NEMIROSTAD

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NEMIROSTAD 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio (nebivololio hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 167,05 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 ir 6.1 skyrius).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Baltos apvalios tabletės su kryžmine laužimo vagele.

Tabletę galima padalyti į keturias lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Papildomas lengvo ar vidutinio sunkumo lėtinio stabilaus širdies nepakankamumo gydymas senyviems pacientams (≥ 70 metų), gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., viena stikline vandens). Tabletę galima išgerti valgant ar nevalgius.

Arterinė hipertenzija

Suaugusieji

Paros dozė – viena tabletė (5 mg), geriausia kasdien ją gerti tuo pačiu laiku. Tabletes galima išgerti valgant.

Kraujospūdžio mažėjimas tampa pastebimas po 1‑2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydomasis poveikis pasiekiamas tik po 4 savaičių.

Vartojimas kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais

Beta adrenoblokatorius galima vartoti vienus arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Šiuo metu turimais duomenimis, antihipertenzinis vaistinio preparato poveikis sustiprėja tik tada, kai NEMIROSTAD 5 mg vartojama kartu su 12,5‑25 mg hidrochlorotiazido.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga inkstų nepakankamumu, rekomenduojama pradinė paros dozė – 2,5 mg. Jeigu reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie ligonius, kurie serga kepenų nepakankamumu arba kepenų funkcijos sutrikimu, nepakanka. Todėl šiems ligoniams vartoti NEMIROSTAD 5 mg negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi pacientai

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė – 2,5 mg. Jeigu reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg. Vyresnių nei 75 metų pacientų gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis yra ribota, taigi juos reikia gydyti atsargiai ir atidžiai stebėti.

Vaikų populiacija

Tyrimų su vaikais ir paaugliais nebuvo atlikta. Todėl, nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymą reikia pradėti palaipsniui didinant dozę, kol pasiekiama optimali individuali palaikomoji dozė.

Pacientui lėtinis širdies nepakankamumas turi būti stabilus, be ūminio nepakankamumo epizodų per paskutines šešias savaites. Rekomenduojama, kad gydantysis gydytojas turėtų patirties gydyti lėtinį širdies nepakankamumą.

Ligoniai, kurie gydomi širdį ir kraujagysles veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant diuretikus ir (arba) digoksiną, ir (arba) AKF inhibitorius, ir (arba) angiotenzino II antagonistus, dvi savaites prieš pradedant gydymą nebivololiu, turi vartoti pastovią šių vaistinių preparatų dozę.

Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gydymo pradžioje dozę kas 1‑2 savaites reikia palaipsniui padidinti tokiu būdu: 1,25 mg nebivololio dozę padidinti iki 2,5 mg nebivololio dozės vieną kartą per parą, tada iki 5 mg vieną kartą per parą ir po to iki 10 mg vieną kartą per parą. Didžiausia rekomenduojama dozė – 10 mg nebivololio vieną kartą per parą.

Šiuos ligonius mažiausiai dvi valandas po pradinės ir kiekvienos padidintos dozės pavartojimo turi stebėti patyręs gydytojas (ypač kraujospūdį, pulsą, ar neatsiranda laidumo sutrikimų, ar nesunkėja širdies nepakankamumas), kad įsitikintų, kad paciento būklė stabili.

Visus didžiausia rekomenduojama doze gydomus pacientus galima apsaugoti nuo nepageidaujamų reiškinių. Jeigu reikia, vartojamą dozę galima ir palaipsniui sumažinti, po to tinkamai padidinti.

Dozės didinimo laikotarpiu pasunkėjus širdies nepakankamumui arba vaistinio preparato netoleravimo atveju, rekomenduojama pirmiausia sumažinti nebivololio dozę arba, jeigu reikia (sunkios hipotenzijos, širdies nepakankamumo pasunkėjimo, susijusio su ūmine plaučių edema, kardiogeninio šoko, simptominės bradikardijos arba AV blokados atveju), nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu paprastai yra ilgalaikis.

Gydymo nebivololiu nerekomenduojama nutraukti staigiai, nes gali laikinai pasunkėti širdies nepakankamumas. Jeigu reikia baigti gydymą, dozę reikia palaipsniui mažinti, kas savaitę mažinant per pusę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumo atveju dozės keisti nereikia, nes ji kiekvienam pacientui palaipsniui didinama iki didžiausios toleruojamos dozės. Ligonių, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino koncentracija serume ³ 250 mmol/l), gydymo patirties nėra. Todėl tokių pacientų gydyti nebivololiu nerekomenduojama.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenys apie ligonius, kurie serga kepenų nepakankamumu, riboti. Todėl šiems ligoniams vartoti NEMIROSTAD 5 mg negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi pacientai

Dozės keisti nereikia, nes ji kiekvienam pacientui palaipsniui didinama iki didžiausios toleruojamos dozės.

Vaikų populiacija

Tyrimų vaikams ir paaugliams nebuvo atlikta. Todėl vaikams ir paaugliams vartoti šį vaistinį preparatą nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., viena stikline vandens). Tabletę galima išgerti valgant ar nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.
• Kepenų nepakankamumas arba kepenų funkcijos sutrikimas.
• Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies nepakankamumo dekompensacija, kurią reikia gydyti inotropinį poveikį sukeliančiais vaistiniais preparatais, leidžiamais į veną.

Be to, kaip ir visus kitus beta adrenoblokatorius, nebivololio vartoti negalima kai yra:

• sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą;
• II‑III laipsnio širdies blokada (jei neimplantuotas širdies stimuliatorius);
• buvęs bronchų spazmas arba bronchinė astma;
• negydyta feochromocitoma;
• metabolinė acidozė;
• bradikardija (prieš pradedant gydymą, pulsas retesnis nei 60 dūžių per minutę);
• hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mm Hg);
• sunkus periferinės kraujotakos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Toliau išvardyti įspėjimai ir atsargumo priemonės tinka visiems beta adrenoreceptorių antagonistams.

Anestezija

Tęsiama beta adrenoreceptorių blokada mažina aritmijų riziką įvadinės narkozės ir intubacijos metu. Jeigu beta adrenoreceptorių blokada pertraukiama ruošiant pacientą operacijai, tai gydymą adrenoreceptorių antagonistais reikia nutraukti likus bent 24 valandoms iki operacijos. Vartoti kai kuriuos anestetikus, kurie slopina miokardo veiklą, reikia atsargiai. Pacientą galima apsaugoti nuo klajoklio nervo sukeliamų reakcijų švirkščiant į veną atropino.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Apskritai, pacientų, kurių lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN) negydytas, beta adrenoblokatoriais gydyti negalima, nebent jų būklė stabilizuota.

Išemine širdies liga sergančių pacientų gydymą beta adrenoblokatoriais reikia nutraukti palaipsniui, t. y. per 1‑2 savaites. Jeigu reikia, tuo pačiu metu galima pradėti pakeičiamąjį gydymą, kuris padėtų išvengti krūtinės anginos pasunkėjimo.

Beta adrenoblokatoriai gali sukelti bradikardiją: jeigu ramybės būklės metu pulsas suretėja iki 50‑55 dūžių per minutę ir (arba) atsiranda bradikardiją rodančių simptomų, reikia mažinti dozę.

Beta adrenoblokatoriais reikia gydyti atsargiai pacientus:

• kurie serga periferinių kraujagyslių sutrikimais (Reino (angl. Raynaud) liga arba sindromu, protarpiniu šlubumu), nes šie sutrikimai gali pasunkėti;
• kuriems yra I laipsnio širdies blokada, nes beta adrenoblokatoriai daro neigiamą įtaką impulso sklidimo laikui;
• kurie serga Prinzmetalo krūtinės angina, kuri pasireiškia dėl pasipriešinimo nesutinkančių alfa adrenoreceptorių sukeliamo širdies vainikinių arterijų spazmo: beta adrenoblokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.

Nebivololį vartoti kartu su kalcio kanalų antagonistais (pvz., verapamiliu, diltiazemu), I klasės antiaritminiais ir centrinio veikimo antihipertenziniais vaistiniais preparatais paprastai nerekomenduojama, išsamią informaciją žr. 4.5 skyriuje.

Metabolizmo ir endokrininiai sutrikimai

Nebivololis nekeičia cukriniu diabetu sergančių pacientų gliukozės koncentracijos kraujyje. Vis dėlto diabetikus reikia gydyti atsargiai, nes nebivololis gali slėpti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Beta adrenoblokatoriai gali slėpti tachikardijos simptomus hipertiroze sergantiems pacientams. Staigiai nutraukus šių vaistinių preparatų vartojimą, tachikardijos simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Beta adrenoblokatorius reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga, nes kvėpavimo takų spazmas gali pasunkėti.

Kiti sutrikimai

Žvyneline sirgusiems pacientams beta adrenoblokatorių galima skirti tik atidžiai įvertinus jų būklę.

Beta adrenoblokatoriai gali didinti jautrumą alergenams ir sunkinti anafilaksines reakcijas.

Lėtinį širdies veiklos nepakankamumą pradėjus gydyti nebivololiu, ligonį būtina reguliariai stebėti. Dozavimą ir vartojimo būdą žr. 4.2 skyriuje. Gydymo staigiai nutraukti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Daugiau informacijos žr. 4.2 skyriuje.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Toliau išvardintos sąveikos yra bendros visiems beta adrenoblokatoriams.

Kartu vartoti nerekomenduojama

I klasės antiaritminiai preparatai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali labiau pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas ir sustiprėti neigiamas inotropinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai: neigiamas poveikis širdies kontraktiliškumui ir atrioventrikuliniam laidumui. Beta adrenoblokatoriais gydomam pacientui sušvirkštus į veną verapamilio, gali pasireikšti stipri hipotenzija ir atrioventrikulinė blokada (žr. 4.4 skyrių).

Centrinio poveikio antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojant centrinio poveikio antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl centrinio simpatinės nervų sistemos tonuso slopinimo (širdies susitraukimų suretėjimo, širdies išstumiamo kraujo tūrio sumažėjimo, vazodilatacijos) gali pasunkėti širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių). Staiga nutraukus vartojimą, ypač prieš beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimo nutraukimą, gali padidėti atoveiksmio hipertenzijos rizika.

Vartoti kartu reikia atsargiai

III klasės antiaritminiai vaistai (amjodaronas): gali sustiprėti poveikis atrioventrikulinio laidumo trukmei.

Lakūs halogeninti inhaliaciniai anestetikai: vartojant beta adrenoblokatorius kartu su anestetikais, gali būti slopinama refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Paprastai reikia vengti staigiai nutraukti beta adrenoblokatorių vartojimą. Reikia pasakyti anesteziologui, kad pacientas vartoja nebivololį.

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto: nebivololis nekeičia gliukozės koncentracijos plazmoje, tačiau vartojant kartu gali slėpti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (palpitaciją, tachikardiją).

Baklofenas (antispazminis vaistinis preparatas), amifostinas (pagalbinis priešvėžinis preparatas): vartojant kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais gali padidėti kraujospūdį mažinantis poveikis, todėl reikia atitinkamai pakoreguoti antihipertenzinių vaistų dozę.

Skirti gydymui kartu galima tik apsvarsčius

Širdį veikiantys glikozidai: vartojant kartu, gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas. Klinikiniais nebivololio tyrimais tokios sąveikos įrodymų negauta. Digoksino farmakokinetikos nebivololis neveikia.

Dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas): vartojant kartu, gali didėti hipotenzijos rizika, be to negalima paneigti, kad širdies nepakankamumu sergantiems pacientams toliau nedidės skilvelio susitraukimo funkcijos silpnėjimo rizika.

Vaistiniai preparatai nuo psichozės, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai ir fenotiazinai): vartojant kartu, gali sustiprėti hipotenzinis beta adrenoblokatorių poveikis (adityvus poveikis).

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU): įtakos nebivololio kraujospūdį mažinančiam poveikiui nedaro.

Simpatikomimetiniai preparatai: vartojant kartu gali neutralizuoti beta adrenoblokatorių poveikį. Beta adrenerginiai vaistiniai preparatai gali lemti simpatomimetikų, pasižyminčių tiek alfa, tiek beta adrenerginiu aktyvumu, pasipriešinimo nesutinkantį alfa adrenerginį poveikį (arterinės hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir širdies blokados riziką).

Farmakokinetinė sąveika

Kadangi nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentai, kartu vartojant šį fermentą slopinančių medžiagų, ypač, paroksetiną, fluoksetiną, tioridaziną ir chinidiną, gali padidėti nebivololio koncentracija kraujo plazmoje ir dėl to padidėti pernelyg didelės bradikardijos bei nepageidaujamų reiškinių rizika.

Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją kraujo plazmoje, bet nekeičia jo klinikinio poveikio. Kartu vartojamas ranitidinas neturėjo įtakos nebivololio farmakokinetikai. Šiuos vaistinius preparatus galima vartoti kartu, jeigu NEMIROSTAD 5 mg išgeriamas valgant, o antacidiniai vaistiniai preparatai vartojami tarp valgymų.

Derinant nebivololį su nikardipinu, šiek tiek padidėjo abiejų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje, bet tai neturėjo įtakos jų klinikiniam poveikiui. Alkoholis, furozemidas arba hidrochlorotiazidas neveikė nebivololio farmakokinetikos. Nebivololis neveikia varfarino farmakokinetikos ir farmakodinamikos.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nebivololiui būdingas farmakologinis poveikis, dėl kurio galimas kenksmingas poveikis nėštumo eigai ir (arba) vaisiui bei naujagimiui. Paprastai beta adrenoblokatoriai sumažina placentos perfuziją, o tai siejama su vaisiaus augimo sulėtėjimu, jo žūtimi gimdoje, abortu ar priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., hipoglikemija, bradikardija). Jeigu būtina gydyti beta adrenoblokatoriais, geriau skirti selektyvius beta-1 adrenoreceptorių blokatorius.

Nėštumo metu nebivololio vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas nebivololiu būtinas, reikia stebėti gimdos placentinę kraujotaką ir vaisiaus augimą. Pasireiškus kenksmingam poveikiui nėštumo eigai ar vaisiui, svarstytinas alternatyvus gydymo būdas. Naujagimį reikia atidžiai stebėti. Paprastai hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai tikėtini per pirmąsias tris paras.

Žindymas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nebivololio prasiskverbia į patelės pieną. Ar šio vaisto išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Daugelio beta adrenoblokatorių, ypač lipofilinių junginių, tokių kaip, nebivololio bei aktyvių jų metabolitų įvairus kiekis patenka į motinos pieną. Todėl, vartojant nebivololio maitinti kūdikį krūtimi nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinamikos tyrimai parodė, kad psichomotorinės funkcijos nebivololis neveikia. Vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali pasireikšti svaigulys ir nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su arterine hipertenzija ir LŠN, išvardyti atskirai, kadangi skiriasi šių ligų patogenezė.

Arterinė hipertenzija

Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios daugeliu atvejų yra nuo lengvo iki vidutinio sunkumo, žemiau pateiktoje lentelėje suklasifikuotos pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Vartojant kai kuriuos beta adrenoblokatorius, pastebėtos dar ir tokios nepageidaujamos reakcijos: haliucinacijos, psichozė, konfūzija, galūnių šalimas galūnės ar cianozė, Reino (angl. Raynaud) sindromas, akių sausumas, praktololio tipo toksinis poveikis akių gleivinei ir aplink akis esančiai odai.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias LŠN sergantiems ligoniams, buvo gauti atlikus vieną klinikinį placebu kontroliuojamąjį tyrimą, kurio metu 1067 pacientai vartojo nebivololį ir 1061 pacientui buvo skirtas placebas. Šio tyrimo metu 449 nebivololį vartojusiems pacientams (42,1%) pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, bent galimai susijusios su nebivololio poveikiu, palyginti su 334 (31,5%) placebą vartojusiais pacientais. Nebivololio vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo bradikardija ir svaigulys, kiekviena iš jų pasireiškė maždaug 11 % pacientų. Šių reakcijų dažnumas placebą vartojusiems pacientams buvo atitinkamai maždaug 2% ir 7%.

Nepageidaujamų reakcijų (bent galimai susijusių su vaistu), kurios, manoma, yra specifiškai reikšmingos gydant lėtinį širdies nepakankamumą, dažnis buvo toks:

• širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 5,2% placebą vartojusių pacientų;
• ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 1,0% placebą vartojusių pacientų;
• vaistinio preparato netoleravo 1,6% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,8% placebą vartojusių pacientų;
• pirmo laipsnio atrioventrikulinė blokada pasireiškė 1,4% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,9% placebą vartojusių pacientų;
• kojų edema nustatyta 1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,2% placebą vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie nebivololio perdozavimą negauta.

Simptomai

Beta adrenoblokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas, ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Perdozavimo arba padidėjusio jautrumo vaistiniam preparatui atveju, pacientą reikia atidžiai stebėti ir gydyti intensyviosios terapijos palatoje. Reikia tirti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vaistinio preparato likučių, vis dar esančių virškinimo trakte, absorbciją galima sustabdyti plaunant skrandį, skiriant aktyvintosios anglies ir vidurius laisvinančių preparatų. Gali prireikti dirbtinio kvėpavimo. Bradikardija ar stiprios klajoklio nervo sukeliamos reakcijos turi būti gydomos atropinu arba metilatropinu. Hipotenziją ir šoką reikia gydyti kraujo plazma ar jos pakaitalais ir, jeigu reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorių blokadą galima neutralizuoti lėtai į veną leidžiant izoprenalino hidrochloridą (pradinė dozė – maždaug 5 mikrogramai per minutę) arba dobutaminą (pradinė dozė – 2,5 mikrogramų per minutę) tol, kol pasireiškia reikiamas poveikis. Jei toks gydymas neveiksmingas, izoprenaliną galima skirti kartu su dopaminu. Jeigu nepasireiškia norimas poveikis, apsvarsčius galima į veną leisti 50‑100 mikrogramų/kg kūno svorio gliukagono. Jeigu reikia, po vienos valandos galima sušvirkšti vaistinio preparato pakartotinai, po to, jeigu būtina, gliukagono galima infuzuoti į veną po70 mikrogramų/kg kūno svorio per valandą. Kraštutiniu gydymui atsparios bradikardijos atveju galima implantuoti širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai, ATC kodas – C07AB12.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Nebivololis yra dviejų enantiomerų (SRRR nebivololio [arba d-nebivololio] ir RSSS nebivololio [arba l-nebivololio]) racematas. Jam būdingas dvejopas farmakologinis poveikis:

• nebivololis yra konkurencinis selektyvus beta adrenoreceptorių antagonistas: šis poveikis priskiriamas SRRR-enatiomerui (d-enantiomerui);
• dėl sąveikos su L arginino ir azoto oksido apykaita šiek tiek plečia kraujagysles.

Pacientams, kurių kraujospūdis normalus arba padidėjęs, vienkartinė ar kartotinė nebivololio doze retina širdies susitraukimus ir mažina arterinį kraujospūdį ramybės būklės ir fizinio krūvio metu. Antihipertenzinis poveikis išlieka ilgalaikio gydymo metu. Gydomosios nebivololio dozės alfa adrenoreceptorių neblokuoja.

Arterine hipertenzija sergančių pacientų sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas sumažėja ir trumpalaikio, ir ilgalaikio gydymo nebivololiu metu. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio sistolinio tūrio širdies išstumiamo kraujo kiekis ramybės būklės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos pokyčių, palyginti su sukeliamais kitų beta-1 adrenoblokatorių, skirtumo klinikinė reikšmė ne visiškai išaiškinta.

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis padidina azoto oksido (NO) medijuojamą kraujagyslių reakciją į acetilcholiną (ACh), kuri susilpnėja sutrikus endotelio funkcijai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Mirtingumo ir sergamumo placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 2128 vyresni nei 70 metų pacientai (amžiaus vidurkis – 75,2 metai), sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu, susijusiu ar nesusijusiu su kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sutrikimu (KSIF vidurkis 36 ± 12,3%, kuris buvo pasiskirstęs taip: KSIF mažesnis nei 35% nustatytas 56% pacientų, KSIF nuo 35% iki 45% – 25% pacientų ir KSIF didesnis nei 45% – 19% pacientų), nustatyta, kad tiems tiriamiesiems, kurie gydymo standartiniu metodu metu nebivololio vartojo vidutiniškai 20 mėnesių, reikšmingai pailgėjo laikas iki mirties arba hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) ir 14% sumažėjo santykinė rizika (absoliutus sumažėjimas 4,2%). Šis rizikos sumažėjimas pasireiškė po 6 gydymo mėnesių ir išliko visu vaisto vartojimo laikotarpiu (vidutinė vartojimo trukmė – 18 mėnesių).

Nebivololio poveikis nuo amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos tiriamojoje populiacijoje nepriklausė. Gydymo nebivololiu, palyginti su placebu, nauda mirtingumui dėl visų priežasčių buvo statistiškai nereikšminga (absoliutus sumažėjimas – 2,3%).

Nebivololiu gydomiems pacientams sumažėjo staigios mirties dažnis (4,1%, palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas – 38%).

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad nebivololiui vidinis simpatikomimetinis aktyvumas nebūdingas. Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės nestabilizuoja membranų.

Sveikiems savanoriams reikšmingo poveikio didžiausiam fiziniam pajėgumui arba ištvermei nebivololis nesukėlė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaistinio preparato, abu nebivololio enantiomerai greitai absorbuojami. Maistas nebivololio absorbcijos neveikia. Nebivololį galima gerti valgant ar nevalgius.

Pasiskirstymas

Abu nebivololio enantiomerai plazmoje daugiausia prijungia prie albuminų. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 98,1% SRRR nebivololio ir 97,9% RSSS nebivololio.

Biotransformacija

Didelė nebivololio dalis metabolizuojama, iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololis metabolizuojamas aliciklinio ir aromatinio hidrokslinimo, N-dealkilinimo bei gliukuronizacijos būdais. Be to, susidaro hidroksimetabolitų gliukuronidai. Nebivololio metabolizmas aromatinio hidrokslinimo būdu priklauso nuo CYP2D6 veikiamo genetinio oksidacijos polimorfizmo. Nevalgiusių asmenų, kurių kepenyse metabolizmas vyksta greitai, organizme išgerto nebivololio biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 12%, kurių kepenyse metabolizmas vyksta lėtai - beveik visiškas. Tokią pačią dozę vartojant nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija asmenų, kurių organizme metabolizmas silpnas, plazmoje būna maždaug 23 kartus didesnė nei asmenų, kurių organizme metabolizmas stiprus. Vertinant bendrą nepakitusio vaistinio preparato ir jo aktyvus metabolito koncentraciją, didžiausia koncentracija plazmoje skiriasi 1,3 - 1,4 karto.

Dėl nebivololio metabolizmo greičio skirtumų žmonių organizme, jo dozes kiekvienam pacientui reikia parinkti individualiai: jeigu metabolizmas lėtas, gali reikėti mažesnės dozės.

Jeigu metabolizmas greitas, nebivololio enantiomerų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 10 valandų, jeigu metabolizmas yra lėtas – 3 ‑ 5 kartus ilgesnis. Asmenų, kurių organizme metabolizmas greitas, RSSS enantiomero koncentracija plazmoje būna šiek tiek didesnė nei SRRR enantiomero. Asmenų, kurių organizme metabolizmas lėtas, skirtumas būna didesnis. Asmenų, kurių organizme metabolizmas greitas, abiejų enantiomerų hidroksimetabolito pusinis eliminacijos periodas – maždaug 24 valandos ir yra maždaug du kartus ilgesnis nei asmenų, kurių organizme metabolizmas lėtas.

Daugelio pacientų (kurių organizme metabolizmas greitas) pusiausvyrinė nevivololio apykaita organizme nusistovi per 24 valandas, hidroksimetabolito – per keletą dienų.

1 – 30 mg dozių koncentracija kraujo plazmoje yra proporcinga išgertos dozės dydžiui. Nuo amžiaus nebivololio farmakokinetika nepriklauso.

Eliminacija

Per vieną savaitę po pavartojimo 38% dozės pašalinama su šlapimu ir 48% su išmatomis. Mažiau nei 0,5% dozės pasišalina su šlapimu nepakitusio nebivololio pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Povidonas K30

Laktozė monohidratas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Krospovidonas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30º C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės tiekiamos PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Pakuotėje yra 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 arba 500 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.