Kventiax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Kventiax 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg kvetiapino (kvetiapino hemifumarato pavidale).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė 

Kventiax 25 mg tabletės yra apvalios, rausvos, dengtos plėvele tabletės, su nuožulniais kraštais.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Kventiax vartojamas:

• Šizofrenijai gydyti;
• Bipoliniam sutrikimui gydyti apimant:
• bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų vidutinius ir sunkius manijos epizodus;
• bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų didžiosios depresijos epizodus;
• bipoliniu sutikimu sergančių pacientų, kuriems kvetiapinas buvo veiksmingas ankščiau, manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktiką.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas kiekvienai indikacijai skiriasi. Dėl to būtina užtikrinti, kad pacientas gautų aiškią informaciją apie jo ligai skirtą dozavimą.

Dozavimas 

Suaugusiems žmonėms

Šizofrenijos gydymas

Gydant šizofreniją, Kventiax reikia gerti du kartus per parą. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: 50 mg (1 dieną), 100 mg (2 dieną), 200 mg (3 dieną) ir 300 mg (4 dieną).

Po 4 dienos dozė palaipsniui didinama iki įprastinės veiksmingos 300‑450 mg paros dozės. Atsižvelgiant į paciento klinikinę reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima koreguoti 150 ‑ 750 mg ribose.

Bipolinio sutrikimo vidutinio sunkumo ar sunkių manijos epizodų gydymas

Gydant manijos epizodą, susijusį su bipoliniu sutrikimu, Kventiax reikia gerti du kartus per parą. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: 100 mg (1 dieną), 200 mg (2 dieną), 300 mg (3 dieną), 400 mg (4 dieną). Toliau dozę galima didinti ir 6 dieną vartoti 800 mg paros dozę (per dieną paros dozės negalima didinti daugiau kaip 200 mg).

Atsižvelgiant į ligonio klinikinę reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima koreguoti 200 ‑ 800 mg ribose. Įprastinė veiksminga paros dozė yra 400 ‑ 800 mg.

Bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų gydymas

Gydant depresijos epizodą, susijusį su bipoliniu sutrikimu, Kventiax reikia gerti kartą per parą prieš miegą. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: 50 mg (1 dieną), 100 mg (2 dieną), 200 mg (3 dieną) ir 300 mg (4 dieną). Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg. Klinikinių tyrimų metu 600 mg dozę vartojusiems pacientams, palyginti su ligoniais, vartojusiais 300 mg dozę, papildomos naudingo poveikio nepastebėta (žr. 5.1 skyrių). Pavieniams pacientams palankus poveikis gali pasireikšti vartojant 600 mg dozė. Gydymą didesnėmis negu 300 mg kvetiapino dozėmis turi pradėti gydytojas, turintis bipolinio sutrikimo gydymo patirties.Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pavieniams pacientams, kuriems yra toleravimo problemų, gali būti svarstomas kvetiapino dozės sumažinimas iki minimalios, t. y. 200 mg.

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika

Bipolinio sutrikimo manijos, mišraus ar depresijos epizodo pasikartojimo profilaktika kvetiapinu galima tuo atveju, jei pacientas reagavo į kvetiapiną ūminio bipolinio sutrikimo gydymo metu. Toliau turi būti vartojama tokia pat dozė. Atsižvelgiant į ligonio klinikinę reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima koreguoti 300‑800 mg ribose. Palaikomojo gydymo metu svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Senyviems pacientams

Kventiax, kaip ir kitokių vaistinių preparatų nuo psichozės ar antidepresantų, senyviems ligoniams būtina vartoti atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Dozę gali tekti didinti lėčiau ir iki mažesnės terapinės paros dozės negu jaunesniems pacientams, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo. Senyvų žmonių organizme kvetiapino vidutinis plazminis klirensas būna 30-50% mažesnis negu jaunesnių.

Vyresnių kaip 65 metų pacientų su bipoliniu sutrikimu susijusios depresijos epizodų gydymo kvetiapinu veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Vaikų populiacija

Kventiax nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie tokių pacientų gydymą nėra. Turimi placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu gauti duomenys pateikti 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, todėl ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šio vaistinio preparato būtina vartoti atsargiai, ypač iš pradžių. Ligonius, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti 25 mg paros doze. Vėliau, atsižvelgiant į paciento klinikinę reakciją bei vaistinio preparato toleravimą, paros dozę galima didinti 25 – 50 mg iki veiksmingos dozės, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos vaistinio preparato ir individualaus toleravimo.

Vartojimo metodas

Kventiax galima vartoti valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei šio preparato medžiagai.

Vartoti kartu su kvetiapinu citochromo P450 3A4 inhibitorių, pvz., ŽIV proteazės inhibitorių, azolo grupės preparatų nuo grybelių, eritromicino, klaritomicino ir nefazodono (taip pat žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kventiax turi keletą vartojimo indikacijų, todėl jo saugumą reikia vertinti atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir jo vartojamą dozę.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų kvetiapino vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų šiai amžiaus grupei trūksta. Klinikiniai kvetiapino tyrimai parodė panašų saugumo pobūdį kaip suaugusiems (žr. 4.8 skyrių), tačiau kai kurie nepageidaujami reiškiniai (padidėjęs apetitas, padidėjusi prolaktino koncentracija serume, vėmimas, rinitas, sinkopė) vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau, kai kurie (ekstrapiramidiniai simptomai ir irzlumas) jiems gali turėti kitokią klinikinę reikšmę, o vieno nepageidaujamo reiškinio (kraujospūdžio padidėjimo) anksčiau atlikti suaugusiųjų tyrimai neparodė. Taip pat gauta pranešimų apie vaikų ir paauglių skydliaukės funkcijos rodiklių pokyčius.

Be to, netirtas ilgalaikio (ilgesnės kaip 26 savaičių trukmės) gydymo kvetiapinu saugumas augimo ir brendimo požiūriu, taip pat nežinomas ilgalaikis poveikis pažintinės funkcijos ir elgesio vystymuisi.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikams ir paaugliams, sirgusiems šizofrenija, bipolinio sutrikimo manijos faze ir bipolinio sutrikimo depresijos faze, ekstrapiramidinių simptomų (EPS) dažniau pasireiškė vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė/mintys apie savižudybę ar klinikinės būklės pablogėjimas

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Be to, dėl žinomų su gydoma liga susijusių rizikos veiksnių gydytojas turi įvertinti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką staiga nutraukus kvetiapino vartojimą.

Su savižudybe susijusių reiškinių riziką taip pat gali didinti kitos psichikos ligos, kurioms gydyti skiriama kvetiapino. Be to, šiomis ligomis ir didžiuoju depresiniu sutrikimu pacientas gali sirgti vienu metu. Dėl to gydant kitais psichikos sutrikimais sergančius pacientus reikia imtis tokių pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant sergančius didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba iki pradedant gydymą buvo reikšmingo laipsnio minčių apie savižudybę, tokių minčių atsiradimo ar mėginimo nusižudyti pavojus yra didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresantų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo psichikos sutrikimais sirgę suaugę pacientai, metaanalizė parodė didesnę jaunesnių kaip 25 metų pacientų savižudiško elgesio riziką vartojant antidepresantų negu vartojant placebo.

Šiuo vaistiniu preparatu gydomus pacientus, ypač tuos, kuriems nustatyta didelė rizika, reikia atidžiai stebėti, ypač pradedant gydymą ir pakeitus dozę. Pacientus ir jų globėjus reikia perspėti, kad stebėtų, ar nepasunkėjo liga, nepasireiškė savižudiškas elgesys, neatsirado minčių apie savižudybę ar neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėję tokių simptomų – nedelsdami kreiptųsi į gydytoją.

Trumpesnių placebu kontroliuotų pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė depresija, klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams (jaunesniems negu 25 metų), kurie buvo gydyti kvetiapinu, pastebėta didesnė, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, su savižudybe siejamų reiškinių rizika (atitinkamai 3,0% ir 0%).

Metabolizmo sutrikimų rizika

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytą metabolizmo rodiklių (įskaitant kūno svorio, gliukozės [žr. „Hiperglikemija“] ir lipidų koncentracijos kraujyje) pablogėjimo riziką, šiuos rodiklius reikia ištirti prieš pradedant gydyti ir reguliariai kontroliuoti jų pokyčius gydymo metu. Jeigu šie rodikliai pablogėtų, juos būtina koreguoti pagal klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuotų su bipoliniu sutrikimu susijusių didžiosios depresijos epizodų gydymo tyrimų metu kvetiapino vartojusiems suaugusiems pacientams ekstrapiramidinių simptomų (EPS) atsirado dažniau nei placebo vartojusiems pacientams (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vartojant kvetiapino gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Jei atsiranda tokių simptomų, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Vėlyvoji diskinezija

Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės ir ar nenutraukti kvetiapino vartojimo. Vėlyvosios diskinezijos simptomai gali pasunkėti ar net atsirasti gydymą nutraukus (žr. 4.8 skyrių).

Somnolencija ir svaigulys

Gydymas kvetiapinu yra susijęs su somnolencija ir susijusiais simptomais, tokiais kaip raminamasis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė depresija, gydymo klinikinių tyrimų metu somnolencija paprastai pasireikšdavo per pirmąsias 3 gydymo paras ir dažniausiai būdavo lengva ar vidutinio sunkumo. Jeigu ligoniui atsiranda sunki somnolencija, mažiausiai dvi savaites nuo tokio poveikio atsiradimo arba tol, kol palengvės simptomai, gali reikėti dažniau stebėti paciento būklę, be to, gali prireikti apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Ortostatinė hipotenzija

Vartojant kvetiapino gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija ir su ja susijęs svaigulys (žr. 4.8 skyrių) (dažniausiai pradiniu dozės didinimo laikotarpiu, kaip ir somnolencija). Dėl šių sutrikimų gali padidėti netyčinio susižalojimo (griuvimo) rizika, ypač senyviems žmonėms, todėl pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol pripras prie galimo šio vaistinio preparato poveikio.

Kvetiapino būtina atsargiai vartoti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių ligomis arba kuriems yra būklė, dėl kurių gali pasireikšti hipotenzija. Pasireiškus ortostatinei hipotenzijai, svarstytinas tikslingumas sumažinti dozę arba ją didinti lėčiau, ypač jeigu pacientas serga širdies ir kraujagyslių liga.

Traukuliai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu traukulių dažnis kvetiapino ir placebo vartojusiems ligoniams nesiskyrė. Duomenų apie traukulių atsiradimo dažnį ligoniams, anksčiau nesirgusiems traukuliais pasireiškiančia liga, nėra. Kventiax, kaip ir kitokių vaistinių preparatų nuo psichozės, pacientams, kuriems buvo traukulių priepuolių, būtina vartoti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Buvo atvejų, kai vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, (žr. 4.8 skyrių) ištiko neurolepsinis piktybinis sindromas. Jo klinikinė išraiška yra hipertermija, psichinės būklės pokytis, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas, kreatino fosfokinazės koncentracijos padidėjimas. Ištikus piktybiniam neurolepsiniam sindromui, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą ir atitinkamai gydyti.

Ryški neutropenija ir agranulocitozė

Klinikinių kvetiapino tyrimų metu nedažnai pasireiškė sunki neutropenija (neutrofilų < 0,5 x 10⁹/l). Dažniausiai sunki neutropenija atsirasdavo per pirmuosius du gydymo kvetiapinu mėnesius. Aiškaus ryšio su dozės dydžiu nebuvo. Po kvetiapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie mirties atvejus.

Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra mažas leukocitų kiekis prieš gydymą ir buvusi vaistinio preparato sukelta neutropenija, tačiau keli neutropenijos atvejai užfiksuoti ir jų nebuvus. Jeigu neutrofilų kiekis yra < 1 x 10⁹/l, gydymą kvetiapinu būtina nutraukti. Būtina stebėti, ar ligoniui neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, bei tirti neutrofilų kiekį tol, kol jis tampa didesnis kaip 1,5 x 10⁹/l (žr. 5.1 skyrių).

Į neutropenijos galimybę reikia atsižvelgti, jeigu pasireiškia infekcija ir karščiavimas, ypač nesant aiškios šių sutrikimų priežasties. Juos reikia gydyti pagal klinikinį poreikį.

Pacientus reikia perspėti, kad nedelsdami praneštų, jeigu vartojant Kventiax pasireikštų agranulocitozei ar infekcijai būdingų požymių arba simptomų (pvz., karščiavimas, silpnumas, letargija arba faringitas). Tokiems pacientams reikia nedelsiant ištirti leukocitų ir absoliutų neutrofilų skaičių, ypač jei aiškio infekcijos priežasties nėra.

Sąveika

Daugiau informacijos pateikta 4.5 skyriuje.

Kvetiapiną vartojant kartu su stipriais kepenų fermentų induktoriais, pvz., karbamazepinu, gali gerokai sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje. Tai gali turėti įtakos kvetiapino veiksmingumui.

Kepenų fermentų induktorių vartojančius pacientus kvetiapinu galima pradėti gydyti tik gydytojui nustačius, kad gydymo kvetiapinu nauda persvers riziką, susijusią su kepenų fermentų induktorių vartojimo nutraukimu. Bet kokius gydymo kepenų induktoriais pokyčius svarbu daryti palaipsniui, prireikus induktorius galima keisti neinduktoriais (pvz., natrio valproatu).

Kūno svoris

Gauta pranešimų apie kvetiapinu gydomų pacientų kūno svorio prieaugį. Kūno svorį reikia sekti ir tinkamomis klinikinėmis priemonėmis koreguoti atsižvelgiant į galiojančias antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimo gaires (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Aprašyta retų atvejų, kai vartojant kvetiapiną pasireiškė hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo cukrinis diabetas (buvo net atvejų, kai pasireiškė ketoacidozė ar koma ir ištiko mirtis, žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo nustatytas kūno svorio prieaugis, kuris gali būti skatinamasis veiksnys. Pacientui rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimų hiperglikemijos požymių ir simptomų (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Jei pacientas serga cukriniu diabetu arba yra šios ligos rizikos veiksnių, tai reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės koncentracijos kraujyje reguliavimas. Be to, pacientą reikia reguliariai sverti.

Lipidai

Klinikinių kvetiapino tyrimų metu buvo trigliceridų, MTL ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo bei DTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jeigu atsiranda lipidų koncentracijos pokyčių, reikalingas tinkamas gydymas.

QT pailgėjimas

Vartojant kvetiapiną klinikinių tyrimų metu ir pagal PCS, nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nepastebėta. Pateikus kvetiapiną į rinką, pailgėjęs QT pastebėtas vartojant šį vaistinį preparatą terapinėmis dozėmis (žr. 4.8 skyrių) ir jo perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kvetiapino, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, atsargiai skiriama pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ligomis, arba kurių šeimos nariams nustatytas pailgėjęs QT. Be to, kvetiapino atsargiai skiriama kartu su koreguotą QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais ir neuroleptikais, ypač senyviems pacientams, taip pat esant įgimto ilgo QT sindromui, staziniam širdies nepakankamumui, širdies hipertrofijai, hipokalemijai ar hipomagnezemijai (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Klinikinių tyrimų metu ir kvetiapiną pateikus į rinką gauta pranešimų apie kardiomiopatiją ir miokarditą, tačiau priežastinio ryšio nenustatyta. Įtarus kardiomiopatiją arba miokarditą, kvetiapino vartojimo tikslingumą reikia įvertinti pakartotinai.

Nutraukimas

Staiga nutraukus kvetiapino vartojimą, buvo ūminių nutraukimo simptomų, tokių kaip nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas, atvejų. Dėl šios priežasties gydymą patariama nutraukti palaipsniui mažiausiai per vieną ar dvi savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, kuriems yra su demencija susijusi psichozė

Kad kvetiapinu galima gydyti su demencija susijusią psichozę, nepatvirtinta. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu demencija sirgusiems ir kai kurių atipinių preparatų nuo psichozės vartojusiems žmonėms nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika padidėjo maždaug tris kartus. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Neigti, kad tokio poveikio neatsiras vartojant kitokių vaistinių preparatų nuo psichozės ar kitokioms pacientų grupėms, negalima. Ligonius, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, gydyti kvetiapinu reikia atsargiai.

Atlikus atipinių vaistinių preparatų nuo psichozės tyrimų metaanalizę, nustatyta, kad senyviems žmonėms, sergantiems su demencija susijusia psichoze, yra didesnė mirties rizika, palyginti su vartojančiais placebo. Vis dėlto dviem 10 savaičių placebu kontroliuotais kvetiapino tyrimais nustatyta, kad toje pačioje populiacijoje (n = 710, amžiaus vidurkis – 83 (56 ‑ 99) metai) kvetiapino vartojusių pacientų mirtingumas buvo 5,5%, vartojusių placebo - 3,2%. Šio tyrimo metu pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, būdingų šiai populiacijai. Minėti duomenys gydymo kvetiapinu ir senyvų ligonių, sergančių demencija, mirtes sąsajos neįrodo.

Disfagija

Gauta pranešimų apie su kvetiapino vartojimu susijusius disfagijos atvejus (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems yra aspiracinės pneumonijos rizika, kvetiapinu reikia gydyti atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnų obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnų obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie vidurių užkietėjimą ir žarnų obstrukciją, pasireiškusius vartojant kvetiapino (žr. 4.8 skyrių). Tarp šių pranešimų yra ir mirties atvejų, įvykusių buvus didesnei žarnų obstrukcijos rizikai, t.y. kartu daugelį žarnų peristaltiką lėtinančių vaistų vartojusiems ir (arba) galėjusiems nepranešti apie pasireiškusius vidurių užkietėjimo simptomus pacientams. Pasireiškus žarnų obstrukcijai arba nepraeinamumui, pacientą reikia atidžiai stebėti ir skubiai gydyti.

Veninė tromboembolija (VTE)

Vartojusiems antipsichotinius vaistinius preparatus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichotikais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo kvetiapinu metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Pankreatito atvejų buvo kvetiapino klinikinių tyrimų bei gydymo vaistiniam preparatui esant rinkoje metu. Tarp gydymo vaistiniam preparatui esant rinkoje metu pastebėtų atvejų, nors ne visi jie buvo su rizikos veiksniais, daugelis pacientų turėjo veiksnių, susijusių su pankreatitu, tokių kaip trigliceridų kiekio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), tulžies akmenys, alkoholio vartojimas.

Papildoma informacija

Duomenų apie kvetiapino vartojimą kartu su divalproeksu ar ličiu gydant ūminius vidutinio sunkumo ar sunkius manijos epizodus yra nedaug, tačiau toks kombinuotasis gydymas toleruotas gerai (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Turimi duomenys rodo, kad 3 savaitę pasireiškia adityvus poveikis.

Laktozė

Šiame vaistiniame preparate yra laktozės. Jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, kartu su kitais centrinio veikimo vaistiniais preparatais ir alkoholiniais gėrimais kvetiapinas vartotinas atsargiai.

Citochromas (CYP) P450 3A4 yra svarbiausias citochromo P450 veikiamo kvetiapino metabolizmo fermentas. Sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais metu kartu su ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoriumi) pavartoto kvetiapino (gerta 25 mg dozė) AUC padidėjo 5 – 8 kartus. Atsižvelgiant į tai, kartu vartoti kvetiapino ir stiprių CYP3A4 inhibitorių draudžiama. Gydymo kvetiapinu metu nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Daugelio dozių tyrimo, atlikto su pacientais, metu tirta kvetiapino, vartojamo prieš gydymą kepenų fermentų induktoriumi karbamazepinu ir kartu su juo, farmakokinetika. Kartu vartojant karbamazepiną, reikšmingai padidėjo kvetiapino klirensas, vidutiniškai 13% (lyginant su susidarančia vartojant kvetiapiną atskirai) sumažėjo jo sisteminė ekspozicija (AUC); poveikis kai kuriems pacientams buvo stipresnis. Dėl tokios sąveikos gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje ir pakisti kvetiapino veiksmingumas. Kartu vartojant kitą mikrosominių fermentų induktorių fenitoiną, kvetiapino klirensas padidėjo net 450 %. Kepenų fermentų induktorių vartojantiems pacientams kvetiapino skiriama tik tuomet, kai, gydytojo nuomone, šio vaistinio preparato palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktorių vartojimą. Svarbu kepenų induktoriaus dozę keisti tik palaipsniui, o prireikus vietoje jo skirti kepenų fermentų neindukuojančio vaistinio preparato, pvz., natrio valproato (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojami antidepresantai imipraminas (CYP2D6 inhibitorius) ar fluoksetinas (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai nuo psichozės risperidonas ar haloperidolis reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi. Kartu vartojant tioridaziną, kvetiapino klirensas padidėjo maždaug 70%.

Kartu vartojamas cimetidinas įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturėjo.

Kartu vartojamas kvetiapinas įtakos ličio farmakokinetikai neturėjo. 6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu palyginus ličio ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams su placebo ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikiu, papildomo gydymo ličiu grupės pacientams dažniau negu papildomo gydymo placebu grupės užfiksuota ekstrapiramidinių sutrikimų (ypač tremoras), mieguistumas ir svorio prieaugis (žr. 5.1 skyrių). 

Kartu vartojami natrio valproatas ir kvetiapinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai neturėjo. Retrospektyviojo vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba jų abiejų, tyrimo metu leukopenija ir neutropenija šių vaistinių preparatų derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau negu bet kurios monoterapijos grupės.

Formalių sąveikos tyrimų su dažniausiai vartojamais vaistiniais preparatais nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų neatlikta.

Kvetiapino vartoti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais, kurie sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą ar ilgina QT intervalą, būtina atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapino vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmasis trimestras

Nedidelis kiekis publikuotų duomenų (apie 300 – 1000 nėštumų baigtis), įskaitant atskirus pranešimus ir kelis stebėjimo tyrimus, kvetiapino sukeliamo apsigimimų rizikos padidėjimo nerodo. Vis dėlto visi turimi duomenys daryti tvirtų išvadų neleidžia. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl to nėščiosioms kvetiapino skiriama tik tada, kai laukiamas palankus poveikis viršija galimą pavojų.

Trečiasis trimestras

Naujagimiams, kurių motinos trečiojo nėštumo trimestro laikotarpiu vartojo vaistinių preparatų nuo psichozės (įskaitant kvetiapiną), gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių sunkumas ir trukmė po gimimo gali būti įvairi. Gauta pranešimų apie ažitaciją, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimosi sutrikimą. Vadinasi, naujagimio būklę būtina atidžiai stebėti.

Žindymas

Remiantis labai nedideliu publikuotų pranešimų apie kvetiapino išskyrimą į moters pieną duomenų kiekiu, informacija apie terapinėmis dozėmis vartojamo kvetiapino išskyrimą yra prieštaringa. Nesant tvirtų duomenų būtina nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar Kventiax vartojimą atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas 

Kvetiapino poveikis žmogaus vaisingumui netirtas. Žiurkėms nustatytas su padidėjusia prolaktino koncentracija susijęs poveikis, tačiau tiesioginės reikšmės žmonėms jis neturi (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai manoma, kad šis vaistinis preparatas gali trikdyti veiklą, kuriai reikia sutelkto dėmesio. Dėl to pacientui reikia patarti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol paaiškės jo individualus jautrumas šio vaistinio preparato poveikiui.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausiai pasireiškęs (≥ 10 %) nepageidaujamas kvetiapino poveikis buvo somnolencija, svaigulys, galvos skausmas, burnos džiūvimas, nutraukimo simptomai, padidėjusi trigliceridų koncentracija serume, padidėjusi bendrojo (ypač MTL) cholesterolio koncentracija, sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija, svorio prieaugis, sumažėjusi hemoglobino koncentracija ir ekstrapiramidiniai simptomai.

NRV, susijusių su kvetiapino vartojimu, dažnis nurodomas žemiau pateikiamoje 1 lentelėje laikantis Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (CIOMS) rekomendacijų (CIOMS III darbo grupė, 1995).

1 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki< 1/1000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Žr. 4.4 skyrių.
² Somnolencija paprastai pasireiškia per pirmas dvi gydymo savaites ir paprastai, tęsiant kvetiapino vartojimą, praeina.
³ Kai kuriems kvetiapino vartojusiems pacientams pasireiškė besimptomis transaminazių (ALT, AST) ar gama-GT koncentracijos serume padidėjimas (pokytis nuo normalios iki >3 kartus viršijančios VNR). Tęsiant gydymą kvetiapinu, toks poveikis paprastai praeidavo.
⁴ Kvetiapinas, kaip ir kitokie alfa 1 adrenerginius receptorius blokuojantys vaistiniai preparatai nuo psichozės, dažnai gali sukelti ortostatinę hipotenziją, susijusią su galvos svaigimu, tachikardija, kai kuriems pacientams – net sinkope, ypač pradiniu dozės parinkimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).
⁵ Šių NRV dažnis apskaičiuotas remiantis tik pateikus vaistinį preparatą į rinką gautais duomenimis.
⁶ Bent vieną kartą nustatyta gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ³126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) arba gliukozės koncentracija kraujyje po valgio ³ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).
⁷ Didesnis disfagijos dažnis vartojant kvetiapinio, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, nustatytas tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.
⁸ Vertinant kūno svorio padidėjimą >7% nuo pradinio rodmens. Dažniausiai pasireiškia pirmosiomis gydymo savaitėmis suaugusiesiems.
⁹ Toliau išvardyti nutraukimo simptomai nustatyti placebu kontroliuotais ūminės monoterapijos klinikiniais tyrimais, kurių metu vertinti nutraukimo simptomai: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, svaigulys ir irzlumas. Praėjus 1 savaitei po vartojimo nutraukimo šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėja.
¹⁰ Bent vieną kartą nustatyta trigliceridų koncentracija ≥200 mg/dl (³2,258 mmol/l) (≥18 metų pacientams) ar ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (<18 metų ligoniams).
¹¹ Bent vieną kartą nustatyta cholesterolio koncentracija ≥240 mg/dl (³6,2064 mmol/l) (≥18 metų pacientams) ar ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (<18 metų ligoniams). Labai dažnai MTL cholesterolio koncentracija tapo ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Pacientams, kuriems nustatytas šis padidėjimas, vidutinis pokytis buvo 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
¹² Žr. tekstą žemiau.
¹³ Bent vieną kartą nustatyta trombocitų koncentracija ≤100 x 109/l.
¹⁴ Remiantis pranešimais apie nepageidaujamus reiškinius, gautais klinikinių tyrimų metu, kreatininfosfokinazės aktyvumo padidėjimas kraujyje nėra susijęs su piktybiniu neurolepsiniu sindromu
¹⁵ Prolaktino koncentracija (tarp vyresnių kaip 18 metų amžiaus pacientų) vyrams >20 mg/l (>869,56 pmol/l), moterims >30 mg/l (>1304,34 pmol/l) bet kuriuo metu.
¹⁶ Dėl šio poveikio pacientas gali nukristi.
¹⁷ DTL cholesterolio koncentracija <40 mg/dl (1,025 mmol /l) vyrams, <50 mg/dl (1,282 mmol/l) moterims bet kuriuo metu.
¹⁸ Atvejai, kai pacientams QTc pakito nuo <450 ms iki ≥450 ms, o padidėjimas 30 ms. Placebu kontroliuotų kvetiapino tyrimų metu pacientų, vartojusių kvetiapiną ir placebą, grupėse vidutinis pokytis bei kliniškai reikšmingo pokyčio dažnis buvo panašūs.
¹⁹ Pasikeitimas iš >132 mmol/L į ≤132 mmol/L ne mažiau kaip vieną kartą
²⁰ Gauta pranešimų apie gydymo kvetiapinu metu ar ankstyvuoju laikotarpiu po gydymo nutraukimo atsiradusias mintis apie savižudybę ir su ja susijusį elgesį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
²¹ Žr. 5.1 skyrių.
²² Visų klinikinių tyrimų metu (įskaitant atvirus pratęsimus) hemoglobino koncentracijos sumažėjimas iki ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vyrams ir iki ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) moterims bent vieną kartą atsirado 11% pacientų. Šiems ligoniams vidutinis maksimalus hemoglobino koncentracijos sumažėjimas bet kuriuo metu buvo -1,50 g/dl.
²³ Ligoniams, kuriems atsirado toks poveikis, dažnai buvo tachikardija, svaigulys, ortostatinė hipotenzija ir (arba) jie sirgo širdies ar kvėpavimo sistemos liga.
²⁴ Remiantis koncentracijos pokyčiu nuo normalaus pradinio rodmens iki galimai kliniškai svarbaus rodmens bet kuriuo vėlesniu visų klinikinių tyrimų laikotarpiu. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/l) koncentracija, TSH – didesnė kaip 5 mTV/l koncentracija.
²⁵ Remiantis dažnesniu vėmimu senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams.
²⁶ Visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu užfiksuoti neutrofilų skaičiaus pokyčiai, kai iki gydymo jų buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, bet kuriuo laiku gydant rasta < 0,5 x 10⁹/l, nustatyta ryški neutropenija (< 0,5 x 10⁹/l) ir infekcija (žr. 4.4 skyrių).
²⁷ Visų tyrimų metu bet kuriuo laiku užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Nukrypusiu laikytas bet kada užfiksuotas eozinofilų kiekis ≥ 1 x 10⁹/l.
²⁸ Remiantis koncentracijos pokyčiu nuo normalaus pradinio rodmens iki galimai kliniškai svarbaus rodmens bet kuriuo vėlesniu visų klinikinių tyrimų laikotarpiu. Leukocitų kiekio pokyčiu laikoma ≤ 3X10⁹ ląstelių/l bet kuriuo metu.
²⁹ Remiantis nepageidaujamų reiškinių pranešimais apie metabolinį sindromą iš visų klinikinių kvetiapino tyrimų.
³⁰ Kai kuriems pacientams klinikinių tyrimų metu nustatytas daugiau nei vieno metabolinio parametro (kūno svorio, glikemijos ar riebalų koncentracijos) rodmens padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).
³¹ Žr. 4.6 skyrių
³² Gali pasireikšti iš karto pradėjus gydymą ar šiek tiek vėliau ir būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal bradikardijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimus visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu.

Vartojant neuroleptikų buvo QT intervalo pailgėjimo, skilvelinės aritmijos, staigios nepaaiškinamos mirties, širdies sustojimo ir paroksizminės polimorfinės skilvelių tachikardijos atvejų, kurie, manoma, yra šiai vaistinių prepratų klasei būdingas poveikis.

Vaikų populiacija

Reikia turėti omenyje, kad vaikams gali pasireikšti tokos pačios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kaip ir aukščiau paminėtos suaugusiems žmonėms atsirandančios reakcijos. Toliau pateikiamoje lentelėje apibendrinamos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, vaikams ir paaugliams (10-17 metų) atsirandančios dažniau, nei suaugusiems žmonėms, bei reakcijos, kurių suaugusiems žmonėms nepastebėta.

2 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV vaikams ir paaugliams, kurių jiems pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems, arba kurių suaugusiesiems nenustatyta

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki< 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000).

1 Prolaktino koncentracija (tarp jaunesnių kaip 18 metų amžiaus pacientų) vyrams >20 mg/l (>869,56 pmol/l), moterims >26 mg/l (>1130,428 pmol/l) bet kuriuo metu. Mažiau kaip 1% ligonių prolaktino koncentracija padidėjo iki >100 ug/l.
2 Padidėjimas virš kliniškai reikšmingo slenksčio (adaptuota pagal Nacionalinio sveikatos instituto kriterijus) arba sistolinio kraujospūdžio padidėjimas >20 mmHg arba diastolinio kraujospūdžio padidėjimas >10 mmHg bet kuriuo metu, nustatytas dviejų priminio gydymo (3‑6 savaitės) placebu kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo vaikai ir paaugliai, metu.
3 Pastaba: dažnis yra panašus į pastebėtą suaugusiems žmonėms, tačiau irzlumas vaikams ir paaugliams gali būti susijęs su skirtingu klinikiniu poveikiu nei suaugusiems žmonėms.
4 Žr. 5.1 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Dauguma pastebėtų simptomų ir požymių (mieguistumas, sedacija, tachikardija, hipotenzija) buvo sustiprėjusio veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio pasekmės. 

Perdozavus gali pailgėti QT intervalas, prasidėti traukuliuai, ištikti epilepsinė būklė, vykti rabdomiolizė, susilpnėti kvėpavimas, susilaikyti šlapimas, sutrikti orientacija, pasireikšti delyras ir (arba) ažitacija, ištikti koma ar mirtis. Pacientams, sergantiems sunkiomis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, perdozavimo sukeliamų sutrikimų pavojus gali būti didesnis (žr. 4.4 skyriuje „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio nėra. Jei atsiranda sunkių požymių, reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo pavartoti keletą vaistinių preparatų, pacientą rekomenduojama intensyviai gydyti, įskaitant kvėpavimo takų praeinamumo užtikrinimą ir palaikymą bei pakankamos oksigenacijos ir plaučių ventiliacijos užtikrinimą, bei stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. 

Publikuotais duomenimis, delyrą, ažitaciją ir aiškų anticholinerginį sindromą galima gydyti fizostigminu (1-2 mg nuolat registruojant EKG). Vis dėlto tai nėra rekomenduojamas standartinis gydymas, nes fizostigminas gali bloginti širdies laidumą. Fizostigmino galima skirti tik kai nėra EKG pokyčių. Jeigu yra širdies aritmija, bet kurio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba išsiplėtęs QRS intervalas, fizostigmino skirti negalima.

Absorbcijos trikdymo perdozavus poveikis netirtas, tačiau gali būti tikslinga išplauti skrandį (jei įmanoma, per valandą po perdozavimo), taip pat gali būti tikslinga duoti gerti aktyvintosios anglies.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią gydymui nepasiduodančią hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t. y. skirti į veną skysčių ir (arba) simpatomimetikų. Epinefrino ir dopamino skirti nerekomenduojama, kadangi kvetiapinui užblokavus alfa receptorius dėl beta receptorių stimuliavimo hipotenzija gali pasunkėti.

Atidžią medicininę priežiūrą bei būklės stebėjimą reikia tęsti tol, kol pacientas pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo psichozės.

ATC kodas – N05AH04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra atipinis antipsichozinis vaistinis preparatas. Kvetiapinas ir jo veiklus žmogaus plazmoje randamas metabolitas norkvetiapinas sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinui ir norkvetiapinui yra būdingas afinitetas smegenų serotonino (5-HT2) bei dopamino D1 ir D2 receptoriams. Manoma, kad šis antagonizmo receptoriams derinys, kai selektyvumas serotonino (5HT2) receptoriams didesnis, nei dopamino D2 receptoriams, lemia antipsichozines kvetiapino savybes bei silpnesnį nepageidaujamą poveikį ekstrapiramidinei sistemai. Kvetiapinas ir norkvetiapinas neturi pastebimo afiniteto benzodiazepinų receptoriams, tačiau turi didelį afinitetą histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams, vidutinį afinitetą adrenerginiams alfa₂ receptoriams bei vidutinį ar didelį afinitetą kelių porūšių muskarino receptoriams. Įtakos kvetiapino terapiniam antidepresiniam veiksmingumui gali turėti norkvetiapino sukeliamas norepinefrino nešiklio slopinimas ir dalinis agonizmas 5HT_1A.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino aktyvumą patvirtina antipsichozinio poveikio tyrimų, pavyzdžiui, sąlyginio išvengimo reflekso, duomenys. Elgsenos ir neurofiziologiniais tyrimais nustatyta, kad jis blokuoja dopamino agonistų poveikį ir didina dopamino metabolitų koncentraciją (šis pokytis yra neurocheminis D2 receptorių blokados požymis).

Ikiklinikinių tyrimų, kurie leidžia prognozuoti nepageidaujamus ekstrapiramidinius simptomus, metu gauti duomenys parodė, kad kvetiapinas skiriasi nuo standartinių antipsichozinių preparatų ir jo savybės yra atipinės. Ilgalaikio vartojimo atveju kvetiapinas nedidino D2 receptorių jautrumo. Veiksmingomis D2 receptorius blokuojančiomis dozėmis vartotas kvetiapinas sukėlė tik silpną katalepsiją. Kvetiapino poveikis limbinei sistemai yra selektyvus, nes po ilgalaikio vartojimo depoliarizacijos slopinimas pasireiškė tik mezolimbinės, bet ne nigrostriatinės sistemos neuronuose, kuriuose yra dopamino. Ūmus ar ilgalaikis kvetiapino vartojimas haloperidoliu įjautrintoms ar šio vaistinio preparato nevartojusioms kapucinų rūšies beždžionėms sukėlė tik minimalų distoninį labilumą (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Trijų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu šizofrenija sergantys pacientai vartojo įvairias kvetiapino dozes. Ekstrapiramidinių simptomų (EPS) ar poreikio vartoti anticholinerginių preparatų dažnis vartojant kvetiapino ir placebo nesiskyrė. Placebu kontroliuoto nekintamų kvetiapino paros dozių (dozių diapazonas 75 ‑750 mg) klinikinio tyrimo duomenimis, EPS dažnumas ar poreikis vartoti anticholinerginių preparatų nepadidėja. Ilgalaikis greito atpalaidavimo kvetiapino, vartojamo šizofrenijos pasikartojimo profilaktikai, veiksmingumas koduotais klinikiniais tyrimais nepatvirtintas. Atviro klinikinio tyrimo metu tęsiant pacientų, kurie sirgo šizofrenija ir kurie reagavo į pradinę terapiją, gydymą, kvetiapinas veiksmingai palaikė klinikinį pagerėjimą. Tai rodo tam tikrą ilgalaikį veiksmingumą.

Bipolinis sutrikimas

Keturių placebu kontroliuotų tyrimų metu vertintas ne didesnės kaip 800 mg kvetiapino paros dozės poveikis gydant vidutinio sunkumo ar sunkų manijos epizodą (dviejų tyrimų metu gydyta vienu kvetiapinu, dviejų – kartu su ličiu ar divalproeksu). EPS ar poreikio vartoti anticholinerginių preparatų dažnis vartojant kvetiapino ir placebo nesiskyrė.

Dviejų klinikinių monoterapijos tyrimų metu nustatyta, kad gydymas vien kvetiapinu veiksmingiau nei placebas mažina manijos simptomus pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus manijos epizodas. Poveikis vertintas po 3 ir 12 gydymo savaičių. Ilgalaikių tyrimų duomenų, kad būtų galima vertinti kvetiapino, vartojamo manijos ar depresijos epizodų kartojimosi profilaktikai, veiksmingumą, nėra. Yra tik duomenų apie kvetiapino, vartojamo kartu su divalproeksu ar ličiu, poveikį po 3 ar 6 vidutinio sunkumo ar sunkaus manijos epizodo gydymo savaičių. Vis dėlto minėti deriniai toleruoti gerai. Šių tyrimų rezultatai rodo, kad 3 gydymo savaitę pasireiškia adityvus poveikis. Kito tyrimo metu per 6 gydymo savaites adityvaus poveikio nepastebėta.

Pacientų, kurie reagavo į gydymą, vidutinė kvetiapino paros dozė paskutinę gydymo savaitę buvo 600 mg, maždaug 85% tokių ligonių vartojo 400 – 800 mg paros dozę.

8 savaites trukusių keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems I tipo bipoliniu sutrikimu ar II tipo bipoliniu sutrikimu sirgusiems pacientams buvo vidutinio sunkumo ar sunkus depresijos epizodas, duomenimis, gautais įvertinus svarbių baigčių, t. y. MADRS įvertinimo vidutinio pagerėjimo ir reakcijos, apibūdinamos kaip bendro MADRS įvertinimo pagerėjimas mažiausiai 50 %, palyginti su pradiniu rodmeniu dažnio, analizės rezultatus, nustatyta, kad 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atpalaidavimo forma, sukeltas poveikis buvo reikšmingai didesnis už placebo sukeltą poveikį. Poveikio stiprumas pacientams, kurie vartojo 300 mg kvetiapino greito atpalaidavimo forma, ir ligoniams, vartojusiems 600 mg dozę, nesiskyrė.

Dviejų iš minėtų tyrimų tęstinės fazės metu buvo įrodyta, kad ilgalaikis gydymas pacientų, kurie reagavo į gydymą 300 mg ar 600 mg kvetiapino, vartojamo greito atpalaidavimo forma, doze buvo veiksmingas (palyginti su placebo poveikiu) depresijos simptomų, bet ne manijos simptomų, atžvilgiu.

Dviejų ligos pasikartojimo profilaktikos klinikinių tyrimų, kurių metu buvo įvertintas kvetiapino, vartojamo deriniuose su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais, veiksmingumas pacientams, kuriems būna manijos, depresijos ar mišrių epizodų, duomenimis, vertinant laiko iki bet kokio nuotaikos sutrikimo (manijos, mišraus sutrikimo ar depresijos) pasikartojimo pailgėjimą, kartu su nuotaiką stabilizuojančiu preparatu vartotas kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaiką stabilizuojančiu preparatu. Kvetiapino buvo vartojama du kartus per parą, paros dozė buvo 400 – 800 mg, kartu vartota ličio arba valproato.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams palyginus su placebo ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikiu nustatyta, kad vidutinio pagerėjimo pagal YMRS skalę skirtumas tarp papildomo gydymo ličiu ir placebu grupių pacientų buvo 2,8 balo. Atsakas (YMRS rodiklio pagerėjimas bent 50 % palyginus su pradiniu) papildomo gydymo ličiu grupės pacientams pasireiškė 11 % dažniau negu placebo (atitinkamai 79 % ir 68 %).

Vieno ilgalaikio (gydymas tęstas iki 2 metų) tyrimo metu nustatyta, kad, vertinant sutrikimo pasikartojimo profilaktiką I tipo bipoliniu sutrikimu sirgusiems ligoniams, kuriems buvo manijos, mišrus ar depresijos nuotaikos sutrikimas, kvetiapinas labiau nei placebas didino laiką iki bet kokio nuotaikos sutrikimo (manijos, mišraus ar depresijos) pasikartojimo. Pacientų, kuriems buvo nuotaikos sutrikimas, kvetiapino grupėje buvo 91 (22,5%), placebo grupėje - 208 (51,5%), ličio grupėje - 95 (26,1%). Palyginus į kvetiapiną reagavusius ligonius, kurie tęsė gydymą kvetiapinu su tais, kurie vietoj kvetiapino pradėjo vartoti ličio, nustatyta, kad pastaruoju atveju laikas iki nuotaikos sutrikimo pasikartojimo nepailgėja.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad du kartus per parą vartojamas kvetiapinas veiksmingas gydant šizofreniją ir maniją, nors jo pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 7 valandos. Tai patvirtinta ir pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimo duomenimis, kurie parodė, kad kvetiapino poveikis 5HT₂ ir D₂ receptoriams išlieka 12 valandų. Didesnių nei 800 mg paros dozių veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino ir placebo buvo panašus (šizofrenija sergantiems pacientams 7,8% vartojant kvetiapino ir 8% vartojant placebo, bipolinio sutrikimo manijos faze sergantiems pacientams atitinkamai – 11,2% ir 11,4%). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu ir bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu ekstrapiramidinių simptomų vartojant kvetiapino pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino buvo 8,9%, vartojant placebo – 3,8%. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant pailginto atpalaidavimo kvetiapino buvo 5,4%, vartojant placebo – 3,2%. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvo amžiaus pacientai, sergantys didžiąja depresija, 9,0% pacientų kvetiapino pailginto atpalaidavimo grupėje pasireiškė ekstrapiramidinių simptomų, tuo tarpu placebo grupėje – 2,3%, Atskirų nepageidaujamų reiškinių (pvz., akatizijos, ekstrapiramidinio sutrikimo, drebulio, diskinezijos, distonijos, nenustygimo, nevalingų raumenų susitraukimų, psichomotorinio hiperaktyvumo ir raumenų sustingimo) nepasireiškė daugiau kaip 4% nė vienos grupės pacientų, sirgusių bipolinio sutrikimo depresijos faze ar didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Trumpalaikių (3‑8 savaičių) fiksuotos dozės (5‑800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų metu 50 mg kvetiapino per parą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 0,8 kg, vartoję 600 mg – 1,4 kg, vartoję 800 mg – mažiau, o vartoję placebą – 0,2 kg svorio. 7% ar daugiau kūno svorio priaugo 5,3% 50 mg kvetiapino per parą, 15,5% 400 mg kvetiapino per parą (600 mg ar 800 mg kvetiapino per parą vartojusių pacientų procentinė dalis buvo mažesnė) ir 3,7% placebo vartojusių pacientų.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams lyginant su placebo ir pailginto atpalaidavimo kvetiapino derinio poveikiu, nepageidaujamų reiškinių patyrė daugiau (63 %) pailginto atpalaidavimo kvetiapino ir litį vartojusių pacientų negu vartojusių pailginto atpalaidavimo kvetiapino ir placebą (48 %). Gautais saugumo duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų papildomo gydymo ličiu grupės pacientams (16,8 %) pasireiškė dažniau negu placebo (6,6 %) (dažniausiai tai buvo drebulys, užfiksuotas 15,6 % ličio ir 4,9 % placebo grupės pacientų). Mieguistumas taip pat dažniau pasireiškė gydymo pailginto atpalaidavimo kvetiapinu ir papildomai ličiu grupės pacientams (12,7 %) negu pailginto atpalaidavimo kvetiapinu ir placebo (5,5 %). Be to, gydymo laikotarpiu ≥ 7 % svorio priaugo daugiau papildomo gydymo ličiu grupės pacientų (8,0 %) negu placebo (4,7 %).

Atliekant ilgesnės trukmės atkryčio profilaktikos tyrimus po 4‑36 savaičių atvirojo periodo, kurio metu pacientai vartojo kvetiapino, buvo atsitiktinės parinkties gydymo nutraukimo laikotarpis, kurio metu pacientai buvo parinkti vartoti kvetiapino arba placebo. Vartoti kvetiapino parinktų pacientų vidutinis svorio prieaugis per atvirą periodą buvo 2,56 kg, iki parinktojo periodo 48‑os savaitės pabaigos jie priaugo vidutiniškai 3,22 kg (palyginus su svoriu atviro periodo pabaigoje). Vartoti placebo parinktų pacientų vidutinis svorio prieaugis per atvirąjį periodą buvo 2,39 kg, iki parinktojo gydymo periodo 48‑os savaitės pabaigos jie priaugo vidutiniškai 0,89 kg (palyginus su svoriu atvirojo periodo pabaigoje).

Atlikti placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi su demencija susijusia psichoze sergantys pacientai. Nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių dažnis per 100 paciento metų vartojant kvetiapino nebuvo didesnis negu vartojant placebo.

Trumpalaikių placebu kontroliuotų kvetiapino monoterapijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems pacientams prieš gydymą neutrofilų kiekis buvo ≥1,5 x10⁹/l, duomenimis, neutrofilų kiekis kraujyje <1,5 x10⁹/l vieną ar daugiau kartų buvo 1,9% pacientų, gydytų kvetiapinu, ir 1,5% pacientų, vartojusių placebo. Atvejų, kai neutrofilų liko > 0,5 x 10⁹/l ir < 1 x 10⁹/l, kvetiapino ir placebo vartojusiems pacientams pasitaikė vienodai (0,2 %).Visuose klinikiniuose tyrimuose, t. y. kontroliuotuose placebu, atviruose ir aktyvios lyginamosios grupės, dalyvavusių pacientų, kuriems prieš gydymą neutrofilų buvo ≥ 1,5 x10⁹/l, neutrofilų kiekis kraujyje <0,5 x10⁹/l vieną ar daugiau kartų buvo 2,9 %, o < 1,5 ´ 10⁹/l – 0,21 % kvetiapiną vartojusių pacientų.

Vartojant kvetiapino, priklausomai nuo dozės sumažėdavo skydliaukės hormonų koncentracijos. TSH koncentracijos pokyčių užfiksuota 3,2 % kvetiapiną ir 2,7 % placebą vartojusių pacientų. Reciprokinių, potencialiai reikšmingų klinikai T₃ arba T₄ ir kartu TSH koncentracijos pokylių šių tyrimų metu pasitaikė retai, o pastebėtieji jų pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais hipotirozės simptomais. Bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijos ryškiausiai sumažėdavo per pirmąsias 6 kvetiapino vartojimo savaites, ilgalaikio gydymo metu jos toliau nemažėdavo. Maždaug 2/3 visų atvejų kvetiapino poveikis bendrojo ir laisvo T₄ koncentracijoms išnykdavo jo vartojimą nutraukus (nepriklausomai nuo jo trukmės).

Katarakta (lęšiuko drumstis)

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200-800 mg per parą) ir risperidono (2-8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. kvetiapino vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4 %) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10%).

Vaikų populiacija

Klinikinis veiksmingumas

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas tirtas 3 savaičių placebu kontroliuoto manijos gydymo tyrimo metu (n= 284, į tyrimą buvo įtraukti 10-17 metų pacientai iš JAV). Maždaug 45% ligonių dar buvo dėmesio stokos su hiperaktyvumu sindromas. Be to, atliktas 6 savaites trukęs placebu kontroliuotas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, į tyrimą buvo įtraukti 13‑17 metų pacientai). Į abu tyrimus nebuvo įtraukti ligoniai, anksčiau nepakankamai reagavę į kvetiapiną. Gydymas kvetiapinu pradėtas 50 mg paros doze, 2 dieną paros dozė didinta iki 100 mg, vėliau dozė laipsniškai buvo didinama iki tikslinės paros dozės (400‑600 mg manijai gydyti ir 400‑800 mg šizofrenijai gydyti), paros dozė buvo didinama 100 mg ir suvartojama per du ar tris kartus.

Manijos tyrimo metu vidutinio LS pokytis nuo pradinio rodmens pagal YMRS skalės bendrąjį įvertinimą (aktyvios grupės duomenys minus placebo duomenys) buvo –5,21 400 mg ir –6,56 600 mg kvetiapino paros dozę vartojusiems pacientams. Reakcijos dažnis (YMRS pagerėjimas ≥50%) buvo 64% 400 mg kvetiapino paros dozę vartojusiems pacientams, 58% 600 mg kvetiapino paros dozę vartojusiems pacientams ir 37% placebo vartojusiems pacientams.

Šizofrenijos tyrimo metu vidutinio LS pokytis nuo pradinio rodmens pagal PANSS skalės bendrąjį įvertinimą (aktyvios grupės duomenys minus placebo duomenys) buvo –8,16 400 mg ir –9,29 800 mg kvetiapino paros dozę vartojusiems pacientams. Nei mažesnė (400 mg), nei didesnė (800 mg) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio poveikio nei placebas, vertinant reakciją pasiekusių ligonių dalį (reakcija laikytas ≥30% PANSS skalės bendrojo įvertinimo sumažėjimas nuo pradinio rodmens). Ir manijos, ir šizofrenijos atveju į didesnę dozę reagavo mažesnis skaičius pacientų.

Trečias trumpalaikis placebu kontroliuojamas pailginto atpalaidavimo kvetiapino monoterapijos tyrimas neįrodė veiksmingumo bipolinio sutrikimo depresijos faze sergantiems 10-17 metų vaikams ir paaugliams.

Duomenų apie palaikomąjį ar pasikartojimo išvengti padedantį poveikį tokio amžiaus pacientams nėra.

Klinikinis saugumas 

Atliekant aukščiau aprašytus trumpalaikius pediatrinius kvetiapino tyrimus, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė: šizofrenijos tyrimo metu – 12,9 % ir 5,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 3,6 % ir 1,1 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1 % kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimų metu ≥ 7 % svorio, palyginus su pradiniu, priaugo 17 % ir 2,5 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 12,5 % kvetiapino ir 6 % placebo grupės pacientų. Su savižudybe susijusių reiškinių šizofrenijos tyrimo metu patyrė 1,4 % ir 1,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 1,0 % ir 0 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1 % kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Pastarojo tyrimo ilgalaikės tęstinės stebėjimo fazės metu buvo dar 2 tokie reiškiniai 2 pacientams, iš kurių vienas tuo metu vartojo kvetiapiną.

Ilgalaikis saugumas

26 savaičių trukmės atviro ūminės fazės tyrimų pratęsimo (n= 380) metu (vartota 400‑800 mg/ paros dozė) gauta papildomų saugumo duomenų. Vaikams ir paaugliams padidėjo kraujospūdis, be to, tokiems pacientams dažniau nei suaugusiems žmonėms padidėjo apetitas, atsirado ekstrapiramidinių simptomų bei padidėjo prolaktino koncentracija serume (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vertinant svorio prieaugį, kliniškai reikšmingu laikytas mažiausiai 0,5 standartinio nuokrypio kūno masės indekso (KMI) padidėjimas nuo pradinio rodmens; šį kriterijų atitiko 18,3% ligonių, kvetiapinu gydytų mažiausiai 26 savaites.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas ir ekstensyviai metabolizuojamas. Kartu vartojamas maistas didelės įtakos biologiniam kvetiapino prieinamumui nedaro. Maždaug 83% kvetiapino prisijungia prie plazmos baltymų. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, didžiausia veikliojo metabolito koncentracija (moliais) būna 35% kvetiapino koncentracijos.Kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika vartojant patvirtintas dozes būna linijinė.

Pasiskirstymas

Maždaug 83% kvetiapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pavartojus radioaktyviais izotopais žymėto kvetiapino, šlapime ir išmatose nepakitusios medžiagos būna mažiau nei 5%. Tyrimų in vitro metu nustatyta, kad CYP3A4 yra svarbiausias citochromo P450 fermentas, dalyvaujantis kvetiapino metabolizme. Norkvetiapinas daugiausia susidaro ir eliminuojamas dalyvaujant CYP3A4.

Maždaug 73% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, 21% – su išmatomis.

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) in vitro silpnai slopina žmogaus citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 aktyvumą. In vitro CYP slopinamas pasireiškia tik tuo atveju, kai koncentracija būna maždaug 5 ‑ 50 kartų didesnė už atsirandančią žmogui, vartojančiam 300‑800 mg paros dozę. Atsižvelgiant į tokius in vitro tyrimų metu gautus rezultatus, nesitikima, kad kvetiapino vartojant kartu su kitokiais vaistiniais preparatais, pasireikštų kliniškai reikšmingas citochromo P450 veikiamo tų vaistinių preparatų metabolizmo slopinimas. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad kvetiapinas gali sužadinti P450 fermentus. Vis dėlto specifinių sąveikos tyrimų, kuriuose dalyvavo psichoze sirgę pacientai, metu nustatyta, kad po kvetiapino pavartojimo citochromo P450 aktyvumas nepadidėja.

Eliminacija

Kvetiapino ir norkvetiapino pusiniai eliminacijos periodai yra atitinkamai maždaug 7 val. ir 12 val. Skaičiuojant dozės molinę frakciją, vidutiniškai mažiau kaip 5% laisvo kvetiapino ir aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino išskiriama su šlapimu.

Ypatingos populiacijos

Lytis

Kvetiapino farmakokinetika vyrų ir moterų organizme nesiskiria.

Senyvi pacientai

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30-50% mažesnis negu 18-65 metų suaugusiųjų.

Sutrikusi inkstų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min/1,73 m²) sergančių žmonių organizme būna maždaug 25% mažesnis, tačiau individualus klirensas išlieka tokiose ribose kaip sveikiems žmonėms.

Sutrikusi kepenų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas kepenų nepakankamumu (stabilia alkoholine ciroze) sergančių asmenų organizme būna maždaug 25% mažesnis. Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl kepenų nepakankamumu sergančių pacientų plazmoje turėtų susidaryti didesnė šio vaistinio preparato koncentracija. Jiems gali tekti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Farmakokinetinių duomenų gauta ištyrus devynis 10-12 metų vaikus ir 12 paauglių, gydytų stabilia du kartus per parą vartojama 400 mg kvetiapino doze. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, pagal dozę perskaičiuota pirminės medžiagos kvetiapino koncentracija 10-17 metų vaikų ir paauglių plazmoje buvo panaši į būnančią suaugusių žmonių plazmoje, tačiau vaikams C_max buvo suaugusiems žmonėms nustatytų ribų viršutinėje dalyje. Veikliojo metabolito AUC ir C_max buvo didesni: atitinkamai maždaug 62% ir 49% 10-12 metų vaikams bei 28% ir 14% 13-17 metų paaugliams, palyginti su atitinkamais suaugusių žmonių rodmenimis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Kelių in vitro ir in vivo genotoksinio poveikio tyrimų metu tokio poveikio įrodymų negauta. Tyrimų su gyvūnais, kurių organizme ekspozicija buvo panaši į tą, kuri būna žmogaus organizme, metu pastebėta toliau išvardytų pokyčių, tačiau jie yra nepatvirtinti ilgalaikiais klinikiniais tyrimais.

Žiurkėms nustatytas pigmento kaupimasis skydliaukėje. Cynomolgus rūšies beždžionėms nustatyta skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, T3 koncentracijos kraujo plazmoje, hemoglobino koncentracijos, eritrocitų bei leukocitų kiekio kraujyje sumažėjimas. Šunims nustatyta akies lęšiuko drumstis ir katarakta (dėl kataraktos ar lęšiuko drumsties žr.5.1 skyrių).

Tiriant toksinį poveikį triušių embrionų ir vaisių vystymuisi, dažniau rasta vaisių karpalinių ar tarsalinių linkių. Tai nustatyta esant akivaizdžiam poveikiui motinoms (pvz., sumažėjusiam svorio prieaugiui), kai jų ekspozicija buvo panaši kaip didžiausią terapinę dozę vartojantiems žmonėms arba šiek tiek už ją didesnė. Šio radinio reikšmė žmonėms nežinoma. 

Tiriant poveikį žiurkių vaisingumui, nustatytas ribinis patinų vaisingumo sumažėjimas, pseudovaikingumų, prailgėjusių lytinio neaktyvumo (diestrus) periodų, pailgėjusių intervalų iki lytinio akto ir mažiau vaikingumų. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusia prolaktino koncentracija ir dėl rūšinių hormoninės reprodukcijos reguliacijos skirtumų tiesioginės reikšmės žmogui neturi. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 4000

Geltonasis geležies oksidas (E172) - tik 25 mg ir 100 mg tabletėse

Raudonasis geležies oksidas (E172) - tik 25 mg tabletėse

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutėse yra 6 (tik 25 mg tabletės), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98, 100, 100 x 1, 120 plėvele dengtų tablečių supakuotų į lizdines plokšteles (PVC/Al).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.