Nustatyta, kad pieno liaukose išvešėjo pieno latakai ir sustiprėjo sekrecinė liaukų veikla. Ilgalaikio (104 savaičių trukmės) tyrimo metu žiurkių patelėms sumažėjo hematokrito ir hemoglobino rodmenys bei eritrocitų kiekis. Tokią pačią dozę gavusių gyvūnų grupėje buvo nustatyta neutrofilų kiekio didėjimo tendencija bei limfocitų, eozinofilų ir normocitų kiekio sumažėjimas. Tik žiurkių patinams reikšmingai sumažėjo limfocitų kiekis (imunosupresinis poveikis) ir saikiai padidėjo šarminės fosfatazės aktyvumas.

Šunims nustatyta sumažėję hematokrito rodmenys, padidėjęs šarminės fosfatazės ir aminotransferazės aktyvumas. Taip pat pasireiškė antinksčių žievės ir limfinės sistemos organų atrofija, širdies raumens masės padidėjimas, kepenų glikogeno kiekio padidėjimas (hepatomegalija).

Mutageninis poveikis

Tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio budezonido poveikio nepastebėta.

Žiurkių patinams, 104 savaites gavusiems budezonido, palyginus su kontroline gyvūnų grupe, dažniau pasireiškė bazofilinis kepenų židinėtumas. Kancerogeninio poveikio tyrimais nustatytas reikšmingas pirminio kepenų ląstelių navikų (vartojant 0,025 ir 0,05 mg/kg/parą dozes), astrocitomų (žiurkių patinams vartojant 0,05 mg/kg/parą dozę) ir krūties liaukos navikų (žiurkių patelėms vartojant 0,05 mg/kg/parą dozę) atvejų dažnio padidėjimas. Kepenų navikai galimai susiję su anaboliniu vaistinio preparato poveikiu ir padidėjusia kepenų metabolizmo apkrova. Tokie rezultatai atspindi visos vaistinio preparato klasės poveikį, kuris galimai yra susijęs su gliukokortikoidų receptoriais.

Kancerogeninis poveikis

Kancerogeninio poveikio tyrimų metu dažniau atsirasdavo pirminių kepenų ląstelių auglių, astrocitomų (žiurkių patinams) bei pieno liaukų navikų (žiurkių patelėms). Manoma, kad minėtų auglių atsiranda dėl medikamento specifinio poveikio steroidų receptoriams, padidėjusio metabolinio kepenų krūvio bei anabolinio poveikio. Panašių pokyčių pastebėta ir kitų gliukokortikoidų toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis metu. Jie yra būdingi šios vaistų grupės poveikiui, tačiau budezonido vartojusiems žmonėms klinikinių tyrimų ir kitų šaltinių (pvz., savanoriškų pranešimų) duomenimis, tokių pokyčių nebuvo.

Įprastinių ikiklinikinių saugumo, farmakologijos, daug kartų vartojamos dozės toksinio poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, žmogui jokio specifinio pavojaus medikamentas nesukelia.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad įvairioms gyvūnų rūšims gliukokortikoidai sukelia teratogeninį poveikį (įskilas gomurys, skeleto anomalijos). Klinikinė tokio poveikio reikšmė šiuo metu nežinoma. Graužikams po oda vartojamas budezonidas sukėlė poveikį, jau nustatytą vartojant kitų gliukokortikoidų.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad sintetinių gliukokortikoidų vartojimas nėštumo metu gali didinti intrauterininio augimo sulėtėjimo pavojų, prisidėti prie širdies ir kraujagyslių susirgimų ir (ar) metabolizmo sutrikimo suaugus, o taip pat sukelti nuolatinį gliukokortikoidų receptorių tankio pakitimą, neurotransmiterių sutrikimus ir elgesio pokyčius.

Tyrimų su vaikingomis patelėmis duomenimis, budezonidas, kaip ir kitokie gliukokortikoidai, trikdo vaisiaus vystymąsi. Tokio poveikio reikšmingumas žmogui iki šiol neištirtas (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Povidonas K 25

Laktozė monohidratas

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Talkas,

Metakrilo rūgšties ir metilo metakrilato (1:1) kopolimeras

Metakrilo rūgšties ir metilo metakrilato (1:2) kopolimeras

Amonio metakrilato kopolimeras A

Amonio metakrilato kopolimeras B

Trietilo citratas

Kapulės korpusas:

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Eritrozinas (E127)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Natrio laurilsulfatas.

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25° C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

AI/PVC/PVDC lizdinė plokštelė.

Dėžutė, kurioje yra 50 arba 100 skrandyje neirių kietų kapsulių (5 arba 10 lizdinių plokštelių po 10 kapsulių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.