LOPAMOL

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LOPAMOL 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė

40 mg tabletė yra balta, ovali, abipusiai išgaubta, 17 mm ilgio, 8,2 mm pločio, dengta plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1. Indikacijos 

Hipercholesterolemija

Padidėjusio bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ar trigliceridų kiekio mažinimas suaugusiesiems, paugliams ir 10 metų bei vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją arba mišria hiperlipidemija (atitinkančią IIa arba IIb tipą pagal Fridriksono (Fredrickson) klasifikaciją) skiriant papildomai kartu su dieta tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio kiekio kraujyje mažinimas suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija (atorvastatinu gydoma kartu su kitais su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais gydymo būdais pvz., MTL afereze, arba tuo atveju, jeigu jie negalimi).

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą LOPAMOL tabletėmis pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo LOPAMOL metu.

Dozė nustatoma individualiai, atsižvelgiant į MTL cholesterolio kiekį paciento kraujyje prieš pradedant gydyti, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į medikamento poveikį.

Įprastinė pradinė dozė, geriama kartą per parą, yra 10 mg. Dozę galima didinti kas 4 savaitės arba rečiau. Didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ar mišri hiperlipemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg atorvastatino kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 gydymo savaičių, stipriausias paprastai būna po 4 savaičių. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 

Pradžioje reikia gerti po 10 mg atorvastatino per parą. Paros dozė, atsižvelgiant į paciento būklę, didinama kas 4 savaitės iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg atorvastatino vieną kartą per dieną doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10 – 80 mg (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus atorvastatinu reikia gydyti kartu su kitokiu lipidų kiekį kraujyje mažinančiu būdu (pvz., MTL afereze), tačiau tuo atveju, jeigu pastarasis gydymas negalimas, galima gydyti vien šiuo preparatu.

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

Pirminiuose tyrimuose profilaktikai buvo skiriama 10 mg paros dozė. Gali būti reikalinga skirti didesnes dozes, tam kad pasiekti MTL cholesterolio kiekį kraujyje pagal dabartines rekomendacijas.

Inkstų nepakankamumas

Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų nepakankamumas

Atorvastatino vartoti reikia atsargiai pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Atorvastatino negalima vartoti pacientams, kurie serga ūmine kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems žmonėms

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip bendrajai populiacijai.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gydyti gali tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties ir reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga.

Rekomenduojama pradinė atorvastatino dozė 10 metų bei vyresniems vaikams ir paaugliams yra 10 mg, kuri turi būti palaipsniui padidinta iki 20 mg per parą. Dozė vaikams ir paaugliams turi būti didinama palaipsniui, atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Saugumo informacija apie didesnių kaip 20 mg dozių (atitinka maždaug 0,5 mg/kg) vartojimą šios grupės pacientams yra ribota.

6‑10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas nevartotinas jaunesniems kaip 10 metų pacientams.

Šios grupės pacientams gali geriau tikti kitokios farmacinės formos/stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

LOPAMOL vartojamas per burną. Visą atorvastatino paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

LOPAMOL draudžiama vartoti, kai yra:

• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties išliekantis transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas daugiau negu 3 kartus už didžiausią leistiną kiekį (VNR).
• nėštumo ir žindymo laikotarpis, tai pat vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydymą atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia atlikinėti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientams, kuriems atsiranda bet kokių požymių ar simptomų, verčiančių galvoti apie kepenų pažaidą, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių kraujyje padidėja transaminazių kiekis, reikia sekti tol, kol jis sunormalės. Jeigu minėtų fermentų kiekis tampa daugiau negu tris kartus didesnis už didžiausią leistiną ribą (VNR) ir toks išsilaiko, rekomenduojama sumažinti dozę arba nutraukti atorvastatino vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones atorvastatino reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika smarkiai mažinant cholesterolio kiekį (angl. SPARCL)

Insulto potipių post-hoc analizės duomenimis, pacientams, nesirgusiems koronarine širdies liga (IŠL) ir neseniai patyrusiems insultą arba praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydymas 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebo, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Ypač padidėjusi rizika buvo tiems pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis yra neaiškus, todėl prieš pradedant gydymą, būtina atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią žymiu kreatinkinazės (KK) kiekio padidėjimu (10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną kiekį), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Cukrinis diabetas

Yra pagrindo manyti, kad statinai didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto rizika, gali sukelti tokio lygio hiperglikemiją, kurią reikia koreguoti priešdiabetiniais vaistais. Tačiau šią riziką viršija statinų nauda sumažinant kraujagyslinių reiškinių riziką, todėl gydymas statinais neturi būti nutraukiamas. Rizikos grupės pacientus (kuriems nevalgius gliukozės koncentracija kraujyje 5,6 – 6,9 mmol/litre, KMI>30 kg/m² ,yra padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija), reikia stebėti kliniškai ir atlikti biocheminius tyrimus remiantis nacionalinėmis gairėmis.

Prieš gydymą

Pacientus, kuriems yra rabdomiozę predisponuojančių faktorių, atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydyti statinais, reikia nustatyti kreatinkinazės (KK) kiekį, jeigu:

• sutrikusi inkstų funkcija;
• sergama hipotireoze;
• paciento ar jo giminaičių ligos istorijoje yra paveldėtų raumenų sutrikimų;
• buvo pasireiškęs su statinų arba fibratų vartojimu susijęs toksinis poveikis raumenims;
• buvo sirgta kepenų liga arba (ir) vartojama daug alkoholio;
• senyviems pacientams (vyresniems nei 70 metų) tokių tyrimų reikalingumą reikia apsvarstyti, atsižvelgiant į kitų rabdomiozę predisponuojančių faktorių buvimą.
• aplinkybės, kai gali padidėti aktyvumas plazmoje, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Minėtais atvejais reikia atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir galimos rizikos santykį. Gydymo laikotarpiu pacientui rekomenduojamas klinikinis sekimas.

Jeigu KK kiekis yra reikšmingai didelis (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį), pradėti gydyti negalima.

Kreatinkinazės kiekio nustatymas

Po sunkaus fizinio krūvio arba esant kitoms priežastims, galinčioms padidinti kreatinkinazės (KK) kiekį, šio fermento kiekis nematuotinas, kadangi rezultatus įvertinti gali būti sunkiau. Jeigu KK kiekis yra reikšmingai didelis (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį), po 5 – 7 parų jį reikia pamatuoti pakartotinai, kad duomenis būtų galima patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientui būtina paaiškinti, kad apie atsiradusį raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač tuo atveju, jeigu kartu pasireiškia ir bendrojo pobūdžio negalavimas bei karščiavimas, būtina nedelsiant pasakyti gydytojui.
• Jeigu minėtų simptomų atsiranda gydymo atorvastatinu metu, reikia nustatyti KK kiekį. Jeigu jis yra reikšmingai didesnis (daugiau negu 5 kartus viršija didžiausią leistiną kiekį), gydymą šiuo medikamentu reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų pažaidos simptomai sunkūs ir trikdo dienos metu, net tuo atveju, jeigu KK kiekis nėra daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį, svarstytinas gydymo šiuo vaistiniu preparatu nutraukimas.
• Išnykus simptomams ir sunormalėjus KK kiekiui, galima spręsti dėl gydymo atorvastatinu ar kitu statinu atnaujinimo, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.
• Gydymą atorvastatinu reikia nutraukti, jeigu KK kiekis padidėja reikšmingai (daugiau negu 10 kartų viršija didžiausią leistiną kiekį) arba nustatoma ar įtariama rabdomiolizė.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika didėja, kartu su atorvastatinu vartojant kai kurių medikamentų, galinčių didinti atorvastatino plazmos koncentraciją pavyzdžiui, stipraus poveikio CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriais (ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika gali padidėti vartojant kartu su gemfibroziliu ir kitais fibro rūgšties dariniais, eritromicinu, niacinu ir ezetimibu. Vietoje šių vaistų, jei įmanoma, reikia apsvarstyti alternatyvų gydymą (nesąveikaujančiais preparatais).

Tais atvejais, kai kartu su atorvastatinu reikia skirti minėtus preparatus, būtina atidžiai apsvartstyti tokio gydymo naudą ir riziką. Pacientams, gydomiems preparatais, galinčiais didinti atorvastatino plazmos koncentraciją, rekomenduojamos mažesnė didžiausia atorvastatino dozė. Be to, vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apsvarstyti laikiną gydymo atorvastatinu nutraukimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga 

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Vaikų populiacija

Saugumas vystymuisi vaikų ir paauglių populiacijoje nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentai ir jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali padidėti atorvastatino koncentracijos ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specialią informaciją). Jeigu įmanoma, reikėtų nevartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu išvengti neįmanoma, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali padidinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Todėl reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę, vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais. Pradėjus vartoti arba pakeitus inhibitoriaus dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., efavirenzu, rifampicinu, jonažolės preparatais), gali įvairiu mastu sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampicinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimas), atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su rifampicinu, nes atorvastatino pavartojus vėliu po rifampicino pavartojimo buvo susijęs su reikšmingu atorvastatino koncentracijos plazmoje sumažėjimu. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinomas ir, jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis/fibro rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibro rūgšties darinius ir atorvastatiną vartojant kartu. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę gydymo tikslams pasiekti ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl šių reiškinių rizika gali padidėti ezetimibą ir atorvastatiną vartojant kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Kartu su kolestipoliu vartojamo atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25%). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvasatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinų preparatus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, nustatyta raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali būti naudinga laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes pavartojus kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su varfarinu lėmė nedidelį protrombino laiko pailgėjimą maždaug 1,7 sekundės pirmomis 4 vartojimo paromis, kuris normalizavosi per 15 gydymo atorvastatinu parų. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantus, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką ir dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nekinta, protrombino laiką galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų vartojant vaistinius preparatus kartu ir vartojant vieną atorvastatiną santykį (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis %, rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4%. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Iš viso su atorvastatinu susijusio aktyvumo.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys pateikti kaip pokytis % rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio nebuvo arba pasireiškė neišmatuojamas poveikis fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Vaikų ir paauglių populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos mastas vaikų populiacijoje nežinomas. Skiriant vaistinius preparatus vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti tinkamas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

LOPAMOL negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato saugumas nėščiosioms nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų moterims nėštumo metu neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA retuktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motiną gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato – cholesterolio biosintezės pirmtako – koncentracija vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu susijęs tik su menka įtaka ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija.

Todėl LOPAMOL negalima vartoti nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims ir moterims, kurios galvoja, kad pastojo. LOPAMOL negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol paaiškės, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar atorvastatinas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje būna panašios į koncentracijas piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos LOPAMOL vartojančioms motinos negalima žindyti kūdikio (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas 

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia vyrų ar moterų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

LOPAMOL poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nereikšmingas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 atorvastatino grupės pacientai, palyginti su 7 311 placebo grupės pacientų), dalyvavusių placebu kontroliuojamuosiuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, pacientai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2% pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4 % pacientų placebo grupėje.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną pagal klinikinių tyrimų ir gausius stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenis.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1000, < 1/100), reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija, .

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: klausos sutrikimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežėjimas, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą,Stevens - Johnson’o sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais sausgyslių plyšimas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius vartojančių žmonių kraujo serume padidėjo transaminazių kiekis. Paprastai padidėjimas būdavo mažas ir trumpalaikis, gydymo dėl jo nutraukti nereikėdavo. Klinikai reikšmingas transaminazių koncentracijos padidėjimas kraujo serume (daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį) pasireiškė tik 0,8% atorvastatino vartojusių pacientų. Jis priklausė nuo dozės dydžio ir trumpalaikis visiems tiriamiesiems.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5% atorvastatiną, panašiai kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojusių pacientų kraujo serume kreatinkinazės (KK) kiekis tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį. 0,4% atorvastatino vartojusių pacientų kraujo serume KK kiekis tapo daugiau negu 10 kartų didesnis už didžiausią leistiną kiekį (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant kai kuriuos statinus buvo pastebėti šie nepageidaujami reiškiniai:

Klasei būdingi reiškiniai:

• Seksualinė disfunkcija.
• Depresija.
• Išskirtiniais atvejais intersticinė plaučių liga, ypač gydant ilgą laiką (žr. 4.4 skyrių).
• Cukrinis diabetas; jo dažnis priklausys nuo to, ar yra, ar nėra rizikos veiksnių (gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ≥5.6 mmol/L, KMI>30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, buvusi hipertenzija).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų – nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alaninaminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad vaikams turėtų pasireikšti tokio pat pobūdžio ir sunkumo nepageidaujamos reakcijos, kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikų populiacijoje duomenys šiuo metu yra riboti.

4.9 Perdozavimas 

Specifinio atorvastatino perdozavimo gydymo nėra. Medikamento perdozavus, gydoma, jeigu reikia, tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir matuoti KK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė reikšmingai atorvastatino klirenso padidinti neturėtų. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-CoA reduktazės, t. y. sintezės greitį ribojančio fermento, 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančio mevalonatu, t. y. pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraujo plazmą ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) sintetinami iš LMTL ir jų katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka MTL yra didelė, t. y. MTL receptoriai.

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją kraujo serume, kadangi slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Medikamentas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje. Kiti lipidų kiekį kraujyje mažinantys vaistai tokiems ligoniams paprastai yra neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, jog kraujyje atorvastatinas mažina bendro cholesterolio (30 – 46 %), MTL cholesterolio (41 – 61 %), apolipoproteino B (34 – 50 %) ir trigliceridų (14 – 33 %) kiekį, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį. Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, įskaitant ir žmones, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, jog sumažėjus bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekiui kraujyje, sumažėja mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų bei jų komplikacijų pasireiškimas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 

Multicentriniame 8 savaičių atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjo vidutiniškai 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

REVERSAL (angl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) tyrime buvo tiriamas 80 mg atorvastatino 80 mg dozės intensyviai lipidus mažinantis poveikis ir 40 mg pravastatino dozės standartinis lipidus mažinantis poveikis koronarinei aterosklerozei. Tyrimai buvo atliekami pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, naudojant intravaskulinę ultragarso metodiką (IVUS) angiografijos metu. Šiame randomizuotame, dvigubai aklame multicentriame kontroliuojamame klinikiniame tyrime intravaskulinė ultragarso metodika (IVUS) buvo atlikta 502 pacientams pradedant tyrimą ir po18 mėnesių. Atorvastatiną vartojusiųjų grupėje (n=253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pirminis tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4% (p = 0,98), o pravastatino grupėje+2,7% (p = 0,001) (n = 249). Palyginti su pravastatinu, atorvastatino poveikis buvo statistiškai ženklesnis (p=0,02). Intensyvus ipidų kiekį mažinantis poveikis širdies-kraujagyslių ligoms (pvz., revaskuliarizacijos poreikis, nemirtinas miokardo infarktas, koronarinė mirtis) šiuose tyrimuose netirtas.

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija vidutiniškai sumažėjo iki 2,04mmol/l±0,8 (78,9 mg/dl±30) nuo prieš tai buvusios 3,89 mmol/l±0,7 (150mg/dl±28), o pravastatino grupėje iki 2,85 mmol/l±0,7 (110mg/dl±26) nuo prieš tai buvusios 3,89 mmol/l±0,7 (150mg/dl±26) (p<0,0001).

Atorvastatinas taip pat žymiai sumažino cholesterolio kiekį iki 34,1% (pravastatinas:-18,4%, p<0,0001), trigliceridų kiekį iki 20%(pravastatinas:-6,8 %, p<0,0009), ir apolipoproteino B kiekį iki 39,1%(pravastatinas:-22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino DTL cholesterolio koncentraciją 2,9%(pravastatinas:+5,6 %, p=NS). Atorvastatino grupėje 36,4% sumažėjo CRP kiekis, kai tuo tarpu pravastatino grupėje jis sumažėjo 5,2%, p<0,0001).

Tyrimų rezultatai gauti vartojant 80 mg atorvastatino dozę per parą. Todėl jie negali būti ekstarpoliuojami vartojant mažesnes dozes.

Saugumo ir toleravimo tyrimai abiejose grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdžių rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimų metu atorvastatino 80 mg dozės buvo vertinamos tarp 3 086 pacientų (atorvastatino n=1 538, placebo n=1 548), kurie sirgo ūmiu koronariniu sindromu (ne Q-bangos miokardo infarktas ar nestabili krūtinės angina).Gydymas buvo pradėtas ūmios fazės metu po hospitalinio pripažinimo ir tęsėsi 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės kombinuotos svertinamosios baigties, apibūdinamos kaip mirtis dėl bet kokios priežasties, nemirtino MI, atgaivinamo širdies sustojimo ar krūtinės anginos su miokardo išemija, reikalaujančios hospitalizacijos, ir sumažino riziką 16 % (p<0,048). Tai 26% sumažino krūtinės anginos su miokardo išemija pakartotinę hospitalizaciją (p<0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistiškai klinikinės reikšmės neturėjo (bendrai: placebo: 22,2%, atorvastatinas: 22,4%).

Atorvastatino saugumo profilis MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytą 4.8 skyriuje.

Širdies ir kraujagyslių sistemos ligų prevencija

Atorvastatino poveikis mirtinoms ir nemirtinoms širdies ligoms buvo tirtas randomizuotuose, dvigubai akluose klinikiniuose tyrimuose (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), kontroliuojamuose placebu. Tiriami pacientai sirgo hipertenzine liga, buvo 40-79 metų amžiaus, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos ir kurių cholesterolio kiekis kraujyje buvo ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visi pacientai turėjo mažiausiai tris širdies ir kraujagyslių ligų rizikos faktorius: vyriška lytis, amžius ≥55 metai, rūkymas, diabetas, pirmos eilės giminaičiai sirgę koronarine širdies liga, DTL cholesterolio kiekis kraujyje >6, periferinių kraujagyslių ligos, kairiojo skilvelio hipertrofija, buvę smegenų kraujagyslių ligos, specifinės EKG anomalijos, proteinurija/albuminurija. Ne visi įtraukti pacientai buvo priskiriami prie turinčių didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką.

Pacientai buvo gydomi antihipertenziniais vaistais (amlodipinu ar atenololiu) ir arba atorvastatinu 10 mg atorvastatino paros doze (n=5 168), arba placebu (n=5 137).

Absoliutus ir santykinis riziką mažinantis atorvastatino poveikis buvo toks:

¹ Remiantis labai sunkių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

KŠL - koronarinė širdies liga; MI - miokardo infarktas

Bendras mirtingumas ir mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų žymiai sumažėjo (185 atvejai vs. 212, p=0,17 ir 74 atvejai vs. 82, p=0,51). Pogrupiuose pagal lytį (81% vyrų, 19% moterų) teigiamas atorvastatino poveikis buvo nustatytas vyrų pogrupyje, bet nenustatytas moterų pogrupyje, greičiausiai dėl mažo atvejų skaičiaus moterų pogrupyje. Bendras mirtingumas ir mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų buvo didesnis pacienčių tarpe (38 atvejai vs. 30 ir 17 atvejų vs. 12), tačiau šie duomenys nėra statistiškai reikšmingi. Didelę įtaką rezultatams turėjo antihipertenziniai vaistai, vartoti tyrimų metu. Mirtinų koronarinės širdies ligos atvejų ir nemirtino miokardo infarkto atvejų žymiai sumažėjo pacientų, gydytų ampodipinu grupėje (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), net nesumažėjo gytydų atenololiu grupėje (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinoms ir nemirtinoms širdies ir kraujagyslių ligoms taip pat buvo tirta randomizuotame, dvigubai aklame, multicentriame, placebo kontroliuojamame tyrime Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Pacientai sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, buvo 40 - 75 metų amžiaus, sirgę arba nesirgę širdies ir kraujagyslių ligomis ir kurių MTL cholesterolio koncentracija buvo ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ir trigliceridų kiekis ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo bent vienas šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas, retinopatiaj, mikroalbuminurija arba makroalbuminurija.

Pacientai buvo stebimi ir gydomi arba 10 mg atorvastatino paros doze (n=1 428), arba placebu (n=1 410) vidutiniškai 3,9 metus.

Absoliutus ir santykinis riziką mažinantis atorvastatino poveikis buvo toks:

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,9 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

ŪMI - ūmus miokardo infarktas, MI - miokardo infarktas KŠL - koronarinė širdies liga, VAŠ – vainikinės arterijos šuntavimas, PTK – perkutatinė transliuminalinė koronaroangioplastika.

Pacientų lytis, amžius ar MTL cholesterolio koncentracija gydymo rezultatams įtakos neturėjo. Vertinant mirtingumą, stebėta palanki tendencija (82 mirties atvejai placebo grupėje, 61 atvejai atorvastatino grupėje, p=0,0592).

Pasikartojantis insultas 

Insulto profilaktikos smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (angl. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]) tyrimo metu buvo tiriama 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka 4731 pacientams, kurie per 6 mėnesius prieš pradedant tyrimą patyrė insultą arba praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60 % pacientų buvo 21‑92 metų vyrai (amžiaus vidurkis - 63 metai), kurių MTL koncentracija prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija vartojant atorvastatiną buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Po tyrimo pacientai buvo toliau stebimi vidutiniškai 4,9 metų. 

Lyginant su placebu, 80 mg atorvastatino sumažino pirminės mirtino ir nemirtino insulto vertinamosios baigties riziką iki 15% (RS 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, atmetus kitų rizikos veiksnių poveikį). Mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % placebo grupėje (211/2366).

Post-hoc duomenų analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, lyginant su placebu, išeminis insultas pasireiškė rečiau (atitinkamai 218/2365, 9,2 %, ir 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas - dažniau (55/2365, 2,3 %, ir 33/2366, 1,4 %, p = 0,02).

Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą (7/45 atorvastatino ir 2/48 placebo grupėje, RS 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), o išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45 atorvastatino ir 2/48 placebo grupėje, RS 1,64, 95 % PI, 0,27‑9,82). Hemoraginio insulto rizika buvo padidėjusi pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę lakūninį infarktą (20/708 atorvastatino ir 4/701 placebo grupėje, RS 4,99, 95 % PI, 1,71‑14,6), o išeminio insulto rizika šiems pacientams sumažėjo (79/708 atorvastatino ir 102/701 placebo grupėje, RS 0,76, 95 % PI, 0,57‑1,02). Tikėtina, kad bendra insulto rizika ligoniams, patyrusiems lakūninį infarktą, vartojant 80 mg atorvastatino, padidėja.

Anksčiau hemoraginį insultą patyrusių ligonių pogrupyje mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 15,6 % (7/45), lyginant su placebo 10,4 % (5/48). Anksčiau lakūninį infarktą patyrusių ligonių pogrupyje mirtingumas dėl bet kurių priežasčių atorvastatino grupėje buvo 10,9 % (77/708), lyginant su placebo 9,1 % (64/701).

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 6‑17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas atviras 8 savaičių trukmės atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos bei saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiniais tyrimais buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir nustatyta pradinė MTLcholesteroliokoncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai (6 - 17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6 - 12 metų), kuriems nustatytas 1 laipsnio subrendimas pagal Tanner. B kohortoje buvo 24 vaikai ir paaugliai (10-17 metų), kuriems nustatytas ≥ 2 laipsnio subrendimas pagal Tanner.

Pradinė atorvastatino dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė per parą, o B kohortoje 10 mg tabletė per parą. Jeigu tiriamojo MTL-cholesterolio koncentracija 4-tą savaitę nesumažėjo žemiau numatyto <3,35 mmol/l lygmens ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.  

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL-cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL-cholesterolio ir apolipoproteino B rodmenys 2-ąją savaitę buvo sumažėję. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, padidinus dozę, praėjus 2 savaitėms po ankstesnio įvertinimo, rodmenys sumažėjo papildomai. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nežiūrint, ar toliau buvo vartota pradinė dozė, ar dozė buvo padvigubinta. 8-tą savaitę procentinis MTL-cholesterolio ir bendrojo cholesterolio pokytis, palyginti su pradiniu, buvo atitinkamai maždaug 40% ir 30% įvairių ekspozicijų ribose.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 10‑17 metų vaikams ir paaugliams 

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, atlikto po atviros fazės, metu 187 10 - 17 metų berniukai ir mergaitės po menarchės (vidutinis amžius 14,1 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo paskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Atorvastatino (vieną kartą per parą) dozė pirmas 4 savaites buvo 10 mg ir padidinta iki 20 mg, jeigu MTL-cholesterolio koncentracija buvo >3,36 mmol/l. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL-cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Vidutinė pasiekta MTL-cholesterolio koncentracija per 26 savaičių dvigubai aklą fazę atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81 - 6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93 - 9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas tyrimas, kurio metu atorvastatinas palygintas su kolestipoliu, su 10 - 18 metų vaikais ir paaugliais, sergančiais hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25) reikšmingai sumažino MTL-cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05), palyginti su kolestipoliu (n = 31).

Labdaringo vartojimo tyrime su pacientais, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterinemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterinemiją), dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo palaipsniui didinama atsižvelgiant į atsaką (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino dozę per parą). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36%.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas.

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterinemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterinemiją, kombinuotą (mišrią) hipercholesterinemiją, pirminę hipercholesterinemiją bei vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija.

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija (C_max) kraujo plazmoje atsiranda per 1 - 2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99% biologinio atorvastatino geriamojo tirpalo prieinamumo. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, aktyvios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas– maždaug 30%. Mažą sisteminį biologinį prieinamumą lemia preparato klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) kepenyse, prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką.

Pasiskirstymas.

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Neskaitant kitų būdų, šie produktai yra toliau metabolizuojami gliukuronizacijos būdu. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG CoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo aktyviųjų metabolitų.

Eliminacija.

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 14 val. Pusinis HMG CoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20 – 30 val., kadangi jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija kraujo plazmoje būna didesnė, tačiau poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikai ir paaugliai

Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija ir pradinė MTL cholesterolio koncentracija ³ 4 mmol/l, ir nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n = 15) arba II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę (n = 24), buvo atitinkamai gydyti 5 mg ar 10 mg kramtomosiomis tabletėmis arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtomis tabletėmis vieną kartą per parą. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Nustatyta, kad tariamas išgerto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo yra panašus į suaugusiųjų, apskaičiavus alometriškai pagal kūno svorį. Esant įvairioms atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijoms, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas.

Lytis

Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų: maždaug C_max apie 20% didesnė, AUC apie 10 % mažesnis. Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas

Inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekiui, nei poveikiui lipidų kiekiui kraujo plazmoje.

Kepenų nepakankamumas

Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna reikšmingai didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) negu nesergančių.

SLOC1B1 polimorfizmas

HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, kuri gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC), susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24) buvo 6‑11 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms. 

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau vartojant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po gimimo, besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurkių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio karbonatas

Povidonas K 30

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Aliuminio/aliuminio folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.