Ketipinor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ketipinor 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

25 mg tabletė. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg kvetiapino (fumarato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas (100 mg tabletėje yra 20,7 mg, 200 mg tabletėje – 41,4 mg, 300 mg tabletėje – 62,1 mg laktozės monohidrato).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Ketipinor 25 mg. Tabletė yra ruda arba tamsiai rausva, apvali, išgaubta, dengta plėvele, 6 mm skersmens, vienoje pusėje įspausta „OR41“, kita pusė – lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ketipinor vartojama:

• šizofrenijai gydyti;
• bipoliniam sutrikimui gydyti:
• vidutinio sunkumo arba sunkiems manijos epizodams, susijusiems su bipoliniu sutrikimu, gydyti;
• didžiosios depresijos epizodams, sergant bipoliniu sutrikimu, gydyti;
• manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktikai bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurių ankstesnis gydymas kvetiapinu buvo veiksmingas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozavimo režimas kiekvienai indikacijai skiriasi, todėl reikia įsitikinti, kad pacientas yra aiškiai informuotas apie jo ligai tinkamą dozavimą.

Suaugę žmonės

Šizofrenijos gydymas

Šizofrenijai gydyti Ketipinor vartojamas 2 kartus per parą. Bendra paros dozė pirmas keturias gydymo dienas yra 50 mg (1 parą), 100 mg (2 parą), 200 mg (3 parą) ir 300 mg (4 parą).

Vėliau dozę reikia palaipsniui didinti iki įprastos veiksmingos – 300–450 mg. Atsižvelgiant į individualią klinikinę reakciją bei toleravimą, paros dozę galima koreguoti. Ji gali būti nuo 150 mg iki 750 mg.

Vidutinio sunkumo arba sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas

Manijos epizodams, susijusiems su bipoliniu sutrikimu, gydyti Ketipinor vartojamas 2 kartus per parą. Paros dozė pirmas keturias gydymo dienas yra 100 mg (1 parą), 200 mg (2 parą), 300 mg (3 parą) ir 400 mg (4 parą).

Vėliau paros dozė didinama ne daugiau kaip 200 mg per parą; šeštą gydymo dieną ji negali viršyti 800 mg. Atsižvelgiant į individualią klinikinę reakciją bei toleravimą, paros dozę galima koreguoti. Ji gali būti nuo 200 mg iki 800 mg. Įprastinė veiksminga paros dozė yra 400–800 mg.

Didžiosios depresijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas

Paros dozė pirmas keturias gydymo dienas yra 50 mg (1 parą), 100 mg (2 parą), 200 mg (3 parą) ir 300 mg (4 parą). Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg. Klinikinių tyrimų metu 600 mg paros dozę vartojusiems pacientams nenustatyta geresnio poveikio negu vartojusiems 300 mg dozę (žr. 5.1 skyrių), tačiau atskiriems pacientams 600 mg dozė gali sukelti palankesnį poveikį. Gydymą didesnėmis kaip 300 mg dozėmis gali pradėti tik gydytojai, turintys bipolinio sutrikimo gydymo patirties. Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad esant toleravimo problemų atskiriems pacientams galima svarstyti dozės sumažinimo iki ne mažesnės kaip 200 mg galimybę.

Bipolinio sutrikimo atkryčio profilaktika

Bipolinio sutrikimo manijos, mišraus ar depresijos epizodo atkryčio profilaktika kvetiapinu galima tuo atveju, jei pacientas reagavo į kvetiapiną ūminio bipolinio sutrikimo gydymo metu. Toliau turi būti vartojama tokia pat dozė. Atsižvelgiant į ligonio klinikinę reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima koreguoti 300–800 mg ribose (paros dozė turi būti suvartojama per du kartus). Palaikomojo gydymo metu svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Senyviems pacientams

Senyvus žmones kvetiapinu, kaip ir kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės, būtina gydyti atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Gydomoji paros dozė turėtų būti mažesnė ir lėčiau didinama nei gydant jaunesnius pacientus (ji priklauso nuo individualios klinikinės paciento reakcijos bei toleravimo). Senyvų pacientų vidutinis kvetiapino plazmos klirensas, palyginti su jaunesniais, mažesnis 30–50 %.

Vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas vyresniems nei 65 metų pacientams, sergantiems depresijos epizodais, susijusiais su bipoliniu sutrikimu, tiriamas nebuvo.

Vaikų populiacija

Vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams kvetiapino vartoti nerekomenduojama, nes trūksta duomenų apie vaistinio preparato vartojimą šioje amžiaus grupėje. Turimi placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenys ekstensyviai metabolizuoja kvetiapiną, todėl ligonius, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kvetiapinu būtina gydyti atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Pradinė kvetiapino paros dozė esant kepenų funkcijos sutrikimui yra 25 mg. Vėliau paros dozė turi kasdien būti didinama 25‑50 mg iki veiksmingos atsižvelgiant į individualią klinikinę reakciją bei toleravimą.

Vartojimo metodas

Ketipinor skirtas vartoti per burną. Ketipinor galima vartoti valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai

Citochromo P450 3A4 inhibitorių, pvz., ŽIV proteazės inhibitorių, azolo grupės vaistinių preparatų nuo grybelio, eritromicino, klaritromicino ir nefazodono vartoti kartu negalima (taip pat žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kvetiapinas turi kelias indikacijas, todėl vaistinio preparato saugumą reikia vertinti atsižvelgiant į individualią paciento diagnozę ir jo vartojamą dozę.

Vaikų populiacija

Vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams kvetiapino vartoti nerekomenduojama, nes trūksta duomenų apie vaistinio preparato vartojimą šioje amžiaus grupėje. Klinikinių tyrimų su kvetiapinu metu nustatyta, kad, lyginant su jau žinomu preparato nepageidaujamu poveikius suaugusiesiems (žr. 4.8 skyrių,) vaikams ir paaugliams kai kurie nepageidaujami poveikiai pasireiškia dažniau nei suaugusiesiems (apetito padidėjimas, prolaktino padaugėjimas kraujo serume, vėmimas, rinitas ir apalpimas) arba gali pasireikšti kitaip (ekstrapiramidiniai simptomai ir dirglumas) bei buvo nustatytas vienas nepageidaujamas poveikis, kuris suaugusiems pasireiškęs nebuvo (kraujospūdžio padidėjimas). Vaikams ir paaugliams nustatyta skydliaukės funkcijos tyrimo rodmenų pakitimų.

Be to, igalaikis kvetiapino saugumas ir poveikis augimui ir brendimui ilgiau kaip 26 savaites tiriamas nebuvo. Ilgalaikis poveikis pažinimui ir elgsenai nėra žinomas.

Placebu kontroliuojamų tyrimų su vaikais ir paaugliais metu, kvetiapinas buvo susijęs su padidėjusiu ekstrapiramidinių simptomų (EPS) pasireiškimu, lyginant su placebą vartojančiais pacientais sergančiais šizofrenija, bipoline manija ir bipoline depresija (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę ar klinikinės būklės pablogėjimas

Bipolinio sutrikimo metu pasireiškusi depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Be to, gydytojai turėtų apsvarstyti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką, atsirandančią staiga nutraukus gydymą kvetiapinu ir sąlygojamą žinomų gydomai ligai būdingų rizikos veiksnių. Kitos psichikos būklės, dėl kurių kvetiapinas skiriamas vartoti, taip pat gali sietis su padidėjusia su savižudybe susijusių reiškinių rizika. Be to, šios būklės gali būti sergant didžiosios depresijos epizodo metu. Todėl gydant pacientus kitomis psichikos ligomis reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant pacientus, sergančius didžiosios depresijos epizodu.

Pacientams, kuriems praeityje buvo su savižudybe susijusių poelgių, arba tiems pacientams, kurie parodė išreikštas savižudybės idėjas prieš gydymą, minčių apie savižudybę ar savižudybės ketinimų rizika didesnė ir gydymo metu juos reikia įdėmiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresinių vaistinių preparatų suaugusiųjų klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad jaunesniems kaip 25 metai pacientams, gydytiems antidepresantais, su savižudybe susijusių poelgių rizika didesnė palyginti su vartojusiais placebą.

Pacientus, ypač tuos, kuriems būdinga didelė rizika, reikia įdėmiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant vaistinio preparato dozę. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad būtina sekti bet kokius būklės pablogėjimo požymius, su savižudybe susijusius poelgius arba mintis apie savižudybę, taip pat kitus neįprastus elgesio pokyčius ir, jeigu jų atsiranda, nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė didžiosios depresijos epizodai, trumpalaikio placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu suaugusių pacientų (jaunesnių kaip 25 metų), kurie buvo gydyti kvetiapinu, pastebėta didesnė, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, su savižudybe siejamų reiškinių rizika (atitinkamai 3,0 %, palyginti su 0 %).

Metabolizmo sutrikimų rizika

Klinikinių tyrimu metu buvo nustatytas metabolinių parametrų sutrikimo, įskaitant kūno svorio, gliukozės kiekio kraujyje (žr. poskyrį „Hiperglikemija“) ir lipidų kiekio kraujyje pokyčius, rizikos padidėjimas, todėl metabolinius parametrus būtina įvertinti gydymo pradžioje ir jų pokyčius reguliariai kontroliuoti gydymo metu. Tokių parametrų sutrikimai turi būti koreguojami atsižvelgiant į klinikinę būklę (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams, vartojusiems kvetiapiną nuo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų ir didžiosios depresijos epizodo, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kvetiapino vartojimas buvo susijęs su akatizija, pasireiškiančia subjektyviu nemaloniu arba sukeliančiu distresą neramumu, poreikiu judėti ir negebėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Tai labiau tikėtina pirmosiomis gydymo savaitėmis. Pacientams, kuriems pasireiškia šie požymiai, dozės didinimas gali būti žalingas.

Vėlyvoji diskinezija

Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės ir ar nenutraukti kvetiapino vartojimo. Pažymėtina, kad nutraukus gydymą vėlyvoji diskinezija gali pasunkėti ar net prasidėti (žr. 4.8 skyrių).

Mieguistumas ir svaigulys

Gydymas kvetiapinu yra susijęs su mieguistumu ir su juo susijusiais simptomais, tokiais kaip raminamasis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė depresija, gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas paprastai prasidėdavo per pirmąsias tris gydymo paras ir daugiausia būdavo lengvas ar vidutinio stiprumo. Pacientams, kuriems pasireiškia stiprus mieguistumas, gali būti reikalingas dažnesnis kontaktas mažiausiai dvi savaites nuo mieguistumo pradžios ar kol pagerės simptomai ir gali prireikti apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Ortostatinė hipotenzija

Gydymas kvetiapinu susijęs su ortostatine hipotenzija ir svaiguliu (žr. 4.8 skyrių), kurie, kaip ir mieguistumas pasitaiko dažniausiai pradiniu laikotarpiu nustatant vaisto dozę. Dėl to gali dažniau pacientai, ypač senyvi, nugriūti ir susižeisti. Todėl pacientus reikia įspėti, kad jie būtų atsargūs, kol pripras prie vaisto galimo poveikio.

Jeigu pacientui diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga, smegenų kraujagyslių liga arba kitos ligos, kurias gali pasunkinti hipotenzija, Ketipinor turi būti gydoma atsargiai. Jei pasireiškia ortostatinė hipotenzija, būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti dozės arba ją didinti lėčiau, ypač pacientams, sergantiems gretutine širdies ir kraujagyslių liga.

Traukuliai

Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metu traukulių dažnumas kvetiapino ir placebo vartojusių ligonių grupėse nesiskyrė. Nėra duomenų apie traukulių sumažėjimo atvejus pacientams, kurie yra buvę traukulių priepuolių. Pacientus, kuriems yra buvę traukulių priepuolių, kvetiapinu, kaip ir kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrius).

Piktybinis neuroleptinis sindromas

Vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, pasitaikė piktybinio neurolepsinio sindromo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Šis sindromas kliniškai pasireiškia hipertermija, pakitusia psichika, raumenų rigidiškumu, autonominės nervų sistemos nestabilumu ir padidėjusia kreatinkinazės koncentracija. Tokiu atveju būtina nutraukti Ketipinor vartojimą ir skirti tinkamą gydymą.

Sunki neutropenija ir agranulocitozė

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu buvo pranešama apie sunkios neutropenijos (neutrofilų kiekis < 0,5 X 10⁹/l) atvejus. Dauguma sunkios neutropenijos atvejų pasireiškė praėjus keliems mėnesiams nuo gydymo kvetiapinu pradžios. Aiškios priklausomybės nuo dozės nenustatyta. Po vaisto pateikimo į rinką kai kurie tokio poveikio atvejai buvo mirtini. Galimi neutropenijos pasireiškimo rizikos veiksniai yra esamas sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių (angl. WBC) kiekis ir buvusi dėl vaistinių preparatų vartojimo pasireiškusi neutropenija. Vis dėlto buvo atvejų, kai toks poveikis pasireiškė pacientams, neturėjusiems rizikos veiksnių. Pacientams, kurių neutrofilų kiekis yra < 1,0 X 10⁹/L, kvetiapino vartojimą reikia nutraukti. Pacientus reikia stebėti, ar nepasireiškia infekcijos požymių ir simptomų, ir sekti neutrofilų kiekį (kol jis viršis 1,5 X 10⁹/L) (žr. 5.1 skyrių).

Jei pasireiškia infekcija ar karščiavimas, ypač jei nėra akivaizdaus (-žių) tokios būklės atsiradimą skatinančio (-ų) veiksnio (-ų), būtina pagalvoti, ar neatsirado neutropenijos, ir skirti gydymą, atsižvelgiant į klinikinę būklę.

Pacientams būtina nurodyti, kad jie nedelsdami praneštų gydytojui, jei bet kuriuo gydymo Ketipinor laikotarpiu atsiras agranulocitozei ar infekcijai būdingų požymių ar simptomų (pvz., karščiavimas, silpnumas, letargija ar gerklės skausmas). Būtina nedelsiant nustatyti tokių pacientų WBC kiekį ir absoliutų neutrofilų kiekį (angl. ANC), ypač jei nėra tokios būklės atsiradimą skatinančių veiksnių.

Sąveika

Taip pat žr. 4.5 skyrių.

Kartu vartojant kvetiapino ir stiprių kepenų fermentų induktorių, pavyzdžiui, karbamazepinų ar fenitoino, gali gerokai sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje, o tai gali pakeisti gydymo kvetiapinu veiksmingumą. Jei pacientas vartoja vaistinių preparatų, sužadinančių kepenų fermentus, pradėti gydymą kvetiapinu galima tik tuo atveju, jei, gydytojo manymu, gydymo kvetiapinu nauda pranoks žalą dėl gydymo kepenų fermentus sužadinančiu preparatu nutraukimo. Labai svarbu, bet kurio kepenų fermentų induktoriaus dozę keisti laipsniškai ir, jei reikia, vietoje jo pradėti gydyti kepenų fermentus nesužadinančiu vaistiniu preparatu, pavyzdžiui, natrio valproatu.

Kūno svoris

Gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimo atvejus pacientams, vartojantiems kvetiapino. Šį poveikį reikia stebėti ir gydyti tinkamomis klinikinėmis priemonėmis ir taip kaip nurodo antipsichozinio gydymo gairės (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Retai gaunama pranešimų apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą arba pasunkėjimą, kuris kartais gali būti lydimas ketoacidozės, kai kurie atvejai baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Pranešama, kad kai kuriais atvejais, prieš tai pradėjo didėti kūno svoris, tai gali būti riziką lemiantis veiksnys. Remiantis antipsichozinio gydymo gairėmis patariama tinkamai stebėti pacientų klinikinę būklę. Reikia stebėti, ar pacientams, vartojantiems bet kokių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, atsirado hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas). Taip pat reikia stebėti, ar pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba turintiems cukrinio diabeto atsiradimo rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kontrolė. Būtina nuolat stebėti kūno svorį.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų ir cholesterolio koncentracijos padidėjimo atvejų (žr.4.8 skyrių). Lipidų padidėjimas turi būti pašalintas, jei kliniškai tikslinga.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių kvetiapino tyrimų bei gydymo pagal preparato charakteristikų santraukoje pateikiamas rekomendacijas duomenimis, kvetiapinas nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nesukelia. Vaistui jau patekus į rinką, pastebėtas QT pailgėjimas vartojant terapines dozes (žr. 4.8 skyrių) ir perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis arba kurių šeimos nariams yra buvęs QT intervalo pailgėjimas. Taip pat kvetiapino reikėtų vartoti atsargiai kartu su preparatais, kurie ilgina QT intervalą, arba kartu su neuroleptikais, ypač, jeigu pacientas senyvas, serga paveldimu ilgo QT sindromu, staziniu širdies nepakankamumu, širdies hipertrofija arba jei yra hipokaliemija arba hipomagnezemija (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie kardiomiopatijos ir miokardito atvejus, tačiau priežastinis ryšys su kvetiapino vartojimu nustatytas nebuvo. Jei įtariama, kad pacientui pasireiškė kardiomiopatija ar miokarditas, būtina iš naujo įvertinti gydymą kvetiapinu.

Nutraukimas

Yra aprašyta, kad staiga nutraukus kvetiapino vartojimą atsirado ūminių nutraukimo simptomų, tokių kaip nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Patartina vaisto vartojimą nutraukti palaipsniui, mažiausia per vieną ar dvi savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi pacientai, kuriems yra su demencija susijusi psichozė

Kvetiapino vartojimas su demencija susijusios psichozės gydymui nėra patvirtintas.

Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, demencija sergantiems ir kai kurių atipinių antipsichozinių preparatų vartojantiems ligoniams nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika padidėja maždaug tris kartus. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Negalima paneigti šios rizikos padidėjimo vartojant kitų antipsichozinių preparatų ar kitoms pacientų grupėms. Pacientus, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapiną reikia gydyti atsargiai.

Atipinių antipsichozinių preparatų metaanalizės duomenimis, senyviems ligoniams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, mirties rizika yra didesnė, negu pacientams, kurie vartoja placebo. Tačiau, dviem 10 savaičių placebu kontroliuojamais kvetiapino tyrimais nustatyta, kad toje pačioje populiacijoje (n = 710, amžiaus vidurkis – 83, ribos nuo 56 iki 99 metų) kvetiapino vartojusių pacientų mirtingumas buvo 5,5 %, vartojusių placebo – 3,2 %. Šių tyrimų metu pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, būdingų šiai populiacijai. Minėtais duomenimis, priežastinio priklausomumo tarp gydymo kvetiapinu ir senyvų ligonių, sergančių demencija, mirties nėra.

Disfagija

Gauta pranešimų apie kvetiapino sukeltą disfagiją (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems yra aspiracinės pneumonijos rizika, kvetiapino reikia vartoti atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnyno obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnyno obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie kvetiapino vartojantiems pacientams pasireiškusį vidurių užkietėjimą ir žarnyno obstrukciją (žr. 4.8 skyrių). Buvo pranešimų apie mirties atvejus pacientams, kuriems buvo padidėjusi žarnyno obstrukcijos rizika, įskaitant pacientus, kurie tuo metu vartojo kelis žarnų motoriką slopinančius vaistinius preparatus ir (arba) galėjo nepranešti apie vidurių užkietėjimo simptomus. Būtina atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra žarnyno obstrukcija ar nepraeinamumas ir skubiai pradėti jų gydymą.

Venų tromboembolija (VTE)

Vartojusiems antipsichozinius vaistus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejų. Kadangi antipsichoziniais preparatais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš pradedant gydymą ir gydymo Ketipinor metu reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu bei po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie pankreatito atvejus.

Nors pankreatito rizikos veiksnių buvo nustatyta ne visais pateikus į rinką praneštais atvejais, tačiau daugelis pacientų jų turėjo – tai buvo padidėjusi trigliceridų koncentracija (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholinių gėrimų vartojimas.

Papildoma informacija

Duomenų apie kvetiapino vartojimą kartu su divalproeksu ar ličiu, gydant vidutinio sunkumo ar sunkius manijos epizodus, yra nedaug, bet sudėtinis gydymas buvo toleruojamas gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Nustatyta, kad 3 savaitę pasireiškia adityvus poveikis.

Laktozė

Ketipinor 100 mg, 200 mg ir 300 mg tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, kvetiapinas kartu su kitais centrinio poveikio preparatais ir alkoholiu turi būti vartojamas atsargiai.

Citochromas P450 (CYP) 3A4 yra svarbiausias nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas. Sąveikos tyrimais, kuriuose dalyvavo sveiki savanoriai, nustatyta, kad kartu vartojant 25 mg kvetiapino dozę ir CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą, kvetiapino AUC padidėjo 5–8 kartus. Atsižvelgiant į šiuos duomenis, kvetiapino ir CYP3A4 inhibitorių kartu vartoti draudžiama. Gydantis kvetiapinu rekomenduojama nevartoti greipfrutų sulčių.

Klinikiniu tyrimu vertinta kartotinėmis dozėmis vartojamo kvetiapino farmakokinetika prieš gydymą karbamazepinu (kepenų fermentus sužadinančiu preparatu) bei jo metu. Nustatyta, kad kartu vartojant karbamazepiną, reikšmingai padidėja kvetiapino klirensas. Dėl to vidutiniškai 13 %sumažėja sisteminė kvetiapino ekspozicija (vertinant AUC), palyginti su būnančia vartojant vieną kvetiapiną. Vis dėlto kai kuriems pacientams pasireiškė stipresnis poveikis. Dėl minėtos sąveikos gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje bei pakisti gydymo veiksmingumas.

Kartu su fenitoinu (kitu mikrosominių fermentų induktoriumi) vartoto kvetiapino klirensas gerokai (maždaug 450 %) padidėjo.

Jei pacientas vartoja kepenų fermentus sužadinančių vaistinių preparatų, pradėti gydymą kvetiapinu galima tik tuo atveju, jei, gydytojo manymu, gydymo kvetiapinu nauda pranoksta žalą dėl gydymo kepenų fermentus sužadinančiu preparatu nutraukimo. Labai svarbu, kad bet kurio kepenų fermentų induktoriaus dozė būtų keičiama laipsniškai ir, jei reikia, vietoj jų pradedama gydyti kepenų fermentų nesužadinančiu vaistiniu preparatu, pavyzdžiui, natrio valproatu (žr. 4.4 skyrių).

Kartu su antidepresantais imipraminu (CYP2D6 inhibitorius) ar fluoksetinu (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) vartojamo kvetiapino farmakokinetika reikšmingai nepakito.

Kartu vartoti vaistiniai preparatai nuo psichozės risperidonas ir haloperidolis kvetiapino farmakokinetikos reikšmingai nepakeitė. Kartu su tioridazinu vartoto kvetiapino klirensas padidėjo maždaug 70 %.

Kartu su cimetidinu vartojamo kvetiapino farmakokinetika nepakito.

Kartu su ličiu vartojamo kvetiapino farmakokinetika nepakito.

6 savaičių atsitiktinių imčių ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio bei placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikio suaugusiems pacientams, kuriems yra ūminė manija, palyginimo tyrimo metu pacientams, kurie papildomai vartojo ličio, palyginti su vartojusiais placebo, dažniau atsirado ekstrapiramidinių reiškinių (ypač tremoras) bei somnolencija ir padidėjo kūno svoris (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojant natrio valproatą ir kvetiapiną, nė vieno preparato farmakokinetika kliniškai reikšmingai nepakito. Retrospektyvūs vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba abiejų medžiagų derinį, tyrimai parodė, kad didesnė leukopenijos ir neutropenijos tikimybė yra šių vaistinių preparatų vartojant kartu, negu po vieną.

Formalių kvetiapino ir dažniausiai vartojamų vaistinių preparatų nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų sąveikos tyrimų neatlikta.

Kvetiapino vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą ar ilgina QT intervalą, reikia atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Pirmasis trimestras

Vidutinis kiekis nėščių moterų tyrimų duomenų (apie 300 – 1000 nėštumų baigčių), įskaitant pranešimų apie atskirus atvejus bei kai kurių stebėjimo tyrimų duomenis, nerodo su gydymu susijusio apsigimimų rizikos padidėjimo. Vis dėlto, remiantis turimais duomenimis, galutinės išvados padaryti negalima. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl šių priežasčių kvetiapino nėštumo laikotarpiu galima vartoti tik tuo atveju, jei nauda viršija galimą riziką.

Trečiasis trimestras

Naujagimiams, kurių motinos trečiojo nėštumo trimestro laikotarpiu vartojo vaistinių preparatų nuo psichozės (įskaitant Ketipinor), gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių sunkumas ir trukmė po gimimo gali būti įvairi. Gauta pranešimų apie ažitaciją, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimosi sutrikimą. Vadinasi, naujagimio būklę būtina atidžiai stebėti.

Žindymo laikotarpis

Remiantis labai nedideliu kiekiu paskelbtų pranešimų, kvetiapino išsiskyrimas į motinos pieną, vartojant terapines dozes, būna labai netolygus. Kadangi nėra patikimų duomenų, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti ar susilaikyti nuo gydymo Ketipinor.

Vaisingumas

Žiurkėms pasireiškė su prolaktino kiekio padidėjimu susijęs poveikis, račiau jis nėra tiesiogiai svarbus su žmonėmis (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl pagrindinio kvetiapino poveikio centrinei nervų sistemai preparatas gali trikdyti veiklą, kuriai reikalingas budrumas. Pacientus reikia perspėti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol nepaaiškės individualus jautrumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kvetiapino sukeliamos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešama dažniausiai (≥ 10 %), yra somnolencija, svaigulys, galvos skausmas, burnos džiūvimas, nutraukimo simptomai, trigliceridų kiekio serume padidėjimas, bendrojo cholesterolio (daugiausia MTL cholesterolio) kiekio padidėjimas, DTL cholesterolio kiekio sumažėjimas, kūno svorio padidėjimas, hemoglobino rodmens sumažėjimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant kvetiapiną, pagal dažnumą nurodytas toliau pateikiamoje lentelėje (1 lentelė) laikantis Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (CIOMS) rekomendacijų (CIOMS III darbo grupė, 1995).

1 lentelė. Su gydymu kvetiapinu susijusios nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamo poveikio dažnis suskirstytas naudojant toliau išvardytus dažnio apibūdinimus: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Žr. 4.4 skyrių.

² Galima somnolencija. Paprastai ji atsiranda per pirmąsias dvi gydymo savaites ir tęsiant kvetiapino vartojimą praeina.

³ Kai kuriems kvetiapino pavartojusiems pacientams nustatytas besimptomis transaminazių (ALT, AST) koncentracijos serume ar gama-GT koncentracijos padidėjimas (nuo įprastos iki >3x VNR bet kuriuo metu). Paprastai tęsiant kvetiapino vartojimą šių fermentų koncentracija normalizuojasi.

⁴ Kvetiapinas, kaip ir kiti a₁-adrenoreceptorius blokuojantys vaistiniai preparatai nuo psichozės, gali sukelti ortostatinę hipotenziją, pasireiškiančią galvos svaigimu, tachikardija ir kai kuriems pacientams sinkope, ypač pradiniu dozės parinkimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵ Šių nepageidaujamų reakcijų dažnumas apskaičiuotas remiantis tik duomenimis, gautais po vaistinio preparato pateikimo į rinką.

⁶ Bent vienu atveju gliukozės kiekis nevalgius buvo ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) arba pavalgius - ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

⁷ Disfagijos padažnėjimas vartojant kvetiapino, palyginti su placebu, buvo pastebėtas tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.

⁸ Pagrįstas >7% kūno svorio padidėjimu nuo pradinio kūno svorio. Daugiausia pasireiškė pirmosiomis gydymo savaitėmis suaugusiems pacientams.

⁹ Ūmaus, placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu įvertinti nutraukimo simptomai, buvo pastebėti šie nutraukimo simptomai: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Po vaisto nutraukimo praėjus vienai savaitei šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo.

¹⁰ Mažiausiai vienu atveju trigliceridų (≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientams ≥ 18 metų amžiaus) arba ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacientams < 18 metų amžiaus).

¹¹ Mažiausiai vienu atveju cholesterolio ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacientams ≥ 18 metų amžiaus) arba ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacientams < 18 metų amžiaus). Stebėtas labai dažnas MTL cholesterolio padidėjimas ≥30 mg/dl (≥0,769 mmmol/l), pacientams, kuriems šis poveikis pasireiškė, padidėjimo vidurkis – ≥41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

¹² Žr. toliau pateiktą tekstą.

¹³ Mažiausiai vienu atveju kraujo plokštelių ≤ 100 x 10⁹/l.

¹⁴ Remiantis klinikiniu tyrimu, pranešimai apie kraujo kreatinfosfokinazės padaugėjimo nepageidaujamą reiškinį yra nesusijęs su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁵ Prolaktino kiekis bet kuriuo metu (pacientams ≥ 18 metų amžiaus): >20 mikrogramų/l (>869,56 pmol/l) vyrams, >30 mikrogramų/l (>1304,34 pmol/l) moterims.

¹⁶ Gali skatinti pargriuvimus.

¹⁷ DTL cholesterolio kiekis bet kurio metu vyrams <40 mg/dl (<1,025 mmmol/l), moterims <50 mg/dl (<1,282 mmmol/l).

¹⁸ Pacientams, kuriems QT pailgėjo nuo <450 msek. iki ≥450 msek. dažniau šis intervalas padidėjo ≥30 msek. Placebu kontroliuojamuose tyrimuose pokyčio vidurkis ir skaičius pacientų, kuriems šis pokytis buvo kliniškai reikšmingas, kvetiapiną vartojusiųjų ir placebo grupėse buvo panašus.

¹⁹ Mažiausiai vienu atveju pailgėjimas nuo <132 msek. iki ≥132 msek.

²⁰ Minčių apie savižudybę ir su savižudybe susijusio elgesio atvejai pasitaikė gydant kvetiapinu arba tuoj pat po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

²¹ Žr. 5.1 skyrių

²² Visų klinikinių, įskaitant ir atvirus, tyrimų metu, hemoglobino kiekio sumažėjimas iki ≥ 13 g/dl (≤ 8,07 mmol/l) vyrams, ≥ 12 g/dl (≤7,45 mmol/l) moterims bent vieną kartą nustatytas 11 % gydytų pacientų. Šiems pacientams vidutinis didžiausias hemoglobino kiekio sumažėjimas bet kuriuo laikotarpiu buvo – 1,50 g/dl.

²³ Gautų pranešimų duomenimis, dažnai kartu būdavo tachikardija, galvos svaigimas, ortostatinė hipotenzija ir (arba) širdies ar kvėpavimo takų liga.
²⁴ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/l) koncentracija, TSH – didesnė kaip 5 mIU/l koncentracija.
²⁵ Remiantis padidėjusio vėmimo dažnio senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) duomenimis
²⁶ Remiantis neutrofilų kiekio pokyčiu nuo pradinio rodmens ≥1,5 x 10⁹/l iki <0,5 x 10⁹/l bet kuriuo gydymo laikotarpiu bei pacientų, kuriems pasireiškė sunki neutropenija (<0,5 x 10⁹/l) ir infekcija visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu, skaičiumi (žr. 4.4 skyrių).
²⁷ Remiantis pokyčiais nuo normalaus pradinio iki galimai kliniškai reikšmingo rodmens bet kuriuo laikotarpiu visų tyrimų metu. Eozinofilų kiekio pokyčiu laikomas bet kuriuo metu nustatytas rodmuo >1 x 10⁹ ląstelių/l.
²⁸ Remiantis pokyčiais nuo normalaus pradinio iki galimai kliniškai reikšmingo rodmens bet kuriuo laikotarpiu visų tyrimų metu. Leukocitų kiekio pokyčiu laikomas bet kuriuo metu nustatytas rodmuo ≤3 x 10⁹ ląstelių/l.
²⁹ Remiantis visų klinikinių kvetiapino tyrimų metu gautais pranešimais apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su metaboliniu sindromu
³⁰ Klinikinių tyrimų metu kai kuriems pacientams pablogėjo daugiau kaip vienas metabolinis veiksnys (kūno svoris, glikemija ir lipidų koncentracija kraujyje) (žr. 4.4 skyrių).

³¹ Žiūrėti 4.6 skyrių

³² Gali pasireikšti iš karto pradėjus gydymą ar šiek tiek vėliau ir būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal bradikardijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimus visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu.

Vartojant neuroleptikus pasireiškė QT intervalo pailgėjimo, skilvelinės aritmijos, staigios nepaaiškinamos mirties, širdies sustojimo ir polimorfinės skilvelių tachikardijos atvejų, kurie, manoma, yra klasės poveikiai.

Vaikų populiacija

Anksčiau išvardytas nepageidaujamas poveikis pasireiškia suaugusiesiems taip pat pasireiškia vaikams ir paaugliams. Toliau pateikiamoje lentelėje apibendrinami nepageidaujami reiškiniai, kurie 10‑17 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškia dažniau nei suaugusiems arba nepageidaujamas poveikis, kuris suaugusiesiems nepasireiškia.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos vaikams ir paaugliams susijusios su kvetiapino vartojimu ir pasireiškiančios dažniau nei suaugusiesiems arba tos, kurios suaugusiųjų populiacijai nenustatytos.

Nepageidaujamas poveikis dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai retas (< 1/10 000).

¹ Prolaktino kiekis bet kuriuo metu (pacientams < 18 metų amžiaus): >20 mikrogramų/l (>869,56 pmol/l) vyrams, >26 mikrogramų/l (>1130,428 pmol/l) moterims. Mažiau nei 1 % pacientų prolaktinas padidėjo iki > 100 mikrogramų/l.

² Remiantis bet kuriuo metu, atliekant dvejus ūminius (3‑6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su vaikais ir paaugliais, nustatytu didesniu nei kliniškai reikšmingu pokyčiu (pagal National Institutes of Health kriterijus) arba > 20 mmHg sistolinio arba > 10 mmHg diastolinio kraujo spaudimo padidėjimu.

³ Dažnis sutampa su nustatytu suaugusiems, tačiau vaikų ir paauglių dirglumas lyginant su suaugusiųjų gali būti susijęs su kitomis klinikinėmis priežastimis.

⁴ Žr. 5.1 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavimas gali sukelti QT pailgėjimą, traukulius, epilepsinę būklę, rabdomiolizę, kvėpavimo slopinimą, šlapimo susilaikymą, konfūziją, delyrą ir (arba) ažitaciją, komą ir mirtį. Pacientams, sergantiems sunkia širdies ir kraujagyslių liga, gali būti didesnis dėl perdozavimo pasireiškiančio poveikio pavojus (žr. 4.4 skyrių „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio prieš kvetiapiną nėra. Jei pasireiškia sunkaus apsinuodijimo požymių, būtina apsvarstyti, gal pacientas išgėrė įvairių vaistinių preparatų. Rekomenduojama taikyti intensyviosios terapijos procedūras: užtikrinti bei palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, pakankamą oksigenaciją ir ventiliaciją, stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą.

Remiantis paskelbta moksline literatūra, pacientus, kuriems pasireiškia delyras ir ažitacija bei yra akivaizdus anticholinerginis sindromas, galima gydyti fizostigminu (dozė yra 1‑2 mg, būtina nuolat stebėti EKG). Toks gydymas nėra rekomenduojama kaip standartinis, kadangi gali pasireikšti neigiamas fizostigmino poveikis širdies laidumui. Fizostigmino galima vartoti tada, kai EKG yra normali. Fizostigmino negalima vartoti, jei yra aritmija, bet kokio laipsnio širdies blokada ar QRS komplekso praplatėjimas.

Nors absorbcijos slopinimas esant perdozavimui netirtas, sunkaus apsinuodijimo atveju gali būti naudinga plauti skrandį, jei įmanoma tai reikia atlikti nepraėjus valandai po vartojimo. Reikia apsvarstyti, ar skirti aktyvintosios anglies.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią gydymui nepasiduodančią hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t. y. skirti skysčių į veną ir (arba) simpatomimetikų, tačiau netinka epinefrinas ir dopaminas, kadangi kvetiapinui užblokavus alfa receptorius gali pasunkėti hipotenzija dėl beta receptorių stimuliavimo.

Pacientą, kol pasveiks, turi atidžiai prižiūrėti medikas, ligonio būklę būtina stebėti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistas nuo psichozės, ATC kodas – N05A H04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra netipinis vaistinis preparatas nuo psichozės. Kvetiapinas ir aktyvus metabolitas norkvetiapinas žmogaus kraujo plazmos sąveikauja su daugelio neurotransmiterių receptoriais. Kvetiapinas ir norkvetiapinas pasižymi giminingumu serotonino (5HT₂) bei dopamino (D₁ ir D₂) receptoriams smegenyse. Antagonistinis poveikis 5HT₂ receptoriams yra selektyvesnis nei D₂, manoma, kad tai lemia kvetiapino klinikinį antipsichozinį poveikį ir nedidelį nepageidaujamo ekstrapiramidinio poveikio pavojų, lyginant su tipiniais vaistais nuo psichozės. Kvetiapinui bei norkvetiapinui nebūdingas pastebimas afinitetas benzodiazepinų receptoriams, tačiau būdingas didelis afinitetas histaminerginiams ir alfa₁ adrenergianiams receptoriams bei vidutinis arba didelis afinitetas keliems muskarino receptoriams. Norkvetiapinui būdingas norepinefrino nešėjo (NEN) slopinimas ir dalinis agonistinis poveikis 5HT1A gali lemti Ketipinor kaip antidepresanto terapinį veiksmingumą.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino poveikis patvirtintas antipsichozinio aktyvumo tyrimais, pavyzdžiui, sąlyginio vengimo reflekso. Be to, kvetiapinas blokuoja dopamino agonistų poveikį (tai nustatyta vertinant elgesį arba elektrofiziologiškai) bei didina dopamino metabolitų koncentraciją – neurocheminį D₂ receptorių blokados indeksą.

Ikiklinikiniais tyrimais, rodančiais esant ekstrapiramidinių sutrikimų riziką, nustatyta, kad kvetiapinas nepanašus į tipinius vaistinius preparatus nuo psichozės ir pasižymi netipinėmis savybėmis. Ilgai vartojamas kvetiapinas perdėtai neįjautrina D₂ receptorių, o veiksmingai D₂ receptorius blokuojančios kvetiapino dozės sukelia tik silpna katalepsiją. Ilgai vartojamas kvetiapinas selektyviai veikia limbinę sistemą: sukelia mezolimbinės, bet ne juodosios medžiagos ir dryžuotojo kūno dopaminerginių neuronų depoliarizacinę blokadą. Ir trumpai, ir ilgai vartojamo kvetiapino poveikis, sukeliantis distonijas, haloperidoliu įjautrintoms arba vaistinių preparatų negavusioms Cebus beždžionėms yra minimalus (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Trimis klinikiniais placebu kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys ligoniai (gydyti įvairiomis kvetiapino dozėmis), nustatyta, kad vartojant kvetiapiną ir placebą nei ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo, nei būtinojo gydymo anticholinerginiais vaistiniais preparatais dažnumas nesiskiria. Placebu kontroliuotu tyrimu, kuriame dalyvavę pacientai gydyti fiksuota kvetiapino paros doze (75–750 mg), nenustatyta, jog padidėja ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo ar būtinojo gydymo anticholinerginiais vaistiniais preparatais dažnumas. Ilgalaikis kvetiapino greito atpalaidavimo tablečių veiksmingumas, preparato vartojant šizofrenijos atkryčių profilaktikai, nebuvo patvirtintas koduotų klinikinių tyrimų metu. Atvirų šizofrenija sergančių pacientų tyrimų metu kvetiapinas veiksmingai palaikė klinikinės būklės pagerėjimą, kai gydymas šiuo vaistiniu preparatu buvo tęsiamas ligoniams, kurie reagavo į pradinį gydymą, o tai rodo galimą tam tikrą ilgalaikį veiksmingumą.

Bipolinis sutrikimas

Keturiais placebu kontroliuojamais tyrimais vertintas iki 800 mg paros dozėmis vartojamo kvetiapino veiksmingumas gydant vidutinio sunkumo bei sunkius manijos epizodus. Dviejų tyrimų metu gydyta tik kvetiapinu, kitų dviejų – kartu su ličiu arba valproeksu. Tyrimais nei ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo, nei būtinojo gydymo anticholinerginiais vaistiniais preparatais dažnumo skirtumų kvetiapino bei placebo vartojusių pacientų grupėse nenustatyta.

Dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu gydyta tik kvetiapinu, duomenimis, kvetiapinas veiksmingiau už placebą palengvino vidutinio sunkumo bei sunkios manijos simptomus 3 ir 12 savaitę. Ilgalaikių tyrimų duomenų, įrodančių, jog kvetiapinu veiksminga gydyti profilaktiškai, kad neprasidėtų kiti manijos ar depresijos epizodai, nėra. Duomenų apie kartu su divalproeksu arba ličiu vartojamo kvetiapino poveikį 3 ir 6 savaitę gydant ūminio vidutinio sunkumo ar sunkius manijos epizodus yra nedaug; sudėtinis gydymas buvo toleruojamas gerai. 3-iają savaitę tyrimo duomenys rodė adityvinį poveikį. Antrojo tyrimo 6-ają savaitę adityvinis poveikis nustatytas nebuvo.

Pacientų, kurie reagavo į gydymą, paskutinę savaitę vartotos paros dozės mediana buvo maždaug 600 mg. Maždaug 85 % į gydymą reagavusių pacientų vartojo 400‑800 mg paros dozę.

8 savaites trukusių keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems I tipo bipolinio sutrikimu ar II tipo bipolinio sutrikimu sergantiems pacientams buvo vidutinio sunkumo ar sunkus depresijos epizodas, duomenimis, pagal reikšmingus matavimų rezultatus, t. y. MADRS (Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalės) rezultatų vidutinį pagerėjimą ir pagal atsaką, apibūdinamą kaip bendro MADRS rezultato pagerėjimas mažiausiai 50 %, palyginti su pradiniu, 300 mg ar 600 mg kvetiapino greito atpalaidavimo tablečių sukeltas poveikis buvo reikšmingai didesnis už poveikį, nustatytą placebu gydytiems pacientams. Poveikio stiprumas pacientams, kurie vartojo 300 mg kvetiapino greito atpalaidavimo tablečių ir ligoniams, vartojusiems 600 mg dozę, nesiskyrė.

Dviejų iš minėtų tyrimų tęstinės fazės metu buvo įrodyta, kad ilgalaikis gydymas pacientų, kurie reagavo į gydymą 300 mg ar 600 mg kvetiapino greito atpalaidavimo tablečių buvo veiksmingas depresijos simptomų, bet ne manijos simptomų, atžvilgiu.

Dviejų ligos kartojimosi prevencijos klinikinių tyrimų, kurių metu buvo įvertintas kvetiapino, vartojamo deriniuose su nuotaikos stabilizatoriais, veiksmingumas pacientams, kuriems būna manijos, depresijos ar mišrių epizodų, duomenimis, pagal laiko iki bet kokio nuotaikos reiškinio (manijos, mišraus ar depresijos) pasikartojimo pailgėjimą derinys su kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaikos stabilizatoriumi. Kvetiapino buvo vartojama du kartus per parą 400 – 800 mg paros dozėmis kombinuotojo gydymo kartu su ličiu ar valproato metu.

6 savaičių atsitiktinių imčių ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio bei placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikio suaugusiems pacientams, kuriems yra ūminė manija, palyginimo tyrimo metu vidutinio YMRS (jaunų pacientų manijos vertinimo skalė, angl. Young Mania Rating Scale) įvertinimo pagerėjimo skirtumas, lyginant papildomai ličio ir placebo vartojusius pacientus, buvo 2,8 balo, o procentinės į gydymą reagavusių pacientų (reagavimu laikytas YMRS įvertinimo pagerėjimas 50 % nuo pradinio rodmens) dalies skirtumas buvo 11 % (79 % papildomai ličio vartojusių grupėje ir 68 % papildomai placebo vartojusiųjų grupėje).

Vienas ilgalaikis (iki 2 metų trukmės gydymo) tyrimas, kurio metu vertintas veiksmingumas atkryčio profilaktikai manijos, depresijos ir mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų patyrusiems pacientams, parodė, kad kvetiapinas yra pranašesnis už placebą vertinant pagal laikotarpio iki bet kurio nuotaikos sutrikimo (manijos, depresijos, mišraus), susijusio su I tipo bipoliniu sutrikimu, atkryčio pailgėjimą. Nuotaikos sutrikimo reiškinių pasireiškė 91 (22,5 %) kvetiapino grupės, 208 (51,5 %) placebo grupės ir 95 (26,1 %) ličio grupės pacientų. Palyginus pacientų, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas, tolesnio gydymo duomenis nebuvo nustatyta, kad kvetiapino pakeitimas ličiu pailgintų laikotarpį iki nuotaikos reiškinio atsinaujinimo.

Klinikiniais tyrimais įrodytas du kartus per parą vartojamo kvetiapino veiksmingumas gydant šizofreniją ir manijos epizodus, nors farmakokinetinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 7 valandos. Gautus duomenis patvirtino pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimo duomenys, kad 5HT₂ ir D₂ receptoriai būna veikiami iki 12 valandų. Didesnės nei 800 mg paros dozės saugumas ir veiksmingumas netirti.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiųjų klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo panašus į dažnumą vartojant placebą (šizofrenija: 7,8 % vartojant kvetiapiną ir 8,0 % vartojant placebą; bipolinio sutrikimo manijos epizodas: 11,2 % vartojant kvetiapiną ir 11,4 % vartojant placebą). Ekstrapiramidinių simptomų dažnumas nustatytas didesnis vartojant kvetiapino, palyginti su placebu, atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą sergančiųjų didžiąja depresija ir bipolinio sutrikimo depresijos epizodu klinikinį tyrimą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo bipolinio sutrikimo klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 8,9 % vartojant kvetiapiną ir 3,8 % vartojant placebą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo didžiuoju depresiniu sutrikimo monoterapijos klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 5,4 % vartojant kvetiapiną ir 3,2 % vartojant placebą. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo senyvų pacientų, sergančių didžiuoju depresiniu sutrikimu, klinikinio tyrimo metu bendras ekstrapiramidinių simptomų dažnumas buvo 9,0 % vartojant kvetiapiną ir 2,3 % vartojant placebą. Tiek bipolinio sutrikimo, tiek didžiojo depresinio sutrikimo atvejais atskirų nepageidaujamo poveikio simptomų (pvz.: akatizijos, ekstrapiramidinių simptomų, tremoro, diskinezijos, distonijos, neramumo, nevalingų raumenų trūkčiojimų, psichomotorinio hiperaktyvumo ir raumenų sąstingio) dažnis bet kurioje gydymo grupėje neviršijo 4 %.

Trumpalaikio fiksuotos dozės (50 mg per parą – 800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų (3-8 savaičių trukmės) tyrimų metu nustatytas vidutinis kūno svorio prieaugis kvetiapino vartojusiems pacientams buvo nuo 0,8 kg vartojant 50 mg per parą dozę iki 1,4 kg vartojant 600 mg per parą dozę (mažesnis svorio prieaugis vartojant 800 mg per parą dozę) palyginti su svorio prieaugiu 0,2 kg placebą vartojusiems pacientams. Kūno svorio prieaugis ≥7 % kvetiapinu gydytiems pacientams nustatytas 5,3 % atvejų vartojant 50 mg per parą dozę ir 15,5 % vartojant 400 mg per parą dozę (mažesnis prieaugis vartojant 600 mg ir 800 mg paros dozes) palyginti su 3,7 % placebu gydytų pacientų.

6 savaičių atsitiktinių imčių ličio ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio bei placebo ir kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių derinio poveikio suaugusiems pacientams, kuriems yra ūminė manija, palyginimo tyrimo metu nustatyta, kad vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir ličio, nepageidaujamų reiškinių atsirado dažniau, nei vartojant kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir placebo (atitinkamai 63 % ir 48 % pacientų). Saugumo rezultatai rodo, kad ličio papildomai vartojusiųjų grupėje ekstrapiramidinių reiškinių atsirado dažniau (16,8 % pacientų), palyginti su 6,6 % papildomai placebo vartojusių pacientų; dažniausiai pasireiškė tremoras (15,6 % papildomai ličio ir 4,9 % papildomai placebo vartojusių pacientų). Somnolencija dažniau pasireiškė kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir papildomai ličių vartojusiųjų grupėje (12,7 %), palyginti su vartojusiais kvetiapino pailginto atpalaidavimo tablečių ir papildomai placebo (5,5 %). Be to, kūno svoris gydymo pabaigoje padidėjo (≥7 %) didesnei procentinei daliai pacientų, papildomai vartojusių ličio (8,0 %), palyginti su papildomai placebo vartojusiais pacientais (4,7 %).

Ilgalaikio ligos atkryčio profilaktikos klinikinio tyrimo atviros fazės (trukmė 4–36 savaitės) metu pacientai buvo gydomi kvetiapinu, po to sekė atsitiktinis vartojimo nutraukimo periodas, kurio metu pacientai vartojo kvetiapiną arba placebą. Atviros fazės laikotarpiu kvetiapiną vartojusių pacientų kūno svoris vidutiniškai padidėjo 2,56 kg, 48-tą tyrimo savaitę vidutinis kūno svorio prieaugis buvo 3,22 kg palyginti su pradiniu. Placebą vartojusių pacientų kūno svoris vidutiniškai padidėjo 2,39 kg, 48-tą tyrimo savaitę vidutinis kūno svorio prieaugis buvo 0,89 kg palyginti su pradiniu. Atlikti placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi su demencija susijusia psichoze sergantys pacientai. Nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių dažnis per 100 paciento metų vartojant kvetiapiną nebuvo didesnis negu vartojant placebą.

Visų trumpų placebu kontroliuotų monoterapijos tyrimų metu pacientams, kurių pradinis neutrofilų kiekis buvo ≥1,5 x 10⁹/l, bent vieno neutrofilų kiekio sumažėjimo iki <1,5 x 10⁹/l dažnis buvo 1,9 % kvetiapino vartojusių pacientų grupėje ir 1,5 % placebo vartojusių ligonių grupėje. Pokyčio, kai neutrofilų kiekis tapo>0,5-<1,0 x 10⁹/, dažnis ir kvetiapino, ir placebo vartojusių pacientų grupėje buvo toks pats (0,2 %). Visų klinikinių tyrimų (placebu kontroliuotų, atvirų, su lyginamąja aktyvaus preparato vartojimo grupe) metu pacientams, kurių pradinis neutrofilų kiekis buvo ≥1,5 x 10⁹/l, bent vieno neutrofilų kiekio sumažėjimo iki <1,5 x 10⁹/l dažnis kvetiapino vartojusių ligonių grupėse buvo 2,9 %, o pokyčio, kai neutrofilų kiekis tapo>0,5­<1,0 x 10⁹/l–0,21 %.

Gydymas kvetiapinu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu skydliaukės hormonų koncentracijos sumažėjimu. TSH koncentracijos pokyčio dažnis buvo 3,2 % vartojant kvetiapino ir 2,7 % vartojant placebo. Reciprokinis potencialiai kliniškai reikšmingas T₃ ar T₄ ir TSH koncentracijos pokytis šių tyrimų metu atsirado retai, o pasireiškę skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais simptomais pasireiškiančiu hipotiroidizmu.

Bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracija labiausiai sumažėjo pirmosiomis šešiomis gydymo kvetiapinu savaitėmis ir ilgalaikio gydymo metu daugiau nebemažėjo. Maždaug 2/3 visų atvejų gydymo kvetiapinu nutraukimas buvo susijęs su poveikio bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijai išnykimu ir tai nuo gydymo trukmės nepriklausė.

Katarakta arba lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200–800 mg per parą) ir risperidono (2–8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. kvetiapiną vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4 %) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10 %).

Vaikų populiacija

Klinikinis veiksmingumas

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas manijai gydyti tirti atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą tyrimą (n = 284, dalyvavo 10‑17 metų pacientai iš JAV). Apie 45 % tyrime dalyvavusių pacientų taip pat buvo diagnozuotas dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimas. Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, dalyvavo 13‑17 metų pacientai). Į abu tyrimus nebuvo įtraukta pacientų, kuriems anksčiau buvo nustatytas kvetiapino neveiksmingumas. Gydymas kvetiapinu buvo pradedamas nuo 50 mg per parą, antrą dieną dozė buvo didinama iki 100 mg per parą, vėliau – iki tikslinės (manija sergantiems pacientams – 400‑600 mg, šizofrenija – 400‑800 mg per parą) pridedant po 100 mg per parą, o paros dozę padalijant į 2‑3 vienkartines.

Manijos tyrimo metu YMRS (Young Mania Rating Scale – jauno amžiaus pacientų manijos vertinimo skalė) bendrojo rodiklio vidutinis pokytis (aktyvus gydymas minus placebas) palyginus su buvusiu iki gydymo, apskaičiuotas mažiausių kvadratų metodu, buvo minus 5,21 vartojant 400 mg ir minus 6,56 – vartojant 600 mg kvetiapino per parą. Reakcija (YMRS pagerėjimas ≥ 50 %) pasireiškė 64 % 400 mg, 58 % 600 mg kvetiapino per parą ir 37 % placebą vartojusių pacientų.

Šizofrenijos tyrimo metu PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – pozityvių ir negatyvių sindromų skalė) bendrojo rodiklio vidutinis pokytis (aktyvus gydymas minus placebas) palyginus su buvusiu iki gydymo, apskaičiuotas mažiausių kvadratų metodu, buvo minus 8,16 vartojant 400 mg ir minus 9,29 – vartojant 800 mg kvetiapino per parą. Nei maža (400 mg per parą), nei didelė (800 mg per parą) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio negu placebas poveikio vertinant pagal procentą pacientų, kuriems pasireiškė reakcija, apibūdinama kaip PANSS bendrojo rodiklio sumažėjimas ≥ 30 %. Vis dėlto pažymėtina, kad reakcija nustatyta mažesniam didesnės dozės manijos ir šizofrenijos gydymo grupių pacientų skaičiui.

Trečiojo trumpalaikio placebu kontroliuoto monoterapijos kvetiapino pailginto atpalaidavimo tabletėmis tyrimo, kuriame dalyvavo bipoline depresija sergantys vaikai ir paaugliai (10‑17 metų), metu veiksmingumas nebuvo patvirtintas.

Duomenų apie poveikio palaikymą ar atkryčio profilaktiką šios amžiaus grupės pacientams nėra.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių aukščiau aprašytų kvetiapino tyrimų, kuriuose dalyvavo vaikai ir paaugliai, metu ekstrapiramidinių sutrikimų dažnis aktyvaus gydymo grupėse, palyginti su placebo vartojusiųjų grupėmis, buvo atitinkamai 12,9 % ir 5,3 % šizofrenijos tyrimo metu, 3,6 % ir 1,1 % bipolinės manijos tyrimo metu bei 1,1 % ir 0 % bipolinės depresijos tyrimo metu. Kūno svorio padidėjimo ≥7 %, palyginti su pradiniu rodmeniu, dažnis aktyvaus gydymo grupėse, palyginti su placebo vartojusiųjų grupėmis, buvo atitinkamai 17 % ir 2,5 % šizofrenijos ir bipolinės manijos tyrimų metu bei 12,5 % ir 6 % bipolinės depresijos tyrimo metu. Su savižudybe susijusių reiškinių dažnis aktyvaus gydymo grupėse, palyginti su placebo vartojusiųjų grupėmis, buvo atitinkamai 1,4 % ir 1,3 % šizofrenijos tyrimo metu, 1,0 % ir 0 % bipolinės manijos tyrimo metu bei 1,1 % ir 0 % bipolinės depresijos tyrimo metu. Bipolinės depresijos tyrimo ilgalaikio stebėjimo po gydymo fazės metu dviem pacientams buvo du papildomi su savižudybe susiję reiškiniai; vienas iš pacientų tuo metu vartojo kvetiapino.

Ilgalaikis saugumas

Papildomų saugumo duomenų gauta 26 savaičių atviro ūminės fazės tyrimų pratęsimo metu (n=380, vartota nepastovi 400‑800 mg kvetiapino paros dozė). Gauta pranešimų apie kraujospūdžio padidėjimo atvejus vaikams ir paaugliams, be to, apetito padidėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai ir prolaktino kiekio padidėjimas serume vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau, palyginti su suaugusiais pacientais (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vertinant kūno svorio padidėjimą (rodmenį koreguojant pagal normalų kūno svorio didėjimą ilgesniu laikotarpiu), kliniškai reikšmingu pokyčiu buvo laikomas kūno masės indekso (KMI) padidėjimas nuo pradinio rodmens mažiausiai 0,5 standartinio nuokrypio; šį kriterijų atitiko18,3 % pacientų, kvetiapinu gydytų mažiausiai 26 savaites.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas ir smarkiai metabolizuojamas.

Maistas reikšmingos įtakos kvetiapino biologiniam prieinamumui neturi. Esant nuolatinei koncentracijai, didžiausia aktyvaus metabolito norkvetiapino koncentracija yra 35 % nustatytos kvetiapino koncentracijos.

Patvirtintų dozių ribose kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika yra linijinė.

Pasiskirstymas

Maždaug 83 % kvetiapino būna prisijungę prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapiną ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Pavartojus radioaktyviais izotopais žymėto kvetiapino, šlapime ir išmatose nepakitusios medžiagos būna mažiau nei 5 %.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Norkvetiapinas daugiausia susidaro ir šalinamas, veikiant CYP3A4. Maždaug 73 % radioaktyviai žymėto vaisto randama šlapime, 21 % – išmatose. Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 aktyvumą in vitro. In vitro CYP slopinimas pastebimas tik koncentracijai bent apytiksliai 5‑50 kartų viršijant susidarančią žmogui vartojant šį vaistą 300‑800 mg paros dozėmis. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kartu vartojamas kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kitų vaistų metabolizmą.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kvetiapinas gali indukuoti citochromo P450 fermentus. Kita vertus, psichozėmis sergančių pacientų specifinės sąveikos tyrimais po kvetiapino vartojimo citochromo P450 aktyvumo padidėjimo neaptikta.

Eliminacija

Kvetiapino ir norkvetiapino pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 7 val. ir 12 val. Vidutinė laisvojo kvetiapino ir jo aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino molinė dozės dalis, išskiriama su šlapimu, yra mažesnė kaip 5 %.

Specialios pacientų grupės

Lytis

Vyrų ir moterų organizme kvetiapino farmakokinetika nesiskiria.

Senyvi pacientai

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30‑50 % mažesnis negu 18‑65 metų suaugusiųjų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sergantiesiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m²) vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25 %, bet individualus klirensas išlieka sveikiems žmonėms nustatytose ribose.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Esant sutrikusiai kepenų funkcijai (sergant stabilia alkoholine ciroze), vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sumažėja maždaug 25 %. Kadangi kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, esant sutrikusiai kepenų funkcijai, tikėtina, kad padidės jo koncentracija kraujo plazmoje; šiems pacientams reikia koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Nustatyti 10–12 metų 9 vaikų ir 12 paauglių, kurių gydymo metu kraujyje buvo nusistovėjusi pusiausvyrinė būklė vartojant po 400 mg kvetiapino du kartus per parą, farmakokinetikos duomenys. Esant pusiausvyrinei būklei, su doze susijusi vaikų ir paauglių (10–17 metų) kvetiapino koncentracija iš esmės buvo panaši į suaugusiųjų, nors C_max vaikams buvo ties viršutine suaugusiems nustatyto diapazono riba. Aktyvaus metabolito norkvetiapino AUC 10‑12 metų vaikų plazmoje buvo didesnis negu suaugusiųjų 62 %, C_max – 49 %, 13‑17 metų paauglių – atitinkamai 28 % ir 14 %.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Keliais genotoksinio poveikio in vivo ir in vitro tyrimais tokio poveikio nenustatyta. Tyrimų su laboratoriniais gyvūnais metu, kai ekspozicija buvo kliniškai reikšminga, pasireiškė toliau išvardytų sutrikimų, kurie dar nepatvirtinti ilgalaikiais klinikiniais tyrimais.

Žiurkėms pastebėta pigmento depozicija skydliaukėje, pavianams – skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, T₃ koncentracijos plazmoje sumažėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ir eritrocitų bei leukocitų kiekio sumažėjimas, šunims – lęšiuko drumstis bei katarakta (apie kataraktą ir lęšiuko drumstis žr. 5.1 skyrių).

Toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimo su triušiais metu dažniau atsirado vaisiaus riešo ir čiurnos linkių. Toks poveikis pasireiškė tada, kai atsirado akivaizdus poveikis patelei, pvz., sumažėjęs kūno svorio didėjimas. Toks poveikis pastebėtas, kai ekspozicija patelės organizme buvo panaši ar šiek tiek didesnė, palyginti su būnančia žmonėms vartojant maksimalias terapines dozes. Tokių duomenų svarba žmogui nežinoma.

Poveikio žiurkių vislumui tyrimo metu nustatytas nedidelis patinų vislumo sumažėjimas, pseudovaikingumo atvejų padažnėjimas, laikotarpio, kurio metu nesiporuojama, pailgėjimas, laikotarpio iki poravimosi pailgėjimas ir vaikingumo dažnio sumažėjimas. Toks poveikis buvo susijęs su prolaktino kiekio padidėjimu ir nėra tiesiogiai svarbus žmogui, kadangi hormoninė žiurkių ir žmonių reprodukcijos kontrolė skiriasi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas (K30)

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry II (Opadry II sudėtyje yra iš dalies hidrolizuoto polivinilo alkoholio, makrogolio, talko, titano dioksido (E171) ir geležies oksidų (E172)).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė: 6, 10, 30, 60 ir 100 tablečių.

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės. Lizdinės plokštelės supakuotos kartono dėžutėje.

Plastikinis plačiakaklis indas: 100 tablečių.

Didelio tankio polietileno (DTPE) plačiakakliai indai su DTPE uždoriu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.