Klabax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Klabax 125 mg/5 ml granulės geriamajai suspensijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

5 ml paruoštos suspensijos yra 125 mg klaritromicino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

5 ml paruoštos suspensijos yra:

2928,5 mg sacharozės

20mg aspartamo

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Granulės geriamajai suspensijai

Baltos arba beveik baltos granulės, kurias sumaišius su vandeniu atsiranda balta arba beveik balta suspensija.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Klabax 125 mg/5 ml granulės geriamajai suspensijai yra skirtos vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus gydymui. 

Klabax 125 mg/5 ml geriamaja suspensija gydomos jam jautrių mikroorganizmų sukeltos vaikų infekcinės ligos.

- Apatinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.

- Viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.

- Odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos.

- Ūmus vidurinės ausies uždegimas. 

Klabax 125 mg/5 ml geriamoji suspensija paprastai veikia prieš žemiau išvardytus organizmus in vitro:

Gram-teigiamos bakterijos: Staphylococcus aureus (jautrios meticilinui); Streptococcus pyogenes (A grupei priklausantis beta-hemolizinis streptokokas); alfa- hemolizinis streptokokas (viridans grupės); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes

Gram-neigiamos bakterijos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Mikoplazmos: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Kiti organizmai: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaerobai: makrolidams jautrios Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus rūšys; Peptostreptococcus rūšys; Propionibacterium acnes.

Klabax 125 mg/5 ml geriamoji suspensija yra veiksminga prieš kelis bakterinius štamus. Šiems organizmams priskiriamos H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ir Campylobacter rūšys. 

Klaritromicino aktyvumas prieš H. pylori yra didesnis esant neutraliai pH negu rūgštinei pH.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Klaritromicino dozė priklauso nuo paciento klinikinės būklės. Dozę nustato gydytojas.

Atliktuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavę nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus vaikai vartojo klaritromicino pediatrinę suspensiją. Taigi, jaunesni negu 12 metų amžiaus vaikai turi vartoti klaritromicino pediatrinę suspensiją (klaritromicono granules geriamajai suspensijai). Jaunesniem nei 12 metų amžiaus vaikams nerekomenduojama vartoti klaritromicino tablečių ar leidžiamos formos. Duomenų, leidžiančių rekomenduoti klaritromicino intravenines injekcijas jaunesniems kaip 18 metų pacientams nepakanka.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min), dozę reiktų sumažinti per pusę, t.y. iki 250 mg per parą, arba, sunkesniais atvejais, iki 250 mg du kartus per parą. Šiems pacientams gydymo trukmė neturėtų viršyti 14 parų.

Klabax 125 mg/5 ml geriamoji suspensija

Paprastai gydymas trunka nuo 5 iki 10 dienų, priklausomai nuo susijusio patogeno ir būklės sunkumo.

Rekomenduojama Klabax 125 mg/5 ml geriamosios suspensijos paros dozė vaikams yra maždaug 7,5 mg/kg kūno svorio medikamento du kartus per parą pagal žemiau pateiktą lentelę. Jei yra sunki infekcinė liga, vartojama net iki 500 mg preparato du kartus per parą.

Kai kuriems vaikams, atsižvelgiant į kūno svorį, gali būti patogiau vartoti 250 mg/5 ml geriamąją suspensiją.

Klabax 125 mg/5 ml geriamosios suspensijos dozavimas vaikams

*Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis negu 8 kg, reikalingas vaistinio preparato kiekis nustatomas remiantis kilogramui kūno svorio rekomenduojama doze (apytikriai 7,5 mg kg kūno svorio du kartus per parą).

**Kartu su buteliu pateiktas graduotas švirkštas, kuris vartojamas kaip pipetė. Juo galima dozuoti tiksliau, negu 5 ml šaukšteliu (jis taip pat pateiktas su buteliu), jei tiksliai dozei gauti reikia nepilno šaukštelio.

Pacientams, sergantiems inkstų ir kepenų funkcijos nepakankamumu

Vaikams, sergantiems sunkiu inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu, klaritromicino vartoti negalima. Vaikams, kuriems yra mažesnio laipsnio inkstų ar kepenų veiklos nepakankamumas, klaritromicino reikia vartoti atsargiai.

Vartojimo metodas

Klabax 125 mg/5 ml geriamosios suspensijos vartojimas nuo valgymo laiko nepriklauso, kadangi šio medikamento biologiniam prieinamumui maistas įtakos nedaro.

Klabax 125 mg/5 ml geriamosios suspensijos reikia vartoti du kartus taip, kaip rekomenduojama aukščiau pateiktoje lentelėje. Vienkartinę dozę reikia vartoti kas 12 valandų.

Klaritromicino geriamoji suspensija gali sukelti kartų poskonį. To galima išvengti išgeriant sulčių ar vandens iškart po suspensijos vartojimo.

4.3 Kontraindikacijos

Klaritromicinas kontraindikuojamas pacientams, kuriems padidėjęs jautrumas klaritromicinui, kitiems makrolidams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klaritromicinas neturi būti vartojamas kartu su skalsių alkaloidais (ergotaminu ir dihidroergotaminu), nes gali sustriprėti alkaloidų toksinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicino vartojimas kartu su toliau išvardintomis veikliosiomis medžiagomis yra kontraindikuojamas: astemizolu, cizapridu, pimozidu ir terfenadinu. Kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojant klaritromicino, gali pailgėti QT intervalas ir atsirasti širdies ritmo sutrikimai, įskaitant skilvelių tachikardiją, skilvelių virpėjimą bei torsades de pointes (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicinas neturėtų būti skiriamas pacientams, kuriems praeityje yra buvęs QT intervalo pailgėjimas ar skilvelių aritmija, įskaitant torsades de pointes (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Negalima vartoti kartu su tikagreloru arba ranolazinu.

Klaritromicino neturi vartoti pacientai sergantys hipokaliemija (dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos).

Klaritromicinas neturi būti vartojamas kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais), ekstensyviai metabolizuojamais CYP3A4 (lovastatinu ar simvastatinu) ar atorvastatinu, dėl padidėjusios miopatijos, įskaitant ir rabdomiolizę, rizikos.

Klaritromicinas neturi būti vartojamas pacientų, kenčiančių nuo sunkaus kepenų nepakankamumo kartu su inkstų nepakankamumu.

Kaip ir su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais, klaritromicinas neturėtų būti vartojamas pacientų, vartojančių kolchiciną.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nėščioms moterims, ypač pirmąjį nėštumo trimestrą, klaritromicino skirti galima tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį (žr. 4.6 skyrių).

Klaritromicinas daugiausia šalinamas per kepenis, todėl pacientams, kuriems yra kepenų veiklos nepakankamumas, minėto antibiotiko reikia vartoti atsargiai. Taip pat klaritromiciną reiktų atsargiai vartoti pacientams su vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu.

Buvo pranešimų apie mirtinus kepenų nepakankamumo atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie pacientai gali sirgti kepenų ligomis ar vartoti hepatotoksiniu poveikiu pasižyminčius vaistinius preparatus. Reikia perspėti pacientus, kad pasireiškus kepenų ligos požymiams ir simptomams (pvz., anoreksijai, geltai, tamsios spalvos šlapimui, niežėjimui, pilvo skausmui), vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti ir kreiptis į gydytoją.

Pacientai kenčiantys nuo sunkaus inkstų nepakankamumo turi šį vaistinį preparatą vartoti atsargiai (žr 4.2 skyrių).

H.pylori infekcijos gydymas antimikrobiniais vaistiniais preparatais, tokiais kaip klaritromicinas gali sukelti atsparių mikroorganizmų atsiradimą.

Kaip ir kitų antibiotikų atveju, ilgai vartojant klaritromicino gali padaugėti vaistiniui preparatui atsparių bakterijų ir grybų kolonijų. Pasireiškus superinfekcijai, reikia skirti atitinkamą gydymą.

Dėmesys taip pat turėtų būti skiriamas galimam kryžminiam atsparumui tarp klaritromicino ir kitų makrolidų, taip pat tarp linkomicino ir klindamicino. Vadinasi, tokiems ligoniams klaritromicino reikia skirti atsargiai. 

Pacientams, vartojantiems plataus spektro antibiotikų, įskaitant makrolidus, buvo nustatyta pseudomembraninio kolito atvejų, nuo lengvų iki gyvybei pavojingų formų. Pacientams, vartojantiems beveik visų grupių antibiotikus, įskaitant klaritromiciną, buvo nustatyta Clostridium difficile sukelto viduriavimo atvejų (nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito). Gydymas antibiotikais pakeičia normalią žarnyno florą, dėl to gali išvešėti C. difficile. Būtina įvertinti C.difficile sukelto viduriavimo galimybę, jei gydymo klaritromicinu metu ar jį baigus pacientui prasideda sunkus viduriavimas. Reikia atidžiai sekti ligos istoriją, kadangi buvo pranešimų apie C.difficile sukelto viduriavimo, pasireiškusio praėjus daugiau kaip dviem mėnesiams po gydymo antibiotikais, atvejus. Tokiu atveju reikia apsvarstyti gydymo klaritromicinu nutraukimo galimybę. Atlikus mikrobiologinius tyrimus, reikia skirti atitinkamą gydymą. Tokiems pacientams vengti vartoti vaistinių preparatų, slopinančių žarnyno peristaltiką.

Pacientams, vartojantiems kitų ototoksiniu poveikiu pasižyminčių vaistinių preparatų, ypač aminoglikozidų, klaritromicino reikia vartoti atsargiai. Gydymo metu ir baigus gydymą rekomenduojama stebėti vestibuliarinę ir klausos funkcijas.

Dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos klaritromicino reika vartoti atsargiai pacientams kurie serga širdies vainikinių kraujagyslių liga, sunkiu širdies veiklos nepakankamumu, kuriems yra neišgydyta hipokalemija ir/arba hipomagnezemija, bradikardija (per minutę širdis susitraukia rečiau kaip 50 kartų) arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, ilginančių QT intervalą. Klaritromicino negalima vartoti pacientams, turintiems įgimtą ar dokumentais patvirtintą įgytą ilgesnį QT intervalą ar kuriems buvo širdies skilvelių aritmija (žr. 4.3 skyrių).

Pasireiškus sunkiai ūmiai padidėjusio jautrumo reakcijai (pvz., anafilaksijai), Stevens-Johnson sindromui ar toksinei epidermio nekrolizei, gydymą klaritromicinu reikia nedelsiant nutraukti ir tuoj pat pradėti atitinkamą gydymą.

Jei pacientas gydomas CYP3A4 fermentų induktoriais, klaritromicino reikia vartoti atsargiai dėl subterapinių klaritromicino koncentracijų galimybės (žr. 4.5 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai: klaritromicino draudžiama vartoti kartu su lovastatinu ar simvastatinu (žr. 4.3 skyrių). Reikia imtis atsargumo priemonių klaritromiciną skiriant kartu su kitais statinais. Buvo gauta pranešimų apie rabdomiolizės atvejus pacientams, vartojusiems klaritromiciną su kitais statinais. Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia miopatijos požymių ir simptomų. Tais atvejais, kai klaritromicino vartojimo kartu su statinais negalima išvengti, rekomenduojama skirti mažiausią galimą statino dozę. Rekomenduojama apsvarstyti galimybę skirti statiną, kurio metabolizmas nepriklauso nuo CYP3A (pvz., fluvastatiną) (žr. 4.5 skyrių).

Geriamieji hipoglikeminiai vaistiniai preparatai/insulinas: kartu vartojant klaritromicino ir geriamųjų hipoglikeminių vaistinių preparatų (tokių kaip sulfoniluria) ir/arba insulino gali pasireikšti reikšminga hipoglikemija. Rekomenduojama sekti gliukozės kiekį kraujyje.

Geriamieji antikoaguliantai: klaritromicino vartojant kartu su varfarinu, kyla sunkaus kraujavimo ir reikšmingo tarptautinio normalizuoto santykio (INR) bei protrombino laiko padidėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kurie gydomi klaritromicinu ir geriamaisiais antikoguliantais, reikia dažnai matuoti INR ir protrombino laiką.

Vietovėse, kuriuose yra didelis atsparumo eritromicinui A paplitimas, labai svarbu įvertinti jautrumo klaritromicinui evoliuciją. Klaritromicinas yra pusiau sintetinis eritromicino A darinys.

Pneumonija: Dėl didėjančio Streptococcus pneumoniae atsparumo makrolidams, svarbu prieš skiriant klaritromiciną bendruomenėje įgytai pneumonijai gydyti atlikti jautrumo tyrimą. Gydant hospitalinę pneumoniją, klaritromicijas turėtų būti skiriamas kartu su kitais tinkamais antibiotikais.

Klaritromicinas nėra pirmo pasirinkimo preparatas faringito gydymui. Jis skiriamas, ypač esant streptokoko sukeltai infekcijai, tik tokiu atveju, jei yra padidėjęs jautrumas penicilinui arba jei penicilinas yra kontraindikuotinas dėl kitų priežasčių.

Lengvų ir vidutinio sunkumo odos ir poodinių audinių infekcijų sukėlėjai dažniausiai yra Staphylococcus aureus ir Streptococcus pyogenes. Abi rūšys gali būti atsparios makrolidams, todėl būtina atlikti jautrumo tyrimus. Jeigu negalima vartoti beta-lactam antibiotikų (pvz., dėl alergijos), skiriami kiti antibiotikai, pvz., klindamicinas. Šiuo metu laikoma, kad makrolidai gali būti vartojami gydyti kai kurioms odos ir poodinių audinių infekcijoms, pvz., Corynebacterium minutissimum sukeltoms infekcijoms, acne vulgaris ir rožei, taip pat tais atvejais, kai negali būti skiriamas penicilinas.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką, buvo gauta pranešimų apie toksinį kolchicino poveikį, pasireiškusį vartojant jo kartu su klaritromicinu, ypač senyviems pacientams ar pacientams su inkstų nepakankamumu. Buvo mirties atvejų (žr. 4.5 skyrių). Negalima klaritromicino vartoti kartu su kolchicinu.

Klaritromicino reikia atsargiai vartoti kartu su triazolobenzodiazepinais, pvz., triazolamu, midazolamu (žr. 4.5 skyrių).

5 ml Klabax 125 mg/5 ml geriamosios suspensijos yra 20 mg aspartamo (E951), kuris yra fenilalanino šaltinis. Šis vaistinis preparatas turi būti vartojamas atsargiai pacientams, kuriems yra fenilketonurija.

Šio vaisto vartoti negalima pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malaabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Žemiau išvardytus vaistinius preparatus griežtai draudžiama vartoti kartu su klaritromicinu dėl galimos labai stiprios sąveikos:

Cisapridas, pimozidas, astemizolas ir terfenadinas

Gauta pranešimų apie padidėjusią cisaprido koncentraciją kraujyje pacientų, kurie kartu vartojo klaritromicino ir cisaprido. Tai gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir širdies aritmiją, įskaitant skilvelių tachikardiją, skilvelių virpėjimą ir torsades de pointes. Panašus poveikis stebėtas pacientams, kurie kartu vartojo klaritromicino ir pimozido (žr. 4.3 skyrių).

Pasitaikė pranešimų, kad vartojat makrolidų pakinta terfenadino metabolizmas; tai sukėlė terfenadino koncentracijos padidėjimą, kuris retkarčiais buvo susijęs su širdies ritmo sutrikimais, pvz., QT intervalo pailgėjimu, skilvelių tachikardija, skilvelių virpėjimu ir torsades de pointes (žr. 4.3 skyrių).

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 14 sveikų savanorių, duomenimis kartu vartojant terfenadino ir klaritromicino terfenadino metabolito koncentracija serume padidėjo 2-3 kartus, taip pat pailgėjo QT intervalas (be kliniškai pastebimų požymių). Panašūs simptomai pastebėti ligoniams, kurie vartojo astemizolo kartu su kitais makrolidais.

Ergotaminas/dihidroergotaminas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų, kad klaritromicino vartojimas kartu su ergotaminu arba dihidroergotaminu yra susijęs su ūminių apsinuodijimu skalsių alkaloidais, pasireiškiančiu kraujagyslių spazmu, galūnių ir kitų audinių, įskaitant centrinę nervų sistemą, išemija. Klaritromicino vartoti kartu su šiais vaistiniais preparatais draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (statinai)

Klaritromicino vartojimas kartu su lovastatinu ir simvastatinu yra kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių), nes šie statinai yra didele dalimi metabolizuojami CYP3A4 ir juos vartojant kartu su klaritromicinu labai padidėja jų koncentraciją kraujo plazmoje, o tai padidina miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, riziką. Pranešimai apie rabdomiolizę gauti iš pacientų, kurie klaritromiciną vartojo kartu su šiais statinais. Jeigu gydymo klaritromicinu negalima išvengti, tuomet gydymas lovastatinu arba simvastatinu laikinai turi būti nutrauktas gydymo klaritromicinu metu. 

Skiriant klaritromiciną kartu su statinais reikia imtis atsargumo priemonių. Tais atvejais, kai gydymo klaritromicinu negalima išvengti, reikia skirti mažiausio registruoto stiprumo statinus. Galima apsvarstyti statino, kuris nėra metabolizuojamas CYP3A4 (pvz., fluvastatinas), skyrimą. Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia miopatijos požymiai.

Kitų vaistinių preparatų įtaka klaritromicinui

Klaritromiciną metabolizuoja CYP 3A fermentai. Vaistiniai preparatai, kurie indukuoja CYP3A (pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, jonažolių preparatai) gali skatinti klaritromicino metabolizmą, todėl šio vaistinio preparato koncentracija kraujyje gali tapti mažesnė už gydomąją ir sumažėti jo veiksmingumas. Galbūt reikės stebėti CYP3A induktorių koncentraciją plazmoje. Ji gali padidėti, kadangi klaritromicinas gali slopinti CYP3A fermentų aktyvumą (be to, žr. preparato charakteristikų santraukos informaciją, tiesiogiai susijusią su CYP3A4 inhibitorių skyrimu). Rifabutino vartojant kartu su klaritromicinu, serume padidėjo rifabutino koncentracija ir sumažėjo klaritromicino koncentracija, kartu padidėja uveito rizika.

Žemiau išvardyti vaistiniai preparati veikia arba gali veikti klaritromicino koncentraciją kraujyje; gali prireikti koreguoti klaritromicino dozę arba spręsti dėl alternatyvaus gydymo.

Efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas

Stiprūs citochromo P450 induktoriai (pvz., efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas) gali pagreitinti klaritromicino metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją plazmoje bei padidinti metabolito 14-OH-klaritromicino, taip pat pasižyminčio mikrobiologiniu veiksmingumu, koncentraciją. Kadangi klaritromicino ir 14-OH-klaritromicino mikrobiologinis poveikis įvairioms bakterijoms skiriasi, vartojant klaritromicino kartu su fermentų induktoriais numatytas terapinis poveikis gali susilpnėti.

Pastebėta, kad klaritromicino vartojant kartu su CYP 3A4 induktoriumi efavirenzu 39 % sumažėja klaritromicino AUC ir 34 % padidėja jo veiklaus metabolito 14-OH- hidroksimetabolito AUC.

Etravirinas
Klaritromicino poveikis dėl etravirino vartojimo sumažėja, tačiau biologiškai aktyvaus matabolito 14-OH-klaritomicino koncentracija padidėja. Kadangi 14-OH- klaritromicino mikrobiologinis poveikis Mycobacterium avium komplekso (MAK) kultūroms yra silpnesnis, vaistinio preparato poveikis, kurio tikimasi, gali būti silpnesnis. Todėl MAK gydymui rekomenduojama rinktis alternatyvą klaritromicinui.

Flukonazolas

Kai 21 sveikas savanoris vartojo flukonazolo (200 mg per parą) kartu su klaritromicinu (500 mg du kartus per parą), klaritromicino minimalios pusiausvyros koncentracijos (C_min) vidurkis padidėjo 33%, plotas po laiko ir koncentracijos kreivių sankirta (AUC) padidėjo 18%. Aktyvaus metabolito 14-OH-klaritromicino pusiausvyros koncentracija reikšmingai nepakito, kai kartu buvo vartojama flukonazolo. Klaritromicino dozės koreguoti nereikia.

Ritonaviras

Nustatyta, kad ritonaviras (3 kartus per parą po 200 mg) slopina kartu su juo vartojamo klaritromicino (2 kartus per parą po 500 mg) metabolizmą, todėl pastarojo vaistinio preparato C_max, C_min ir AUC padidėja atitinkamai 31 %, 182 % ir 77 %. Beveik visiškai nuslopinamas aktyvaus 14-OH-hidroksimetabolito formavimasis. Jei inkstų veikla normali, mažinti bendrąją klaritromicino dozę tikriausiai nebūtina. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kurių sutrikusi inkstų veikla, nereikia mažinti dozės. Jei kreatinino klirensas 30 – 60 ml/min., klaritromicino dozę reikia mažinti 50 %, jei jis mažesnis negu 30 ml/min. – 75 %. Jei klaritromicino skiriama pacientams, vartojantiems ritonaviro, klaritromicino paros dozė turi būti ne didesnė kaip 1 g.

Panašus dozės koregavimas gali būti svarstoms tais atvejais, kai yra susilpnėjusi paciento inkstų funkcija ir ritonaviras vartojamas farmakokinetikos sustiprinimui kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant atazanavirą ir sakvinavirą (žr. žemiau skyriuje apie abipusę vaistinių preparatų sąveiką).

Klaritromicino įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Su CYP3A susijusi sąveika

CYP3A inhibitoriaus klaritromicino vartojimas su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo CYP3A, gali būti susijęs su vaistinio preparato koncentracijos plazmoje padidėjimu arba gali sustiprėti ar pailgėti kartu vartojamo vaistinio preparato terapinis ir nepageidaujamas poveikis. Klaritromicino atsargiai reikia skirti vartoti tiems pacientams, kurie gydomi vaistiniais preparatais, kurie žinomi kaip CYP3A substratai, ypač jei jie pasižymi siauru saugumo intervalu (pvz., karbamazepinas) ir/arba šis fermentas substratą intensyviai metabolizuoja.

Kartu vartojant klaritromicino reikia įvertinti vaistinio peprato, kurį metabolizuoja CYP3A, dozės koregavimo galimybę ir, jeigu įmanoma, atidžiai kontroliuoti jo koncentraciją kraujyje.

Yra žinoma arba manoma, kad šie vaistiniai preparatai arba vaistinių preparatų klasės yra metabolizuojami veikiant tam pačiam CYP3A izofermentui: alprazolamas, astemizolis, karbamazepinas, cilostazolis, cisapridas, ciklosporinas, disopiramidas, skalsių alkaloidai, lovastatinas, metilprednizolonas, midazolamas, omeprazolis, geriamieji antikoaguliantai (pvz., varfarinas; žr. 4.4 skyrių), pimozidas, kvinidinas, rifabutinas, sildenafilis, simvastatinas, sirolimas, takrolimas, terfenadinas, triazolamas ir vinblastinas. Vaistai, kurių sąveika pagrįsta panašiu mechanizmu veikiant kitiems citochromo P450 sistemos izofermentams, yra fenitoinas, teofilinas ir valproatas.

Antiaritminiai vaistiniai preparatai

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų, kad klaritromicino vartojant kartu su kvinidinu ar dizopiramidu, pasitaikė torsades de pointes atvejų. Vartojant klaritromicino kartu su šiais vaistais reikia stebėti, ar EKG neatsirado QT intervalo pailgėjimo. Gydant klaritromicinu reikia kontroliuoti kvinidino ir dizopiramido koncentraciją kraujyje.

Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešimų apie hipoglikemiją kartu vartojant klaritromiciną ir dizopiramidą. Todėl kartu vartojant klaritromiciną ir dizopiramidą reikia stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Geriamieji gliukozės kiekį mažinantys vaistiniai preparatai ar insulinas

Kartu vartojant kai kuriuos vaistinius preparatus gliukozės koncentracijai kraujyje mažinti, tokius kaip nateglinidas ar repaglinidas, klaritromicinas gali slopinti CYP3A fermentus ir vartojant kartu šiuos vaistinius preparatus gali išsivystyti hipoglikemija. Rekomenduojama atidžiai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Omeprazolis

Sveikiems suaugusiems asmenims, kurie vartojo klaritromicino (500 mg dozė kas 8 valandos) kartu su omeprazoliu (40 mg per parą), omeprazolio pusiausvyros koncentracija kraujyje padidėjo (C_max, AUC₀ ir t_1/2 atitinkamai padidėjo 30%, 89% ir 34%). Vartojant tik omeprazolį, vidutinė 24 valandų skrandžio pH reikšmė buvo 5,2, o vartojant kartu su klaritromicinu – 5,7.

Sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis

Kiekvieną iš šių fosfodiesterazės inhibitorių bent iš dalies metabolizuoja CYP3A; kartu vartojamas klaritromicinas gali slopinti CYP3A. Klaritromicino vartojimas kartu su sildenafiliu, tadalafiliu arba vardenafiliu gali padidinti fosfodiesterazės inhibitoriaus ekspoziciją. Jeigu šie vaistai vartojami kartu su klaritromicinu, reikia apsvarstyti sildenafilio, tadalafilio ir vardenafilio dozės sumažinimo galimybes.

Teofilinas, karbamazepinas

Klinikinių tyrimų duomenimis, klaritromicino vartojant kartu su teofilinu arba karbamazepinu, nežymiai, tačiau statistiškai patikimai (p≤0,05) padidėjo minėtų vaistų koncentracija kraujyje. Dėl šios priežasties reikia apsvarstyti dozės sumažinimą.

Tolterodinas

Pirminis tolterodino metabolizmas vyksta dalyvaujant citochromo P450 izoformai 2D6 (CYP2D6). Tačiau individams, neturintiems izofermento CYP2D6, metabolizmas vyksta veikiant CYP3A. Tokiu atveju CYP3A slopinimas sukelia reikšmingą tolterodino koncentracijos kraujyje padidėjimą. Pacientams, kuriems būdingas silpnas CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas, vartojant CYP3A inhibitorių įskaitant klaritromiciną, gali prireikti sumažinti tolterodino dozę.

Triazolbenzodiazepinai (pvz., alprazolamas, midazolamas, triazolamas)

Midazolamo vartojant kartu su klaritromicino tabletėmis (2 kartus per parą po 500 mg), sušvirkšto į veną midazolamo AUC padidėjo 2,7 karto, išgerto – 7 kartus. Todėl reikia vengti vartoti geriamojo midazolamo kartu su klaritromicinu. Jeigu kartu su klaritromicino vartojama į veną švirkščiamo midazolamo, būtina atidžiai stebėti paciento būklę, kad būtų galima patikslinti dozę. Tokios pačios atsargumo priemonės tinka ir vartojant kitų benzodiazepinų, kuriuos metabolizuoja CYP3A, įskaitant triazolamo bei alprazolamo. Benzodiazepinų, kurių metabolizme nedalyvauja CYP3A fermentas (temazepamo, nitrazepamo, lorazepamo), kliniškai reikšminga sąveika su klaritromicinu yra mažai tikėtina. 

Po vaisto pateikimo į rinką gauta pranešimų, kad, kartu vartojant klaritromicino ir triazolamo, pasireiškė vaistų sąveika ir poveikis centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sumišimas). Rekomenduojama stebėti, ar pacientams nepasireiškia padidėjęs farmakologinis poveikis CNS.

Kita vaistinių preparatų sąveika

Aminoglikozidai

Reikia atsargiai vartoti klaritromiciną kartu su kitais ototoksinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais, ypač su aminoglikozidais (žr. 4.4 skyrių).

Kolchicinas

Kolchicinas yra CYP3A ir transporto baltymo P glikoproteino (Pgp) substratas. Klaritromicinas ir kiti makrolidai yra CYP3A4 ir Pgp inhibitoriai. Vartojant kartu klaritromicino ir kolchicino, klaritromicino slopinantis poveikis CYP3A ir (arba) Pgp gali sukelti kolchicino ekspozicijos padidėjimą. Pacientus reikia stebėti dėl galimo kolchicino toksinio poveikio simptomų (žr. 4. 4 skyrių).

Digoksinas

Manoma, kad digoksinas yra transporto baltymo Pgp substratas. Klaritromicinas slopina Pgp. Vartojant klaritromicino kartu su digoksinu, klaritromicino slopinantis poveikis Pgp gali sukelti digoksino ekspozicijos padidėjimą. Poregistracinio saugumo stebėjimų metu gauta pranešimų, kad pacientams, kartu vartojusiems klaritromicino ir digoksino, nustatytas digoksino koncentracijos kraujyje padidėjimas. Kai kuriems pacientams pasireiškė digoksino toksinio poveikio simptomų, įskaitant gyvybei pavojingas širdies aritmijas. Jei pacientas vienu metu gydomas digoksinu ir klaritromicinu, reikia atidžiai stebėti digoksino koncentraciją kraujyje.

Zidovudinas

Jei suaugę pacientai, užkrėsti ŽIV, vartoja klaritromicino tablečių kartu su zidovudinu, kraujyje zidovudino pusiausvyros koncentracija gali būti mažesnė. Manoma, kad klaritromicinas sutrikdo geriamojo zidovudino absorbciją, todėl šios sąveikos galima išvengti, jei tarp abiejų vaistų vienkartinės dozės pavartojimo daroma 4 valandų pertrauka. ŽIV infekuotiems vaikams, vartojantiems klaritromicino suspensijos kartu su zidovudinu arba dideoksiinozinu minėtos sąveikos nepastebėta. Ši sąveika mažai tikėtina, kai klaritromicino švirkščiama į veną.

Fenitoinas ir valproatas

Buvo spontaninių ir publikuotų pranešimų apie CYP3A inhibitorių, įskaitant klaritromiciną, sąveiką su vaistais, kurių metabolizme nedalyvauja CYP3A fermentas (pvz., fenitoinu ir valproatu). Rekomenduojama stebėti šių vaistų koncentraciją kraujyje, jei jie vartojami kartu su klaritromicinu. Buvo pranešimų apie jų koncentracijos kraujyje padidėjimą.

Abipusė sąveika

Atazanaviras

Klaritromicinas ir atazanaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai; yra įrodymų apie abipusę šių vaistų sąveiką. Vartojant klaritromicino (500 mg du kartus per parą) kartu su atazanaviru (400 mg vieną kartą per parą), klaritromicino ekspozicija padidėjo du kartus, 14-OH-klaritromicino ekspozicija sumažėjo 70 %, tuo tarpu atazanaviro AUC padidėjo 28 %. Kadangi klaritromicino terapinis diapazonas yra platus, pacientams su normalia inkstų funkcija jo dozės mažinti nereikia. Jei inkstų funkcija vidutinė (kreatinino klirensas 30-60 ml/min.), klaritromicino dozę reikia sumažinti 50 %. Jei paciento kreatinino klirensas <30 ml/min., klaritromicino dozę reikia sumažinti 75 % vartojant tinkamą jo farmacinę formą. Kartu su proteazės inhibitoriais negalima vartoti didesnės kaip 1000 mg klaritromicino paros dozės.

Kalcio jonų kanalų blokatoriai
Rekomenduojama atsargiai skirti klaritromiciną kartu su kalcio kanalų blokatoriais, kurie metabolizuojami CYP3A4 sistemoje (pvz., verapamilis, amlodipinas, diltiazemas), nes yra hipotenzijos rizika. Dėl sąveikos gali padidėti ir klaritromicino, ir kalcio kanalų blokatorių koncentracija kraujo plazmoje. Pacientams, kartu vartojantiems klaritromiciną ir verapamilį, buvo stebėta hipotenzija, bradiaritmija ir pieno rūgšties acidozė.

Itrakonazolas

Klaritromicinas ir itrakonazolas yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, todėl pasireiškia abipusė sąveika. Klaritromicinas gali padidinti itrakonazolo koncentraciją kraujyje, o itrakonazolas -   klaritromicino koncentraciją kraujyje. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurie kartu vartoja klaritromicino ir itrakonazolo, nepasireiškia padidėjusio arba pailgėjusio farmakologinio poveikio požymių arba simptomų.

Sakvinaviras

Klaritromicinas ir sakvinaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai; yra įrodymų apie jų abipusę sąveiką. Dvylikai sveikų savanorių kartu vartojant klaritromicino (500 mg du kartus per parą) ir sakvinaviro (minkštos želatininės kapsulės 1200 mg tris kartus per parą), sakvinaviro pusiausvyros AUC ir C_max padidėjo atitinkamai 177 % ir 187 %, palyginti su šiais parametrais, kai sakvinaviras buvo vartojamas vienas. Klaritromicino AUC ir C_max buvo apytikriai 40% didesnė palyginti su koncentracija, kai buvo vartojamas tik klaritromicinas. Kai šie du vaistai minėtomis dozėmis ir farmacinėmis formomis vartojami kartu, dozių koreguoti nereikia. Duomenys apie vaistų sąveiką, ištirtą vartojant sakvinaviro minkštas kapsules, gali nesutapti su poveikiu, kuris gali pasireikšti vartojant sakvinaviro kietas želatinos kapsules. Sąveikos stebėjimų, kai buvo vartojamas tik sakvinaviras, duomenys gali nesutapti su poveikiu, kai pacientas gydomas sakvinaviro ir ritanaviro deriniu. Kai sakvinaviras vartojamas kartu su ritanaviru, reikia įvertinti galimą ritonaviro poveikį klaritromicinui (žr. 4.5 skyrių).

Įrodyta, kad klaritromicinas nesąveikauja su geriamaisiais kontraceptikais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klaritromicino saugumas nėštumo laikotarpiu nenustatytas. Tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis rezultatai nevienareikšmiai, todėl negalima atmesti embriotoksinio poveikio galimybės. Nėščias moteris gydyti klaritromicinu galima tik įvertinus naudos ir rizikos santykį.

Žindymas

Duomenų apie klaritromicino saugumą žindymo laikotarpiu nėra. Klaritromicinas ir jo veiklus metabolitas išsiskiria į motinos pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Klaritromicino įtaka gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus neištirta. Vartojant šį vaistinį preparatą , gali pasireikšti galvos sukimasis, svaigimas, sumišimas, orientacijos sutrikimas ir dezorientacija. Todėl prieš vairuodamas ir valdydamas mechanizmus pacientas turėtų atsižvelgti į tokį galimą poveikį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

a) Saugumo duomenų apibendrinimas

Dažniausios ir būdingos su klaritromicino vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos saugusiesiems ir vaikams yra pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir skonio jutimo sutrikimas. Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai yra lengvos ir sutampa su makrolidų grupės antibiotikų saugumo duomenimis (žr. skyrelį b).

Klinikinių tyrimų metu nenustatyta skirtumo tarp šių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnumo pacientams su mikobakterijų sukeltomis infekcijomis arba be jų.

b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Žemiau esančioje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir po patekimo į rinką klaritromicino greito atpalaidavimo tabletėms, granulėms geriamajai suspensijai, milteliams injekciniam tirpalui, prolonguoto atpalaidavimo tabletėms ir modifikuoto atpalaidavimo tabletėms.

Su klaritromicinu bent galimai susijusios nepageidaujamos reakcijos žemiau klasifikuojamos pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (nepageidaujamos reakcijos po vaisto pateikimo į rinką; dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išdėstytos pagal jų sunkumą mažėjančia tvarka, kuomet sunkumas gali būti nustatomas. 

* Kadangi pranešimai apie šias reakcijas buvo pateikti savanoriškai iš nežinomo dydžio populiacijos, ne visada įmanoma patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su vaistinio preparato poveikiu. Apskaičiuota, kad pacientai klaritromicinu gydėsi ilgiau nei 1 dieną, o populiacija buvo didesnė nei 1 milijardas.

** Kai kuriuose pranešimuose apie rabdomiolizę, klaritromicinas buvo vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, siejamais su rabdomiolize (pavyzdžiui, statinais, fibratais, kolchicinu arba alopurinoliu).

c) Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Klaritromicino intraveninei formuluotei būdingas venų uždegimas, skausmas, kraujagyslių skausmas bei uždegimas injekcijos vietoje.

Kai kurių pranešimų apie rabdomiolizę atvejais klaritromicinas buvo vartojamas kartu su statinais, fibratais, kolchicinu arba alopurinoliu (žr.4.3 ir 4.4 skyrius).

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešimų apie vaistinių preparatų sąveiką ir poveikį CNS (pvz.: mieguistumą ir suglumimą), kai kartu buvo vartojama klaritromicino ir triazolamo. Patariama stebėti, ar pacientams nepasireiškia padidėjęs farmakologinis poveikis CNS (žr. 4.5 skyrių). 

Specialių grupių pacientai: nepageidaujamos reakcijos pacientams su nusilpusia imunine sistema

d) Vaikai

Klaritromicino suspensijos vaikams klinkiniai tyrimai buvo atlikti 6 mėnesių - 12 metų vaikams. Todėl jaunesniems kaip12 metų vaikams gydyti reikia skirti klaritromicino suspensiją. Nepakanka duomenų pagrįsti į veną švirkščiamo klaritromicino dozavimą jaunesniems kaip 18 metų pacientams.

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų reiškinių dažnumas, pobūdis ir sunkumas vaikams yra toks pat kaip ir suaugusiesiems.

e) Kiti specialių grupių pacientai

Pacientai su nusilpusia imuninė sistema (imunokompromisiniai pacientai)

Sergantiesiems AIDS ir kitiems pacientams, kuriems nustatytas imuninės sistemos nusilpimas, dėl mikobakterijų sukeltų infekcijų ilgai gydytiems didelėmis klaritromicino dozėmis dažnai buvo sunku atskirti su klaritromicinu susijusias nepageidaujamas reakcijas nuo ŽIV sukeltos ar interkurentinės ligos simptomų.

Suaugusiems pacientams, kurie vartojo klaritromicino 1000 mg ir 2000 mg paros dozes, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, vėmimas, skonio pokyčiai, pilvo skausmas, viduriavimas, bėrimas, meteorizmas, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, klausos sutrikimas, aspartataminotransferazės (AST) ir alaninaminotransferazės (ALT) kiekio serume padidėjimas. Be to, retai pasitaikė dusulys, nemiga ir burnos džiūvimas. Šių reakcijų dažnumas buvo panašus vartojusiems 1000 mg ar 2000 mg paros dozę pacientams, bet vartojusiems 4000 mg paros dozę šios reakcijos pasireiškė beveik 3-4 kartus dažniau.

Šiems imunokompromisiniams pacientams specifinių mėginių rodmenų vertinimas atliktas analizuojant žymius nukrypimus nuo normos (tai yra viršijančius labai aukštas arba žemas ribas). Remiantis šiais kriterijais, 2-3 % pacientų, gydytų 1000 mg ar 2000 mg klaritromicino paros doze, nustatytas reikšmingas AST ir ALT padidėjimas, labai mažas leukocitų ir trombocitų kiekis. Mažesnei daliai šių dviejų grupių pacientų buvo padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje. Pacientams, gydytiems 4000 mg paros doze, visų rodmenų nukrypimai, išskyrus leukocitų kiekį, pasitaikė šiek tiek dažniau.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apsinuodijimo simptomai

Pranešimų duomenimis, išgėrus didelę dozę klaritromicino gali atsirasti poveikio virškinimo traktui simptomų. Pacientui, kuriam anksčiau buvo bipolinis sutrikimas, išgėrus 8 gramus klaritromicino, atsirado psichikos pokyčių, paranojinis elgesys, hipokalemija ir hipoksemija.

Apsinuodijimo gydymas

Perdozavus specifinio priešnuodžio nėra. Sumažinti klaritromicino kiekį serume hemodialize ar peritonine dialize neįmanoma.

Pasireiškus perdozavimo simptomams, reikia pašalinti iš organizmo nespėjusį absorbuotis vaistinį preparatą ir taikyti palaikomąsias priemones.

Kaip ir su kitais makrolidais, nesitikima, kad klaritromicino koncentracija serume būtų pastebimai paveikiama hemodializės ar peritoninės dializės. Labai retai gali pasireikšti sunki ūminė alerginė reakcija, pvz., anafilaksinis šokas. Pastebėjus pirmuosius padidėjusio jautrumo reakcijos simptomus, būtina nutraukti klaritromicino vartojimą ir nedelsiant imtis reikiamų priemonių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Sistemiškai veikiantys antibakteriniai vaistai, makrolidai.

ATC kodas. J01FA09

Veikimo būdas

Klaritromicinas yra antibiotikas, priklausantis makrolidinių antibiotikų grupei. Jis antimikrobiškai veikia prisijungdamas prie 50s ribosomų subvienetų ir slopindamas aktyvuotų aminorūgščių translokaciją. Jis slopina baltymų sintezę jautrių bakterijų ląstelėse. Klaritromicinas įrodo puikų poveikį in vitro standartiniams klinikinių izoliatų štamams. Klaritromicinas stipriai veikia daugelį aerobinių ir anaerobinių gramteigiamų bei gramneigiamų mikroorganizmų. Paprastai klaritromicino mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) yra du kartus mažesnė negu eritromicino MIC.

Klaritromicino 14-hidroksimetabolitas taip pat pasižymi antimikrobiniu poveikiu. Daugeliui mikroorganizmų, įskaitant Mycobacterium spp. klaritromicino metabolitas yra mažiau aktyvus nei pirminis junginys. Išimtis - Haemophilus influenza, kur 14-hidroksi metabolitas yra du kartus aktyvesnis už pirminį junginį.

Klaritromicinas veikia baktericidiškai keletą bakterijų padermių. 

1 – Ribinės vertės nustatytos Europos komiteto dėl antimikrobinio jautrumo tyrimo (EUCAST), kurios atskiria laukinio tipo izoliatus nuo turinčių sumažintą jautrumą.

NĮ – nepakanka įrodymų, kad vaistas yra tinkamas nurodytų mikroorganizmų naikinimui.

Jautrumas

Atsparių vaisto poveikiui padermių paplitimas gali skirtis net tik pagal vietovę, bet ir pagal laiką, todėl pageidautina lokali informacija apie atsparumą, ypač jei gydoma sunki infekcinė liga. Toliau pateikta tik orientacinė informacija, ar mikroorganizmai gali būti jautrūs klaritromicinui, ar ne. Inforamacija taikoma mikroorganizmams paplitusiems Europoje pateikta skliaustuose.

Klaritrimicinas šiuos organizmus paprastai veikia in vitro:

Gramteigiamos bakterijos: Staphylococcus aureus (meticilinui jautrios padermės); Streptococcus pyogenes¹ (A grupės beta-hemoliziniai streptokokai); alfa-hemoliziniai streptokokai (viridans grupės); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gramneigiamos bakterijos: Haemophilus influenza^$; Haemophilus parainfluenza; Moraxella (Branhamella) catarrhalis°; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila°; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori².

Mikoplazmos: Mycoplasma pneumoniae°; Ureaplasma urealyticum. 

Kiti mikroorganizmai: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium°; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii°; Mycobacterium chelonae°; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intrazellulare °; Chlamydia pneumonia°.

Anaerobai: Makrolidams jautrūs Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus rūšys; Peptostreptococcus rūšys; Propionibacterium acnes.

Klaritromicinas pasižymi baktericidiniu aktyvumu prieš keletą bakterijų padermių. Šie organizmai yra Haemophilus influenza^$; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae ir Campylobacter spp.

Rūšys, kurių įgytas atsparumas gali būti problema

Aerobiniai gram-teigiami mikroorganizmai: Staphylococcus aureus (Methicillin-resistant)⁺

Iš prigimties atsparūs mikroorganizmai

Aerobiniai gram-neigiami mikroorganizmai: Escherichia coli; Klebsiella spp. ir Pseudomonas aeruginosa.

° informacijos paskelbimo metu atnaujintų duomenų nebuvo. Pagrindiniuose mokslinės literatūros šaltiniuose ir gydymo rekomendacijose pateikiama informacija apie mikroorganizmų jautrumą.

^$ Daugumai padermių būdingas vidutinis atsparumas.

⁺ Mažiausiai viename regione atsparių padermių yra daugiau nei 50%.

¹ kai kurių tyrimų duomenimis atsparumo dažnis yra ≥10%.

² atsparumo dažnis anksčiau gydytiems pacientams yra ≥10%.

Kita informacija

Streptococcus pneumoniae ir Streptococcus spp. padermių jautrumą ir atsparumą klaritromicinui galima numatyti remiantis tyrimų su eritromicinu duomenimis.

Atsparumas makrolidams gali pasireikšti šiais būdais: veikliosios medžiagos pašalinimas aktyvaus transporto būdu, indukuojamoji ar nuolatinė fermento metilazės, kuris modifikuoja jungimosi su ribosoma vietą, gamyba, makrolidų hidrolizė esterazių pagalba, chromosomų mutacijos, dėl kurių pakinta 50s ribosomų baltymas. Dėl to gali pasireikšti kryžminis atsparumas klaritromicinui ir kitiems makrolidams bei klindamicinui ir linkomicinui. Meticilinui ir oksacilinui atsparūs stafilokokai(MRSA) ir penicilinui antsparios Streptococcus pneumoniae padermės yra atsparios ir visiems šiuo metu rinkoje esantiems Beta-lactam ir makrolidų grupių antibiotikams, įskaitant ir klaritromiciną. Kontroliuojamų randomizuotų klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligė, kurie7 dienas buvo gydomi klaritromicinu (500 mg du kartus per parą) derinyje su kitu antibiotiku (pvz., amoksicilinu) arba metronidazolu ir omeprazoliu, pasiektas > 80% H. pylori išnaikinimas. Reikšmingai mažesnis išnaikinimas pasiektas pacientams, kurių mėginiuose rastos metronidazolui atsparios H. pylori padermės. Todėl, parenkant kombinuotą gydymą H. pylori išnaikinimui, reikia atsižvelgti į lokalius atsparumo paplitimo duomenis ir vietines gydymo rekomendacijas. Be to, rekomenduojant pakartotinį gydymą pacientams su pastovia infekcija reikia apsvarstyti antrinio atsparumo išsivystymo galimybę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgėrus klaritromicino, jis greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Mikrobiologiškai aktyvus metabolitas 14-hidroksiklaritromicinas susidaro pirmo prasiskverbimo per kepenis metu. Maistas šiek tiek lėtina klaritromicino absorbciją, tačiau biologinio prieinamumo laipsniui įtakos nedaro, todėl klaritromicino vartojimas nuo valgymo laiko nepriklauso. Klaritromicino farmakokinetika yra netiesinė; pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per dvi paras. 14-hidroksiklaritromicinas yra pagrindinis šlapimo metabolitas, sudarantis 10-15% dozės. Didžioji dalis likusios dozės pasišalina su išmatomis, daugiausia su tulžimi. 5-10% pirminės dozės yra pašalinama su išmatomis.

Klaritromicino koncentracija kai kuriuose audiniuose būna kelis kartus didesnė negu kraujyje. Didesnis vaisto kiekis būna migdolinėse liaukose ir plaučių audinyje. Klaritromicino prasiskverbia į vidurinės ausies skystį, ten jo koncentracija būna didesnė nei kraujyje. Maždaug 80 % klaritromicino jungiasi su baltymais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, klaritromicino suspensijos, sugirdytos trijų parų pelių jaunikliams, LD₅₀ patelėms yra 1230 mg/kg kūno svorio, patinams – 1290 mg/kg kūno svorio. Trijų parų žiurkių jaunikliams, LD₅₀ patinams yra 1330 mg/kg kūno svorio, patelėms - 1270 mg/kg kūno svorio. Palyginimui, klaritromicino suspensijos, sugirdytos suaugusioms pelėms, LD₅₀ yra maždaug 2700 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – maždaug 3000 mg/kg kūno svorio. Šie duomenys atitinka penicilinų grupės, cefalosporinų grupės ir makrolidų grupės antibiotikų tyrimo duomenis, kurie rodo, kad gyvūnų jaunikliams LD₅₀ paprastai yra mažesnė, negu suaugusiems gyvūnams.

Per pirmąsias kelias paras po vaisto vartojimo sumažėjo žiurkių ir pelių svoris ar buvo slopinamas jo didėjimas, susilpnėjo čiulpimas ir savaiminiai judesiai. Kritusių gyvūnų skrodimo metu pastebėta, kad visų pelių ir maždaug 25 % žiurkių plaučiai buvo tamsiai raudoni. Be to, žiurkių, kurios vartojo 2197 mg/kg kūno svorio ar didesnę klaritromicino suspensijos dozę, žarnose pastebėta raudonai juodos medžiagos, galbūt atsiradusios dėl kraujavimo. Manoma, kad šių gyvūnų kritimo priežastis yra nusilpimas, kurį sukėlė čiulpimo susilpnėjimas kraujavimas iš žarnų.

Nenujunkytiems žiurkių jaunikliams (5 parų amžiaus) dvi savaites kasdien buvo skiriama 15 mg/kg/parai kūno svorio, 55 mg/kg/parai kūno svorio arba 200 mg/kg/parai kūno svorio klaritromicino suspensijos dozė. Gyvūnams, vartojusiems 200 mg/kg/parai kūno svorio dozę, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, lėčiau augo kūno svoris, buvo mažesni vidutiniai hemoglobino ir hematokrito rodmenys bei padidėjo vidutinis santykinis inkstų svoris. Be to, šios grupės gyvūnams pastebėta nuo gydymo priklausoma šiokia tokia arba vidutinė daugiažidininė tulžies intrahepatinio latako epitelio vakuolinė degeneracija bei nefrito sukeltų pažeidimų padažnėjimas. Šio tyrimo metu nustatyta, kad 55 mg/kg kūno svorio yra didžiausia poveikio nesukelianti dozė.

Geriamojo preparato toksinio poveikio tyrimų metu nesubrendusiems žiurkių jaunikliams 6 savaites kasdien buvo sugirdoma placebo, 15 mg/kg kūno svorio, 50 mg/kg kūno svorio arba 150 mg kg/kūno svorio klaritromicino suspensijos (granulių geriamajai suspensijai) dozė. Nė vienas gyvūnas nekrito ir pastebėta tik klinikinių pokyčių. Paskutinių trijų tyrimo savaičių metu sugirdžius didžiausią suspensijos dozę, kai kuriems gyvūnams po 1 – 2 valandų padidėjo seilėtekis. Žiurkėms, vartojusioms 150 mg/kg kūno svorio dozę, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, per pirmąsiais tris tyrimo savaites, buvo mažesnis svoris vidutinis albuminų kiekis serume ir didesnis vidutinis santykinis kepenų svoris. Didelių ar mikroskopinių patologinių audinių pokyčių, susijusių su vaisto vartojimu, nepastebėta. Žiurkėms, vartojusioms 150 mg/kg kūno svorio paros dozę, pastebėtas šioks toks toksinis poveikis. Manoma, kad 50 mg/kg kūno svorio yra didžiausia paros dozė, nesukelianti poveikio.

Jauniems, t. y. trijų savaičių, skalikų veislės šuniukams 4 savaites kasdien buvo sugirdoma placebo, 30 mg/kg kūno svorio, 100 mg/kg kūno svorio arba 300 mg kg/kūno svorio klaritromicino dozė, po to gyvūnai stebėti dar 4 savaites (atsistatymo periodu). Nė vienas šuo nekrito ir nepastebėta jokių bendrosios būklės pokyčių. Skrodimo metu nenustatyta jokių nukrypimų nuo normos. Gyvūnų, vartojusių 300 mg/kg kūno svorio dozę, histologinio tyrimo metu šviesiniu mikroskopu nustatytos riebalų sankaupos centrinių skilčių hepatocituose ir ląstelių infiltracija vartų srityje bei elektroniniu mikroskopu hepatocituoes pastebėta riebalų lašelių. Manoma, kad skalikų veislės jaunikliams toksinė klaritromicino dozė yra didesnė negu 300 mg kg/kūno svorio, o dozė, nesukelianti poveikio – 100 mg/kg kūno svorio.

Toksinis poveikis vaisingumui, dauginimuisi, teratogeninis poveikis

Toksinio poveikio vaisingumui ir dauginimuisi tyrimų duomenimis, 150 – 160 mg/kg kūno svorio dozė nedaro neigiamo poveikio žiurkių patinų ir patelių rujai, vaisingumui, atsivedimui, atsivestų jauniklių kiekiui bei jų gyvybingumui. Dviejų teratogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis (Wistar veislės žiurkėms vaisto buvo sugirdoma, Spraque-Dawley – sugirdoma ir suleidžiama į veną), tyrimo baltaisiais Naujosios Zelandijos veislės triušiais ir tyrimo su pavianų rūšies beždžionėmis metu klaritromicino teratogeninio poveikio nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hipromeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Algino rūgštis

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30 % dispersija

Makrogolis 1500

Talkas

Karbomeras (Carbopol 974 P)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Sacharozė

Aspartamas (E 951)

Ksantano lipai

Natrio citratas

Natrio benzoatas (E 211)

Titano dioksidas (E 171)

Pipirmėčių skonio medžiaga

Tutti frutti skonio medžiaga

Natrio chloridas

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

Granulės. 2 metai.

Paruošta suspensija. 14 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Granulės. Specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošta suspensija. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti. Butelį laikyti sandarų.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Natūraliai peršviečiamas HDPE butelis su ištisinėmis žiedo formos pripildymo tūrio padalomis, uždarytas baltu, matiniu, vaikų neatidaromu uždoriu, kuriame yra pirmojo atidarymo kontrolės tarpiklis.

5 ml šaukštelis pateiktas su buteliu.

Pakuotė, kurioje yra granulių kiekis, reikalingas 50 ml, 60 ml, 70 ml, 100 ml arba 140 ml geriamosios suspensijos paruošti.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Suspensijos ruošimas

Į buteliuką, kuriame yra granulių, įpilama reikiamas kiekis vandens ir gerai pakratoma. 5 ml paruoštos suspensijos yra 125 mg klaritromicino.

Lentelėje nurodytas vandens kiekis, reikalingas kiekvienai pakuotei.