Bicalutamide-Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bicalutamide-Teva 150 mg plėvele dengtos tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 150 mg bikalutamido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 99,75 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos ar beveik baltos, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas  „BCL“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio prostatos vėžio gydymas atskirai arba kaip adjuvantinis gydymas po radikalios prostatektomijos ar radioterapijos pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę vyrai, įskaitant senyvus pacientus

Reikia gerti vieną tabletę vieną kartą per parą tuo pačiu laiku (paprastai iš ryto arba vakare).

Minimali gydymo trukmė yra 2 metai arba iki ligos progresavimo.

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Galimas didesnis vaisto susikaupimas pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų veiklos sutrikimu, organizme (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Bikalutamido vartojimas vaikams yra kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas moterims ir vaikams (žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas kartu su terfenadinu, astemizolu ir cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradedant gydymą, pacientą turi tiesiogiai stebėti specialistas.

Bikalutamidą ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Tyrimų duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, šio vaisto eliminacija gali būti lėtesnė, todėl organizme jo gali susikaupti daugiau. Taigi, pacientams, kuriems kepenų funkcijos sutrikimas yra nuo vidutinio iki sunkaus laipsnio, bikalutamido reikia vartoti atsargiai.

Dėl galimų kepenų pokyčių rekomenduojama periodiškai tirti kepenų veiklą. Dauguma pokyčių pasireiškia per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Vartojant bikalutamido, retai pastebėta sunkių kepenų pokyčių ir kepenų nepakankamumas bei pranešta apie mirtimi pasibaigusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Jei pokyčiai sunkūs, gydymą bikalutamidu būtina nutraukti.

Bikalutamidas slopina citochromą P450 (CYP3A4), todėl medžiagų, kurias metabolizuoja CYP3A4, kartu su bikalutamidu rekomenduojama vartoti atsargiai  (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Androgenus slopinantis gydymas gali pailginti QT intervalą. 

Prieš skiriant gydymą Bicalutamide-Teva pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių arba praeityje jau buvo pasireiškęs QT pailgėjimas ir pacientams, vartojantiems kitų vaistinių preparatų,  kurie gali pailginti QT intervalą (žiūrėti 4.5 skyrių), gydytojai turėtų įvertinti naudos ir rizikos santykį, įskaitant potencialią Torsade de pointes riziką.

Pacientams, kuriems yra objektyvus ligos progresavimas kartu su padidėjusiu PSA, gali būti tikslinga gydymą bikalutamidu nutraukti. 

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra 105 mg laktozės monohidrato.

Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų in vitro duomenimis, R-bikalutamidas slopina CYP3A4 ir silpniau slopina CYP2C9, 2C19 bei 2D6 aktyvumą.

Nors klinikinių tyrimų metu, vartojant citochromo P450 (CYP) aktyvumo žymeklį antipiriną, bikalutamido sąveikos su vaistiniais preparatais požymių nepastebėta, tačiau vidutinė midazolamo ekspozicija (AUC), 28 paras kartu vartojus bikalutamidą, padidėjo iki 80 %. Jei kartu vartojamo vaistinio preparato terapinis indeksas mažas, toks padidėjimas gali būti reikšmingas, todėl bikalutamido vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu ir cisapridu draudžiama (žr. 4.3 skyrių), o vartoti kartu su ciklosporinu ir kalcio kanalų blokatoriais reikia atsargiai. Šių vaistinių preparatų dozes gali prireikti mažinti, ypač jeigu atsiranda jų stipresnio ar nepageidaujamo poveikio požymių. Pradėjus gydyti bikalutamidu ir baigus jo vartojimą, rekomenduojama atidžiai sekti ciklosporino koncentraciją kraujyje ir klinikinę paciento būklę.

Kartu su kitais oksidacijos procesą galinčiais slopinti vaistiniais preparatais, pvz., cimetidinu ar ketokonazolu, bikalutamido reikia skirti atsargiai, nes teoriškai gali didėti pastarojo vaistinio preparato koncentracija kraujyje, o tai teoriškai gali didinti nepageidaujamo poveikio riziką.

Tyrimų in vitro duomenimis, bikalutamidas gali išstumti kumarinų grupės antikoaguliantą varfariną iš jo prisijungimo prie baltymų vietų, todėl pradėjus paciento, kuris vartoja kumarinų grupės antikoaguliantą, gydymą bikalutamidu, rekomenduojama dažnai ir reguliariai tikrinti protrombino laiką.

Kadangi androgenus slopinantis gydymas gali pailginti QT intervalą, Biculatamide-Teva vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais,  kurie pailgina QT intervalą arba gali paskatinti Torsade de pointes,  tokiais kaip IA klasės (pvz., kvinidinas, disopiramidas) ar III klasės (pvz., amiodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas) antiaritminiai vaistiniai preparatai, metadonas, moksifloksacinas, antipsichoziniai vaistai t.t., turėtų būti atidžiai įvertintas (žiūrėti 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bikalutamido vartojimas moterims yra kontraindikuotinas, todėl šio vaistinio preparato nėščios moterys ir žindyvės turi nevartoti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bikalutamidas neturėtų neigiamai veikti gebėjimo vairuoti ar valdyti mechanizmus. Vis dėlto yra žinoma, kad retkarčiais gali atsirasti mieguistumas. Tokį poveikį patiriantys pacientai turi laikytis atsargumo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Šiame skyriuje išvardytų nepageidaujamu reiškinių dažnis vertinamas taip: labai dažni (>1/10), dažni (≥1/100, <1/10), nedažni (≥1/1000, ≤1/100), reti (≥ 1/10000, ≤1/1000), labai reti (≤1/10000), dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:  Anemija

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni:          Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema ir dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni:              Apetito sumažėjimas

Psichikos sutrikimai

Dažni:              Susilpnėjęs libido, depresija

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas: QT intervalo pailgėjimas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius)

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:              Galvos svaigimas, mieguistumas

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:              Karščio pylimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:          Intersticinė plaučių liga^a (pranešta apie mirtimi pasibaigusius atvejus)

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:              Pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, dispepsija, vidurių pūtimas, pykinimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni:              Hepatotoksiškumas, gelta, hipertransaminazemija^b

Reti:                 Kepenų nepakankamumas^c(pranešta apie mirtimi pasibaigusius atvejus)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:     Bėrimas

Dažni:              Alopecija, hirsutizmas/padidėjęs plaukuotumas, odos sausumas^d, niežėjimas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni:              Hematurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai dažni:     Ginekomastija, krūtų jautrumas^e

Dažni:             Erekcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:     Astenija,

Dažni:             Krūtinės skausmas, edema

Tyrimai

Dažni:              Svorio padidėjimas

^a Išvardintos nepageidaujamos reakcijos pastebėtos nagrinėjant duomenis vaistiniam preparatui esant rinkoje. Dažnis buvo nustatytas remiantis nepageidaujamų reiškinių apie intersticinę pneumoniją atsitiktiniais ankstyvojo prostatos vėžio gydymo 150 mg periodais, dažniu.

^b Kepenų pokyčiai retai būdavo sunkūs, dažnai jie būdavo trumpalaikiai ir išnykdavo arba palengvėdavo, gydymą tęsiant toliau arba jį nutraukus

^c Išvardintos nepageidaujamos reakcijos pastebėtos nagrinėjant duomenis vaistiniam preparatui esant rinkoje. Dažnis buvo nustatytas remiantis nepageidaujamų reiškinių apie kepenų nepakankamumą pacientams, kuriems taikomas atviras ankstyvojo prostatos vėžio gydymas 150 mg bikalutamidu, dažniu.

^d Dėl galiojančių kodavimo formalumų, vartojamų ankstyvojo prostatos vėžio tyrimuose, nepageidaujami poveikiai „odos sausumas“ pagal COSTART buvo koduojami kaip „bėrimas“. Dėl šios priežasties 150 mg bikalutamidui nėra atskiro dažnio apibūdinimo, tačiau tas pats dažnis yra menamas kaip ir 50 mg.

^e Daugumai vien tik bikalutamidu 150 mg gydytų pacientų pasireiškia ginekomastija ir (arba) krūtų skausmas. Tyrimais nustatyta, kad iki 5% pacientų šie simptomai buvo sunkūs. Užbaigus gydymą, ginekomastija gali savaime nepraeiti, ypač jei gydyta ilgai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo žmonėms patirties nėra. Specifinio priešnuodižio nėra, todėl perdozavimo atveju gydymas turėtų būti simptominis. Dializė gali būti neveiksminga, kadangi daug bikalutamido prisijungia prie baltymų ir nepakitęs vaistinis preparatas su šlapimu neišsiskiria. Perdozavimo atveju tinka bendras palaikomasis gydymas, įskaitant dažną gyvybinės veiklos rodmenų tikrinimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiandrogenai, ATC kodas - L02BB03.

Veikimo mechanizmas

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, nesukeliantis kitokio endokrininio poveikio. Jis prisijungia prie androgenų receptorių, neaktyvindamas genų ekspresijos, ir tokiu būdu slopina androgeninę stimuliaciją. Šis slopinimas sukelia prostatos navikų regresiją. Dėl gydymo nutraukimo kai kuriems pacientams gali pasireikšti antiandrogenų nutraukimo sindromas.

Bikalutamidas yra racematas, kurio antiandrogeninis poveikis daugiausia priklauso nuo (R)-enantiomero.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

150 mg bikalutamido veiksmingumas gydant lokalų (T1-T2, N0 arba NX, M0) ar lokaliai progresavusį (T3-T4, bet kuris N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazavusį prostatos vėžį tirtas trijų placebu kontroliuojamų dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 8113 pacientų, kombinuotos duomenų analizės būdu. Šių tyrimų metu taikytas neatidėliotinas hormoninis gydymas vaistu ar jis, kaip adjuvantinis gydymas, buvo taikomas po radikalaus prostatos pašalinimo arba radioterapijos (visų pirma, po išorinio spindulinio švitinimo). Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana buvo 7,4 metų, objektyvus ligos progresavimas nustatytas 27,4 % bikalutamidu gydytų pacientų ir 30,7 % placebą vartojusių pacientų.

Objektyvaus ligos progresavimo rizikos sumažėjimas buvo pastebėtas daugumoje pacientų grupių, bet didžiausios ligos progresavimo rizikos grupėje jis buvo akivaizdžiausiais, todėl gydytojas gali nuspręsti, kad optimali gydymo strategija pacientams, kuriems yra maža ligos progresavimo rizika, ypač vaistą taikant kaip adjuvantinį gydymą po radikalaus prostatos pašalinimo, gali būti hormoninio gydymo atidėjimas iki požymių, kad liga progresuoja.

Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana - 7,4 metų, bendrojo išgyvenamumo skirtumo nenustatyta, o mirštamumas buvo 22,9 % (santykinė rizika – 0,99; 95 % patikimumo intervalas – 0,91 - 1,09). Vis dėlto, tyrimo pogrupių analizės metu pacientams pastebėta tam tikrų tendencijų.

Toliau pateiktose lentelėse apibendrintas pacientų, sergančių lokaliai progresavusia liga, išgyventas laikotarpis be ligos progresavimo ir bendrasis išgyventas laikotarpis.

1 lentelė

Išgyventas laikotarpis be ligos progresavimo, sergant lokaliai progresavusia liga, pagal gydymo pogrupius

2 lentelė

Bendrasis išgyvenamumas, sergant lokaliai progresavusia liga, pagal gydymo pogrupius 

Lokalia liga sirgusiems pacientams, kurie vartojo vieno bikalutamido, reikšmingo skirtumo išgyventam laikotarpiui be ligos progresavimo nebuvo. Be to, šiems pacientams, palyginti su placebą vartojusiais pacientais, pastebėta išgyvenamumo mažėjimo tendencija (SR = 1,16, 95 % PI 0,99 – 1,37). Atsižvelgiant į tai, bikalutamido vartojimo naudos ir rizikos santykis šiai pacientų grupei nelaikomas palankiu.

Dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 480 iki tol negydytų pacientų, sergančių nemetastazavusiu (M0) prostatos vėžiu, metaanalizės būdu atskirai įvertintas 150 mg bikalutamido veiksmingumas gydant pacientus, sergančius lokaliai progresavusiu nemetastazavusiu prostatos vėžiu, kuriems tinka pradinis gydymas hormonais. Nustatyta, kad pacientų grupės, vartojusios 150 mg bikalutamido, ir pacientų grupės, kuri gydyta kastracija, išgyvenamumas (SR = 1,05 [PI 0,81 – 1,36], p = 0,669) ar laikotarpis iki ligos progresavimo (SR = 1,20 [PI 0,96 – 1,51], p = 0,107) reikšmingai nesiskiria. Pastebėta bendra tendencija gyvenimo kokybės atžvilgiu buvo palankesnė pacientams, vartojusiems 150 mg bikalutamido, negu pacientams, kuriems buvo atlikta kastracija: pogrupiui, kuriam nustatyti šie duomenys, pastebėtas reikšmingai didesnis lytinis potraukis (p = 0,029) ir geresnė fizinė būklė (p = 0,046).

Kombinuota dviejų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 805 metastazavusiu prostatos vėžiu sergantys iki tol negydyti pacientai (jų tikėtinas mirštamumas yra 43 %), analizė parodė, kad išgyvenamumo laikui gydymas 150 mg bikalutamido yra mažiau veiksmingas negu kastracija (SR = 1,30 [PI 1,04 – 1,65]. Apskaičiuotas skirtumas yra 42 paros, o vidutinis išgyvenamumo laikas yra 2 metai.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgertas bikalutamidas gerai absorbuojamas. Maistas reikšmingos įtakos bikalutamido biologinio prieinamumo laipsniui nedaro.

(S)- enantiomeras, palyginti su (R)- enantiomeru, šalinamas greitai. Vaisto pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka maždaug savaitę.

Pasiskirstymas

Kadangi (R)- enantiomero pusinės eliminacijos periodas yra ilgas, kasdien reguliariai vartojant bikalutamido, plazmoje susikaupia maždaug 10 kartų didesnė (R)- enantiomero, palyginti su

(S)- enantiomeru, koncentracija.

Kasdien vartojant 150 mg dozę, kraujo plazmoje nusistovi maždaug 22 mikrogramų/ml pusiausvyrinė (R)- enantiomero koncentracija. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, iš visų plazmoje esančių enantiomerų 99 % (R)- enantiomerų sukelia gydomąjį poveikį.

Biotransformacija ir eliminacija

(R)- enantiomero farmakokinetikai amžius, inkstų nepakankamumas, lengvas ar vidutinis kepenų nepakankamumas įtakos nedaro. Yra duomenų, kad iš pacientų, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, kraujo plazmos (R)- enantiomeras šalinamas lėčiau.

Didelė bikalutamido dalis (96 % racemato ir daugiau negu 99 % (R)- enantiomero) būna prisijungusi prie plazmos baltymų. Jis yra ekstensyviai metabolizuojamas oksidacijos ir gliukuronizavimo būdu. Metabolitai lygiomis dalimis yra šalinami pro inkstus ir su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bikalutamidas yra grynas ir stiprus eksperimentinių gyvūnų ir žmogaus androgenų receptorių blokatorius. Svarbiausias antrinis farmakologinis poveikis yra nuo CYP₄₅₀ priklausomų mišrios funkcijos oksidazių aktyvavimas kepenyse. Gyvūnų organų-taikinių pokyčiai yra neabejotinai susiję su pirminiu ir antrinu farmakologiniu poveikiu, dėl kurio pasireiškia nuo androgenų priklausomų audinių, skydliaukės, kepenų, Leydig‘o ląstelių hiperplazijos ir neoplazijų ar vėžio involiucija, sutrinka vyriškos lyties jauniklių diferenciacija ir laikinai sumažėja vyrų vaisingumas. Genotoksinių tyrimų duomenys nerodo jokio mutageninio poveikio. Manoma, kad visas šalutinis poveikis, pastebėtas tyrimų su gyvūnais metu, yra specifinis rūšiai, ir nurodytose klinikinėse situacijose žmogui yra nereikšmingas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Branduolys:

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Laktozė monohidratas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Plėvelė:

Hipromeliozė

Polidekstrozė

Titano dioksidas

Makrogolis 4000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutėje yra 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių skaidriose PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.