Picozone

Letrozolas, 2,5mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: STADA Arzneimittel AG, Vokietija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Letrozolas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Picozone 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ forma

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra geltonos, apvalios, abipus išgaubtos.

4.klinikinĖ informacija

4.1Terapinės indikacijos

• Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės.
• Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo invazinio krūties vėžio gydymas po menopauzės moterims, kurioms prieš tai 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.
• Pirmaeilis progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės.
• Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos pomenopauzinės endokrininės būklės moterims, kurios anksčiau buvo gydytos antiestrogenais, tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.
• Neoadjuvantinis HER-2 neigiamo krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės tuo atveju, kai netinka chemoterapija ir nėra indikacijų skubiai operuoti.

Krūties vėžio, kurio audinyje hormoninių receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusios ir senyvos pacientės

Rekomenduojama Picozone dozė yra 2,5 mg kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.

Pacientėms, kurioms diagnozuotas progresavęs krūties vėžys arba vėžio metastazių, gydymą Picozone reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Taikant adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą Picozone, jis turi tęstis 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina.

Taikant adjuvantinį gydymą galima pasirinkti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neoadjuvantinio gydymo atveju, gydymą Picozone galima tęsti 4-8 mėnesius siekiant nustatyti optimalų naviko sumažėjimą. Jei atsakas neadekvatus, gydymą Picozone reikia nutraukti, paskirti chirurginę operaciją ir (arba) su paciente aptarti kitokio gydymo galimybes.

Vaikų populiacija

Picozone vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama. Picozone saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems negu 17 metų paaugliams neištirtas. Gauti riboti duomenys ir vartojimo rekomendacijų negalima parengti.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu inkstų nepakankamumu sergančių pacienčių kreatinino klirensas yra ≥ 10 ml/min., dozės keisti nereikia.

Duomenų apie inkstų nepakankamumu sergančias pacientes, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min., nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Picozone dozės nereikia koreguoti esant lengvam arba vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumui (A arba B pagal Child-Pugh). Duomenų apie pacienčių, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas, gydymą nepakanka. Pacientes, kurioms nustatytas sunkus kepenų nepakankamumas (C pagal Child-Pugh), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Picozone reikia vartoti per burną valgant arba nevalgius.

Praleistą dozę reikia išgerti iškart pacientei prisiminus. Tačiau, jei jau laikas vartoti kitą dozę (po 2 ar 3 valandų), tai praleistos dozės gerti nereikia, ir toliau vartoti įprastu režimu. Nereikia vartoti dvigubos dozės, nes buvo stebėtas padidėjęs proporcingumas sisteminėje ekspozicijoje, vartojant paros dozę didesnę kaip 2,5 mg rekomenduojamos dozės (žr. 5.2 skyrių).

• • Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Premenopauzinė endokrininė būklė.
• Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

• • Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Menopauzinė būklė

Jeigu abejojama, ar moteriai yra menopauzinė būklė, prieš pradedant gydymą Picozone reikia nustatyti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir (arba) estradiolio koncentraciją. Picozone galima skirti vartoti tik toms moterims, kurioms nustatyta pomenopauzinė endokrininė būklė.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Letrozolo tyrimuose dalyvavo per mažai pacienčių, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min. Prieš skiriant vartoti letrozolo tokioms pacientėms, reikia atidžiai įvertinti galimos rizikos ir naudos santykį.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms diagnozuotas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh), sisteminė ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos periodas buvo maždaug dvigubai didesnis nei atitinkami sveikų savanorių rodmenys. Dėl šios priežasties šias pacientes būtina stebėti itin atidžiai (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams

Letrozolas yra stipraus poveikio estrogenų kiekį organizme mažinantis vaistinis preparatas. Prieš pradedant adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą, moterims, kurios sirgo osteoporoze ir (arba) turėjo kaulų lūžių arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, reikia tinkamai nustatyti kaulų mineralų tankį ir stebėti, ar vartojant letrozolo ir po gydymo nepasireiškia osteoporozė. Reikia taikyti tinkamą osteoporozės gydymą arba profilaktiką bei atidžiai stebėti pacientę. Jeigu skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno), atsižvelgiant į pacientės saugumo duomenis (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kiti įspėjimai

Reikia vengti Picozone vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais arba vaistiniais preparatais, kuriuose yra estrogenų, nes šios medžiagos gali sumažinti letrozolo farmakologinį poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Šio vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

• • Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Letrozolas dalinai metabolizuojamas veikiant CYP2A6 ir CYP3A4. Cimetidinas, silpnas nespecifinio poveikio CYP450 fermentų inhibitorius, letrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Stiprių CYP450 fermentų inhibitorių poveikis nežinomas.

Iki šiol klinikinių duomenų apie letrozolo vartojimą kartu su estrogenais arba kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio, išskyrus tamoksifeną, nėra. Tamoksifenas, kiti antiestrogenai arba vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra estrogenų, gali sumažinti letrozolo farmakologinį poveikį. Be to, nustatyta, kad vartojant letrozolo su tamoksifenu, reikšmingai sumažėja letrozolo koncentracija kraujo plazmoje. Reikia vengti letrozolo vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais arba estrogenais.

In vitro letrozolas slopina citochromo P450 izofermentus 2A6 ir vidutiniškai slopina 2C19 izofermentus, tačiau tokio poveikio klinikinė reikšmė nežinoma. Taigi, su letrozolu kartu vartoti vaistinių preparatų, kurių metabolizmas labiausiai priklauso nuo šių izofermentų ir kurių terapinis indeksas siauras (pvz.: fenitoinas, klopidogrelis), reikia atsargiai.

• • Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterys perimenopauzės laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterys

Picozone galima vartoti tik toms moterims, kurioms nustatyta neabejotina pomenopauzinė būklė (žr. 4.4 skyrių). Kadangi gauta pranešimų, kad, nežiūrint aiškiai nustatytos menopauzės gydymo pradžioje, vartojant Picozone moterims atsinaujina kiaušidžių funkcija, prireikus gydytojas turi aptarti tinkamų kontracepcinių priemonių vartojimą.

Nėštumas

Remiantis sukauptu patyrimu gydant pacientes, kuomet pasitaikė pavienių sklaidos defektų (lytinių lūpų suaugimo atvejai, abiejų lyčių lyties organai), Picozone vartojimas nėštumo metu gali sukelti sklaidos defektus. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Letrozolo negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar letrozolo ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams ar kūdikiams negalima atmesti.

Letrozolo negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Letrozolo farmakologinis poveikis – dėl aromatazės slopinimo sumažėjęs estrogeno susidarymas organizme. Moterims, kurioms yra premenopauzė, estrogeno sintezės slopinimas sukelia grįžtamojo pobūdžio gonadotropino (LH, FSH) kiekio padidėjimą. Padidėjęs FSH kiekis stimuliuoja folikulų brendimą ir gali sukelti ovuliaciją.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Picozone gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kadangi vartojant letrozolo pasireiškė nuovargis ir galvos svaigimas, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, pacientes reikia perspėti, kad vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

• • Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Picozone nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų atsirado apytiksliai ne daugiau kaip trečdaliui pacienčių, kurios Picozone buvo gydomos nuo metastazavusio vėžio, ir maždaug 80% ligonių, kurioms buvo skiriamas adjuvantinis gydymas, įskaitant tęstinį adjuvantinį gydymą. Dauguma nepageidaujamų reakcijų atsirado per kelias pirmąsias gydymo savaites.

Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimas, hipercholesterolemija, artralgija, nuovargis, sustiprėjęs prakaitavimas ir pykinimas.

Svarbios papildomos nepageidaujamos reakcijos, galinčios pasireikšti vartojant Picozone, yra skeleto sutrikimai, pvz., osteoporozė ir (arba) kaulų lūžiai, bei kardiovaskuliniai sutrikimai (įskaitant cerebrovaskulinius ir tromboembolinius reiškinius). Šių nepageidaujamų reakcijų dažnio apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje.

Nepageidaujamos reakcijos lentelės forma

Picozone nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.

1-ojoje lentelėje išvardytos tos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos tyrimų metu ir po to, kai letrozolas pateko į rinką.1 lentelė Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį (dažnesnės nurodytos pirmiau), naudojant tokį atvejų apibūdinimą: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos
Nedažni
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (taip pat cistos ir polipai)
Nedažni
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni
Imuninės sistemos sutrikimai Dažnis nežinomas Anafilaksinė reakcija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai dažni Dažni
Psichikos sutrikimai
Dažni
Nedažni
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni
Nedažni
Akių sutrikimai
Nedažni
Širdies sutrikimai
Nedažni
Kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni Dažni Nedažni
Reti
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni
Nedažni
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Nedažni
Dažnis nežinomas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni	Prakaitavimo sustiprėjimas
Dažni	Alopecija, bėrimas (įskaitant eriteminį, makulopapulinį, į žvynelinę panašų ir pūslinį bėrimą), odos sausumas
Nedažni	Niežėjimas, dilgėlinė
Dažnis nežinomas	Angioneurozinė edema, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai dažni	Artralgija
Dažni	Mialgija, kaulų skausmas1, osteoporozė, kaulų lūžiai
Nedažni Dažnis nežinomas	Artritas Spragsintis pirštas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni	Šlapinimosi padažnėjimas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Dažni Nedažni	Kraujavimas iš makšties Išskyros iš makšties, makšties sausumas, krūtų skausmas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni	Nuovargis (įskaitant asteniją, bendrąjį negalavimą)
Dažni	Periferinė edema
Nedažni	Išplitusi edema, karščiavimas, gleivinių sausumas, troškulys
Tyrimai
Dažni	Kūno svorio padidėjimas
Nedažni	Kūno svorio sumažėjimas

1Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tik metastazinio vėžio gydymo metu

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos, skiriant adjuvantinį gydymą, atsirado reikšmingai skirtingu dažniu. Žemiau pateiktose lentelėse nurodomi duomenys apie reikšmingus skirtumus, nustatytus taikant monoterapiją Picozone, monoterapija tamoksifenu ir nuoseklų gydymą Picozone ir tamoksifenu.

2 lentelė. Adjuvantinė monoterapija terapija Picozone ir monoterapija tamoksifenu - nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

	Letrozolo, dažnis		Tamoksifenas, dažnis
	N = 2448		N = 2447
	Gudymo metu (mediana 5 m.)	Bet kuriuo laikotarpiu po randomizacijos (mediana 8 m.)	Gudymo periodu (mediana 5 m.)	Bet kuriuo laikotarpiu po randomizacijos mediana 8 m.)
Kaulų lūžiai	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Osteoporozė	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Tromboemboliniai reiškiniai	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Miokardo infarktas	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Endometriumo hiperplazija/ endometriumo vėžys	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %
Pastaba. „Gydymo metu“ apima 30 dienų laikotarpį po paskutinės dozės suvartojimo. „Bet kuriuo metu“ apima stebėjimo periodą užbaigus arba nutraukus gydymą tyrimo metu. Skirtumai buvo pagrįsti santykine rizika ir 95% pasikliautinumo intervalu.

3 lentelė. Nuoseklus gydymas palyginti su monoterapija letrozolu – nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

	Monoterapija letrozolu	Letrozolas→ tamoksifenas	Tamoksifenas→letrozolas
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 metai	2 metai → 3 metai	2 metai → 3 metai
Kaulų lūžiai	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Proliferacinės endometriumo ligos	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hipercholesterolemija	52,5%	44,2 %*	40,8 %*
Karščio pylimas	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Kraujavimas iš makšties	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
*Reikšmingai rečiau negu taikant monoterapiją letrozolu. ** Reikšmingai dažniau negu taikant monoterapiją letrozolu. Pastaba: duomenų rinkimo laikotarpis – gydymo periodas ir 30 dienų po gydymo nutraukimo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies sutrikimai

Adjuvantinio gydymo metu, be duomenų, pateiktų 2 lentelėje, gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius, atsiradusius gydant letrozolu ir tamoksifenu (vidutinė gydymo trukmė 60 mėnesių plius 30 dienų): krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (1,0% ir 1,0%), širdies nepakankamumas (1,1% ir 0,6%), hipertenzija (5,6% ir 5,7%), cerebrovaskuliniai sutrikimai arba praeinantis išemijos priepuolis (2,1%, palyginti su 1,9%).

Tęstinio adjuvantinio gydymo letrozolu metu (vidutinė gydymo trukmė 5 metai) ir vartojant placebo (vidutiniškai 3 metus) gauta pranešimų apie: krūtinės anginą, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (0,8% ir 0,6%), nauji krūtinės anginos atvejai arba jos eigos pablogėjimas (1,4% ir 1,0%), miokardo infarktas (1,0% ir 0,7%), tromboemboliniai reiškiniai* (0,9% ir 0,3%), insultas arba praeinantis smegenų išemijos priepuolis* (1,5% ir 0,8%).

Reiškinių, pažymėtų simboliu „*“, dažnis dviejose gydymo grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi.

Skeleto sutrikimai

Su poveikiu skeletui susiję saugumo duomenys adjuvantinio gydymo atveju pateikti 2 lentelėje.

Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju reikšmingai didesniam skaičiui pacienčių, vartojusių letrozolą, atsirado kaulų lūžių arba osteoporozė (kaulų lūžiai 10,4%, osteoporozė 12,2%) palyginti su placebo vartojusiomis pacientėmis (atitinkamai 5,8% ir 6,4%). Vidutinė letrozolo gydymo trukmė buvo 5 metai, placebo – 3 metai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Gauta pavienių pranešimų apie letrozolo perdozavimo atvejus.

Specifinio perdozavimo gydymo nėra, skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – endokrininę sistemą veikiantys preparatai, hormonų antagonistai ir susiję preparatai, aromatazės inhibitoriai, ATC kodas – L02BG04

Farmakodinaminis poveikis

Būtina sąlyga naviko, kurio augimas priklauso nuo estrogenų, atsakui į gydymą pasireikšti yra skatinamojo estrogenų poveikio augimui panaikinimas, todėl taikomas endokrininę sistemą veikiantis gydymas. Po menopauzės moterų organizme estrogenai daugiausiai gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus pirmiausia verčia androstenedionu ir testosteronu, o vėliau -estronu ir estradioliu. Todėl specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima nuslopinti ir estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurencijos būdu prisijungdamas prie jo citochromo P 450 hemo, todėl estrogeno biosintezė mažėja visuose audiniuose, kuriuose šio fermento yra.

Nustatyta, kad sveikoms moterims po menopauzės vienkartinė 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozė sumažina estrono ir estradiolio koncentraciją kraujo serume atitinkamai 75%, 78% ir 78%, palyginti su pradine. Stipriausias slopinamasis poveikis pasireiškia per 48 - 78 val.

Vartojant nuo 0,1 mg iki 5 mg letrozolo paros dozes, estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentracija visų gydytų moterų po menopauzės serume sumažėjo 75  95%, palyginti su buvusia prieš vartojimą. Vartojant 0,5 mg ar didesnę dozę, estrono ir estrono sulfato koncentracija kraujo plazmoje būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti, vadinasi, vartojant tokias dozes, estrogenų sintezė slopinama labiau. Visoms tirtoms pacientėms estrogenų sintezę letrozolas slopino visu gydymo juo laikotarpiu. Letrozolas labai specifiškai slopina aromatazės aktyvumą. Steroidinių antinksčių hormonų sintezė nesutrinka. Pacientėms, pomenopauzės periodu gydytoms nuo 0,1 mg iki 5 mg letrozolo paros doze, klinikai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17hidroksiprogesterono, AKTH bei renino kiekio kraujo plazmoje pokyčių nepastebėta. Po 6 ir 12 gydymo letrozolu savaičių (0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg per parą), AKTH stimuliavimo mėginiu nustatyta, kad aldosterono ar kortizolio gamyba nesumažėjo. Taigi, gydant šiuo vaistiniu preparatu, nebūtina papildomai vartoti gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų. Sveikoms moterims, pomenopauziniu periodu išgėrusioms vieną 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, androgenų (androstendiono ir testosterono) koncentracija kraujo plazmoje nekito. Androstendiono kiekis kraujo plazmoje nekito ir moterų, pomenopauziniu periodu vartojusių 0,1  5 mg letrozolo paros dozę. Šie duomenys rodo, kad užblokavus estrogenų biosintezę, androgenų pirmtakų organizme nesikaupia. Letrozolu gydomų pacienčių LH ir FSH kiekis kraujo plazmoje bei skydliaukės funkcija (remiamasi TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenimis) nepakito.Adjuvantinis gydymasBIG 1-98 tyrimasBIG 1-98 buvo daugiacentris dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8000 moterų, pomenopauziniu laikotarpiu sirgusių ankstyvų krūties vėžiu, kuriame buvo estrogenų receptorių. Atsitiktinai parinkus buvo skirta viena iš šių gydymo schemų: A. Tamoksifenas 5 metus, B. Letrazolu 5 metus, C. Tamoksifenas 2 metus, po to letrazolu 3 metus, D. Letrazolu 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (IBLP), antrinės vertinamosios baigtys buvo laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (LINMA), išgyvenamumas iki tolimojo ligos išplitimo (IITLI), bendrasis išgyvenamumas (BI), išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (IBSLP), invazinio kitos krūties vėžio pasireiškimas bei laikas iki krūties vėžio atsinaujinimo.

Veiksmingumo rezultatai (stebėjimo mediana – 26 mėnesiai ir 60 mėnesių)

4 lentelėje pateikti duomenys atspindi pirminės pagrindinės analizės (PPA) rezultatus ir apima monoterapijos grupių (A ir B grupės) bei dviejų grupių, kur gydymas keistas (C ir D grupės), duomenis (atitinkamai gydymo trukmės mediana 24 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir gydymo trukmės mediana 32 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 60 mėnesių).

5 metų laikotarpiu IBLP dažnis buvo 84% vartojant letrazolo ir 81,4% vartojant tamoksifeno.

4 lentelėPirminė pagrindinė analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių

	Pirminė pagrindinė analizė
	Stebėjimo mediana 26 mėnesiai			Stebėjimo mediana 60 mėnesių
	LetrazolasN=4003	TamoksifenasN=4007	RS1(95% PI)P	LetrazolasN=4003	TamoksifenasN=4007	RS1(95% PI)P
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pagrindinė) - reiškiniai (protokolinis apibūdinimas2)	351	428	0,81(0,70, 0,93)0,003	585	664	0,86(0,77, 0,96)0,008
Bendrasis išgyvenamumas (antrinė)Mirčių skaičius	166	192	0,86(0,70, 1,06)	330	374	0,87 (0,75, 1,01)
RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinieji intervalai1Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne) 2IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vėžinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo

Rezultatai (stebėjimo mediana – 96 mėnesiai) (tik monoterapijos grupės)

5 lentelėje pateikiami monoterapijos grupių analizės (MGA) metu gauti atnaujinti ilgalaikiai letrazolo ir tamoksifeno monoterapijos veiksmingumo duomenys (adjuvantinio gydymo trukmės mediana 5 metai).

5 lentelėMonoterapijos grupių analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 96 mėnesiai

	Letrazolas N=2463	Tamoksifenas N=2459		Rizikos santykis1 (95% PI)	P reikšmė
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pagrindinė)2	626	698		0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (antrinė)	301	342		0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Bendrasis išgyvenamumas (antrinė) - mirtys	393	436		0,89 (0,77, 1,02)	0,08
Kritinė IBLP analizė3	626	649		0,83 (0,74, 0,92)
Kritinė BI analizė 3	393	419		0,81 (0,70, 0,93)
1Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne) 2IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vėžinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo. 3Tamoksifeno grupės duomenų kritinės analizės metu vertinti duomenys, gauti iki datos, kai selektyviai buvo pradėta vartoti letrozolo

Nuoseklaus gydymo analizė (NGA)Nuoseklaus gydymo analize (NGA) siekta atsakyti į antrąjį pagrindinį BIG 1-98 klausimą, t. y. ar nuoseklus gydymas tamoksifenu ir letrozolu yra pranašesnis už monoterapiją. Nuoseklaus gydymo ir monoterapijos grupėse IBLP, BI, IBSLP ar IITLI reikšmingai nesiskyrė (6 lentelė).

6 lentelėNuoseklaus gydymo analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, vartojant letrozolo kaip pradinio endokrininę sistemą veikiančio preparato (NGA gydymo keitimo populiacija)

		N	Reiškinių skaičius1	Rizikos santykis2		(97,5% pasikliautinieji intervalai)		Cox modelis Preikšmė
[Letrozolas →]Tamoksifenas		1460	254	1,03		(0,84, 1,26)	0,74
Letrozolas		1464	249
1Protokolinis apibūdinimas, įskaitant antrą ne krūties pirminį vėžį, po keitimo / po dvejų metų
2Koreguota pagal taikytą chemoterapiją

Atlikus visus STA po atsitiktinių imčių sudarymo porinius palyginimus, reikšmingų IBLP, BI, IBSLP ar IITLI skirtumų nenustatyta (7 lentelė).

7 lentelėNuoseklaus gydymo analizė po atsitiktinių imčių sudarymo (NGA-R): išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (ITT NGA-R populiacija)

	Letrozolas → Tamoksifenas	Letrozolas
Pacienčių skaičius	1540	1546
Skaičius pacienčių, kurioms atsirado IBLP reiškinių (protokolinis apibūdinimas)	330	319
Rizikos santykis1 (99% PI)	1,04 (0,85, 1,27)
	Letrozolas → Tamoksifenas	Tamoksifenas2
Pacienčių skaičius	1540	1548
Skaičius pacienčių, kurioms atsirado IBLP reiškinių (protokolinis apibūdinimas)	330	353
Rizikos santykis1 (99% PI)	0,92 (0,75, 1,12)
1Koreguota pagal taikytą chemoterapiją (taip/ne) 2626 (40%) pacientės po tamoksino grupės atkodavimo 2005 m. selektyviai pradėjo vartoti letrozolo

D2407 tyrimas

D2407 tyrimas buvo atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris, poregistracinis saugumo tyrimas, kuriuo siekta palyginti adjuvantinio gydymo letrozolu ir tamoksifenu poveikį mineraliniam kaulų tankiui (MKT) ir lipidų koncentracijai serume. Iš viso tyrime dalyvavo 262 moterys, kurios arba 5 metus vartojo letrozolo, arba 2 metus tamoksifeno ir po to 3 metus letrozolo.

Po 24 mėnesių pagrindinė vertinamoji baigtis juosmeninių slankstelių (L2-L4) MKT skyrėsi statistiškai reikšmingai: letrozolo vartojusių pacienčių grupėje sumažėjo (mediana 4,1%), o vartojant tamoksifeno - padidėjo (mediana 0,3%).

2 metų laikotarpiu osteoporozės neatsirado nė vienai pacientei, kurios pradinis MKT buvo normalus, ir tik 1 ligonei, kuriai prieš tyrimą buvo osteopenija (T rodmuo 1,9) (centrinės peržiūros vertinimas).

Poveikis visos šlaunies MKT buvo panašus į poveikį juosmeninių slankstelių MKT, tačiau skirtumas buvo mažesnis.

Reikšmingo lūžimų dažnio skirtumo gydymo grupėse nebuvo (15% letrozolo ir 17% tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėse).

Tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana po 6 mėnesių buvo 16% (palyginti su pradiniu rodmeniu), panašus sumažėjimas stebėtas ir vėlesnių apsilankymų metu (iki 24 mėnesio). Letrozolo vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana laiko atžvilgiu buvo reliatyviai stabili, skirtumas bet kuriuo laikotarpiu buvo statistiškai reikšmingas tamoksifeno naudai.

Tęstinis adjuvantinis gydymas (MA-17)

Daugiacentrio dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto tyrimo (MA-17) metu daugiau negu 5 100 moterų, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo pirminiu krūties vėžiu (vėžiniame audinyje hormoninių receptorių buvo arba jų buvimas netirtas) ir kurios buvo baigusios adjuvantinį gydymą tamoksifenu (trukusį 4,56 metus), buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 5 metus vartojo arba letrazolo, arba placebo.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, apibūdinamas kaip laikotarpis nuo atsitiktinių imčių sudarymo iki anksčiausio lokalaus regioninio atsinaujinimo, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimo.

Pirmosios suplanuotos tarpinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo maždaug 28 mėnesiai, 25% pacienčių buvo stebimos mažiausiai 38 mėnesius), nustatyta, kad letrazolas reikšmingai (42%), palyginti su placebo poveikiu, sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką (RS 0,58; 95% PI 0,45, 0,76; P=0,00003). Palankesnis letrozolo poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo limfmazgių būklės. Bendrasis išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (vartojant letrazolo – 51 mirtis, vartojant placebo - 62; RS 0,82; 95% PI 0,56, 1,19).

Atsižvelgiant į gautus duomenis, po pirmosios tarpinės analizės, tyrimas buvo atkoduotas ir tęsiamas kaip atviras tyrimas. Placebo vartojusios pacientės galėjo pradėti vartoti letrazolą laikotarpiu iki 5 metų. Daugiau kaip 60% tinkamų ligonių (t .y. pacienčių, kurioms atkodavimo metu liga nebuvo pasireiškusi) pradėjo vartoti letrazolą. Į galutinę analizę buvo įtraukti 1 551 moters, kuri po adjuvatinio gydymo tamoksifenu pabaigos vietoj placebo pradėjo vartoti letrazolą, duomenys (placebo vartojimo mediana buvo 31 mėnuo, ribos 12106 mėnesiai). Po gydymo pakeitimo letrazolu, vartojimo mediana buvo 40 mėnesių.

Galutinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo 62 mėnesiai) patvirtinta, kad letrozolas reikšmingai sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką.

8 lentelėIšgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (modifikuota ITT populiacija)

		Stebėjimo mediana 62 mėnesiai
			Placebas N=2586		RS (95% PI)2 P reikšmė			Letrozolas N=2582			Placebas N=2586				RS (95% PI)2 P reikšmė
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo3
Reiškiniai				155 (6,0%)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003			209 (8,1%)			286 (11,1%)					0,75 (0,63, 0,89)
4 metų IBLP dažnis				89,8%				94,4%			91,4%
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo3, įskaitant mirtį nuo bet kokios priežasties
Reiškiniai	122 (4,7%)					344 (13,3%)		402 (15,5%)
5 metų IBLP dažnis			90,5%			80,8%						88,8%		86,7%
Nutolusios metastazės
Reiškiniai			57 (2,2%)			93 (3,6%)		0,61 (0,44, 0,84)				142 (5,5%)		169 (6,5%)					0,88 (0,70, 1,10)
Bendrasis išgyvenumamas
Mirtys				62 (2,4%)		0,82 (0,56, 1,19)			236 (9,1%)				232 (9,0%)				1,13 (0,95, 1,36)
Mirtys4		- -		- -			2365 (9,1%)				1706 (6,6%)				0,78 (0,64, 0,96)
RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinasis intervalas 1Kai tyrimas 2003 m. buvo atkoduotas, 1551 pacientė, atsitiktiniu būdu įtraukta į placebo grupę (60% pacienčių, kurioms gydymą buvo galima keisti, t. y. kurioms liga nepasireiškė), pradėjo vartoti letrozolo (laiko po atsitiktinių imčių sudarymo mediana buvo 31 mėnuo). Šioje analizėje į selektyvų gydymo keitimą neatsižvelgta. 2Stratifikuota pagal receptorių būklę, limfmazgių būklę ir ankstesnę adjuvantinę chemoterapiją. 3Protokolinis išgyvenamumo be ligos pasireiškimo reiškinių apibūdinimas: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimas. 4Žvalgomoji analizė, neįtraukiant stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) duomenų placebo grupėje. 5Stebėjimo mediana 62 mėnesiai. 6Stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) mediana 37 mėnesiai.

MA-17 kaulų subtyrimo, kuriame dalyvavusios pacientės kartu vartojo kalcio ir vitamino D papildų, metu nustatyta, kad MKT, palyginti su pradiniu rodmeniu, labiau sumažėjo letrozolo vartojusių pacienčių grupėje, palyginti su vartojusiomis placebo. Vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas po 2 metų, analizuojant bendrąjį šlaunikaulio MKT (sumažėjimo mediana 3,8% vartojant letrozolo, ir 2,0% vartojant placebo).MA-17 lipidų subtyrimo metu reikšmingo bendrojo cholesterolio ar bet kurios lipidų frakcijos koncentracijos skirtumo letrozolo ir placebo vartojusių ligonių grupėse nenustatyta.Atnaujintos gyvenimo kokybės subtyrimo analizės metu reikšmingų skirtumų gydymo grupėse, atsižvelgiant į apibendrintą fizinių ar psichinių komponentų įvertinimą ar į bet kurį SF-36 skalės punkto įvertinimą, nenustatyta. Analizuojant MNQOL skalės įvertinimą, nustatyta, kad reikšmingai daugiau moterų, vartojusių letrozolo, palyginti su vartojusiomis placebo, pasireiškė (paprastai pirmaisiais gydymo metais) estrogenų stokos sukeliamų simptomų: karščio pylimas ir makšties džiūvimas. Simptomas, kuris atsirado daugumai abiejų grupių pacienčių, tačiau reikšmingai dažniau vartojant letrozolo, buvo raumenų skausmas.Neoadjuvantinis gydymasDvigubai koduoto tyrimo (P024) metu 337 po menopauzės krūties vėžiu sirgusios moterys buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 4 mėnesius vartojo arba 2,5 mg letrozolo dozę, arba tamoksifeno. Tyrimo pradžioje visų pacienčių naviko stadija buvo T2-T4c, N0-2, M0, ER ir (arba) PgR teigiamas, nė vienai ligonei nebuvo numatytas krūtį išsaugantis chirurginis gydymas. Remiantis klinikiniu ištyrimu, objektyvi reakcija į gydymą pasireiškė 55% letrozolo vartojusių moterų ir 36% tamoksifenu gydytų pacienčių (P<0,001). Šie duomenys nuosekliai buvo patvirtinti ultragarsiniu tyrimu (35% letrozolo ir 25% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P=0,04) bei mamografija (34% letrozolo ir 16% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P<0,001). Krūtį išsaugotas gydymas buvo taikytas iš viso 45% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 35% tamoksifenu gydytų ligonių (P=0,02). 4 mėnesių ikioperacinio gydymo laikotarpiu 12% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 17% tamoksifenu gydytų ligonių pasireiškė ligos progresavimas, patvirtintas klinikiniu tyrimu.Pirmiausia pasirenkamas gydymasVieno kontroliuoto dvigubai koduoto tyrimo metu lygintas pirmiausia pasirenkamo progresavusio krūties vėžio gydymo pomenopauziniu laikotarpiu 2,5 mg letrozolo ir 20 mg tamoksifeno doze veiksmingumas. Tyrime dalyvavo 907 moterys. Vertinant laiką iki progresavimo (pagrindinė vertinamoji baigtis) ir bendrą objektyvios reakcijos dažnį, laiką, per kurį preparatas tapo neveiksmingas, bei klinikinę naudą, nustatyta, kad gydymas letrozolu buvo pranašesnis už gydymą tamoksifenu.Rezultatai apibendrinti 9 lentelėje.9 lentelėRezultatai (stebėjimo mediana 32 mėnesiai)

Kintamasis	Statistinis parametras	LetrozoloN=453			TamoksifenasN=454
Laikas iki progresavimo	Mediana	9,4 mėnesio			6,0 mėnesio
	(95% PI medianai) Rizikos santykis (RS)	(8,9, 11,6 mėnesio) 0,72		(5,4, 6,3 mėnesio)
	(95% PI RS)	(0,62, 0,83)P<0,0001
Objektyvios reakcijos dažnis (ORD)	CR+PR	145 (32%)		95 (21%)
	(95% PI dažniui) Šansų santykis	(28, 36%) 1,78	(17, 25%)
	(95% PI šansų santykiui)	(1,32, 2,40)
		P=0,0002

Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis, o reakcijos dažnis – reikšmingai didesnis. Toks poveikis nepriklausė nuo to, ar buvo taikomas antiestrogeninis adjuvantinis gydymas. Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis nepriklausomai nuo dominuojančios ligos pasireiškimo srities. Laiko iki ligos progresavimo mediana pacientėms, kurioms buvo pažeisti tik minkštieji audiniai, buvo 12,1 mėn. vartojant letrozolo ir 6,4 mėn. vartojant tamoksifeno, o ligonėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose – 8,3 mėn. vartojant letrozolo ir 4,6 mėn. vartojant tamoksifeno.

Tyrimo plane buvo numatyta, kad pasireiškus ligos progresavimui, pacientės galės keisti gydymą arba bus pašalintos iš tyrimo. Gydymas buvo pakeistas maždaug 50% pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Laiko, po kurio gydymas letrozolu keistas gydymu tamoksifenu, mediana buvo 17 mėn., o laiko, po kurio gydymas tamoksifenu keistas gydymu letrozolu -13 mėn.

Taikant pirmiausia pasirenkamą progresavusio krūties vėžio gydymą letrozolu, bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 34 mėn., vartojant tamoksifeno - 30 mėn. (log-rank testo P=0,53, skirtumas nereikšmingas). Letrozolo pranašumo nebuvimą, vertinant bendrąjį išgyvenamumą, galima paaiškinti tuo, kad tyrimas buvo kryžminės struktūros.

Antrojo pasirinkimo gydymas

Dviejų tinkamai kontroliuotų tyrimų metu lygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas gydant moteris, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo progresavusiu krūties vėžiu ir jau buvo gydytos antiestrogenais.

Laikas iki progresavimo moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba megestrolio acetato, reikšmingai nesiskyrė (P=0,07). Moterų, gydytų 2,5 mg letrozolo doze, bendras objektyvios naviko reakcijos dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (24% ir 16%, P=0,04), o laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, ilgesnis (P=0,04). Bendrasis išgyvenamumas 2 grupėse reikšmingai nesiskyrė (P=0,2).

Antrojo tyrimo metu moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba aminoglutetimido, naviko reakcijos dažnis reikšmingai nesiskyrė (P=0,06). Vertinant laiką iki progresavimo (P=0,008), laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P=0,003) bei bendrąjį išgyvenamumą (P=0,002), gydymas 2,5 mg letrozolo doze buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu.

Vyrų krūties vėžys

Vyrų krūties vėžio gydymas letrozolu netirtas.

• • Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas — 99,9). Maistas absorbciją šiek tiek lėtina (tmax mediana yra 1 val. nevalgius ir 2 val. pavalgius, vidutinis Cmax yra 129 ± 20,3 nmol/l nevalgius ir 98,7 ± 18,6 nmol/l pavalgius), tačiau absorbcijos dydis (AUC) nekinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis nėra svarbus, todėl letrozolo galima vartoti, nepaisant valgymo laiko.

Pasiskirstymas

Maždaug 60 letrozolo dozės jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55). Eritrocituose vaistinio preparato koncentracija yra maždaug 80 tos, kuri būna kraujo plazmoje. Išgėrus 2,5 mg 14C žymėto letrozolo, kraujo plazmoje apie 82 radioaktyvumo buvo susiję su nepakitusiu preparatu, su metabolitais — mažas kiekis. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, tariamasis pasiskirstymo tūris būna 1,87  0,47 l/kg kūno svorio.

Biotransformacija

Pagrindinis letrozolo eliminacijos mechanizmas yra metabolizmas (susidaro farmakologinio poveikio nesukeliantis karbinolio metabolitas, CLm = 2,1 l/val.), tačiau metabolizmo klirensas, palyginti su kepenų kraujotaka (maždaug 90 l/val.), yra reliatyviai mažas.Nustatyta, kad letrozolo virtimą minėtu metabolitu gali katalizuoti citochromo P 450 izofermentai 3A4 ir 2A6. Nedidelio neidentifikuotų metabolitų kiekio susidarymas ir tiesioginis preparato išsiskyrimas pro inkstus bei su išmatomis bendrajai letrozolo eliminacijai yra mažai reikšmingas. Iš sveikų moterų, kurioms buvo pomenopauzinis periodas ir kurios išgėrė 2,5 mg 14C žymėto letrozolo dozę, organizmo per dvi savaites išsiskyrė 88,2  7,6 radioaktyvumo, su išmatomis — 3,8  0,9. Ne mažiau kaip 75 radioaktyvumo, išsiskyrusio su šlapimu per 216 val. (84,7  7,8  dozės), buvo susiję su karbinolio gliukuronidu, 9 — su dviem neidentifikuotais metabolitais, 6  — su nepakitusiu letrozolu.

Eliminacija

Letrozolo galutinės pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug nuo 2 iki 4 parų. Kasdien vartojant 2,5 mg paros dozę, pusiausvyrinė apykaita nusistovi per 2  6 savaites. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, koncentracija plazmoje būna maždaug 7 kartus didesnė už koncentraciją, kuri atsiranda išgėrus vieną 2,5 mg dozę, ir 1,52 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienos 2,5 mg dozės pavartojimo.Tai rodo, kad kasdien vartojant po 2,5 mg dozę, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Kadangi pusiausvyrinė apykaita laikui bėgant nekinta, galima daryti išvadą, kad nuolatinio letrozolo kaupimosi organizme nebūna.

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Letrozolo farmakokinetika buvo proporcinga dozei suvartojus vienkartinę geriamąją dozę iki 10 mg (dozė nuo 0,01 mg iki 30 mg), ir paros dozę iki 1,0 mg (dozė nuo 0,1 iki 5 mg). Suvartojus vienkartinę 30 mg dozę, buvo šiek tiek padidėjęs dozės proporcingumas vertinant AUC. Padidėjęs dozės proporcingumas gali būti metabolinių eliminacinių procesų prisotinimo rezultatas. Pastovi koncentracija pasiekta po 1 ar 2 mėnesių vartojant visas tirtas dozes (nuo 0,1 iki 5,0 mg per parą).

Specifinės ligonių grupės

Senyvos pacientės

Amžius įtakos letrozolo farmakokinetikai nedaro.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimo, kuriame dalyvavo 19 savanorių, kurioms buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (24 val. kreatinino klirensas 9116 ml/min.), metu poveikio letrozolo farmakokinetikai po vienos 2,5 mg letrozolo dozės pavartojimo nenustatyta. Papildant aukščiau minėtą tyrimą, įvertinantį inkstų funkcijos sutrikimą vartojant letrozolą, buvo atlikta dviejų pagrindinių tyrimų (AR/BC2 ir AR/BC3) duomenų kintamųjų analizė. Apskaičiuotas kreatinino klirensas [tyrime AR/BC2 svyravo nuo 19 iki 187 ml/min; tyrime AR/BC3 svyravo nuo 10 iki 180 ml/min] neparodė statistiškai reikšmingo ryšio tarp letrozolo koncentracijos plazmoje ir nusistovėjusios pusiausvyrinės apykaitos (Cmin). Be to, AR/BC2 ir AR/BC3 antrojo pasirinkimo gydymo tyrimų duomenys, sergant metastazavusiu krūties vėžiu, neįrodė nepageidaujamo letrozolo poveikio kreatinino klirensui ar inkstų funkcijos sutrikimui.

Taigi, nereikia koreguoti dozės pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (kreatinino klirensas yra ≥ 10 ml/min). Nedaug informacijos apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <10 ml/min).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Panašus tyrimas buvo atliktas su moterimis, kurioms buvo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Nustatyta, kad esant vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimui (B pagal Child-Pugh skalę), letrozolo AUC buvo 37 didesnis nei esant normaliai kepenų funkcijai, bet neviršijo normos ribų. Tyrimo, kuriame dalyvavo aštuoni vyrai, kuriems buvo kepenų cirozė arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh skalę), metu lyginant letrozolo farmakokinetiką po vienkartinės geriamosios dozės pavartojimo, nustatyta, kad AUC ir t½buvo atitinkamai 95 ir 187 didesni nei atitinkami sveikų savanorių (N8) rodmenys. Vadinasi, Picozone pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti atsargiai ir tik individualiai įvertinus rizikos ir naudos santykį.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Buvo atlikta daug ikiklinikinių tyrimų su įprastinėmis gyvūnų rūšimis, duomenų apie sisteminį toksinį poveikį ar toksinį poveikį organams taikiniams negauta.

Graužikams ne didesnių kaip 2000 mg/kg kūno svorio letrozolo dozių sukeltas ūminis toksinis poveikis buvo silpnas. Šunims 100 mg/kg kūno svorio dozės sukėlė vidutinio sunkumo toksinio poveikio simptomų.

Iki 12 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su žiurkėms ir šunims metu svarbiausias pastebėtas poveikis gali būti priskiriamas farmakologiniam medžiagos poveikiui. Nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė abiems rūšims buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

Žiurkių patelėms geriamasis letrozolas sumažino poravimosi ir nėštumo santykį, ir didino preimplantacinį netekimą.

In vitro ir in vivo mutageninio letrozolo poveikio tyrimų metu duomenų apie genotoksinį poveikį negauta.

104 savaites trukusio kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu patinams nuo vaistinio preparato priklausomų navikų neatsirado, o patelėms visos tirtos letrozolo dozės mažino gerybinių ir piktybinių krūties navikų atsiradimo dažnį.

104 savaičių trukmės kancerogeninio poveikio tyrimo su pelėmis metu, jokių su gydymu susijusių navikų patinams nebuvo pastebėta. Tiriant visas letrozolo dozes pelių patelėms buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas, padidėjęs gerybinių kiaušidžių granuliozinių ląstelių navikų atsiradimas. Manoma, kad šių navikų išsivystymas susijęs su farmakologiniu estrogenų sintezės slopinimu, ir gali būti dėl padidėjusio LH, kuris atsirado dėl cirkuliuojančių estrogenų sumažėjimo.

Kliniškai reikšmingos geriamojo letrozolo dozės vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms sukėlė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Gyviems likusiems žiurkių vaisiams dažniau buvo sklaidos defektų, įskaitant kupolo formos kaukolę ir kaklo bei centrinės dalies stuburo slankstelių suaugimą. Triušiams vaisiaus sklaidos defektų nepadažnėjo. Nežinoma, ar tai susiję su netiesioginiu vaistinio preparato farmakologiniu poveikiu (estrogenų biosintezės slopinimu), ar su tiesioginiu poveikiu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrių).

Ikiklinikinių tyrimų metu visi gauti duomenys atitiko žinomą farmakologinį poveikį, ir tai buvo vienintelis žmonėms aktualus su saugumu susijęs tyrimų su gyvūnais metu nustatytas poveikis.

6.farmacinė informacija

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Hipromeliozė (6mPas)

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Talkas

Vilnamedžių aliejus

Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Titano dioksidas (E 171)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai:

10 plėvele dengtų tablečių,

30 plėvele dengtų tablečių,

100 (10x10) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO numeris (-IAI)

N10 – LT/1/08/1277/001

N30 – LT/1/08/1277/002

N100 – LT/1/08/1277/003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO data

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2008 m. spalio mėn. 15 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. gruodžio mėn. 23 d.

10.teksto peržiūros data

2015 m. gegužės mėn. 26 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Haupt Pharma Munster GmbH

Schleebrüggenkamp 15

D- 48159 Münster

Vokietija

arba

cell pharm GmbH

Feodor – Lynen – Str. 35

30625 Hannover

Vokietija

arba

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 III PRIEDAS

 

 ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Picozone 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Letrozolas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Sudėtyje yra laktozės monohidrato. Daugiau informacijos žr. pakuotės lapelyje.

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

10 plėvele dengtų tablečių

30 plėvele dengtų tablečių

100 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Vartoti per burną.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVAROTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N10 – LT/1/08/1277/001

N30 – LT/1/08/1277/002

N100 – LT/1/08/1277/003

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas.

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Picozone 2,5 mg

MINIMALI informacija ant LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

LIZDINĖS PLOKŠTELĖS

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS IR VARTOJIMO BŪDAS (-AI)

Picozone 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Letrozolas

2.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS

STADA Arzneimittel AG

3.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Serija

5.KITA

 

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

• • • • • • • • • • • • • Picozone 2,5 mg plėvele dengtos tabletės
                        • Letrozolas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

-Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).

-Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

1.Kas yra Picozone ir kam jis vartojamas

2.Kas žinotina prieš vartojant Picozone

3.Kaip vartoti Picozone

4.Galimas šalutinis poveikis

5.Kaip laikyti Picozone

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Picozone ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Kas yra Picozone ir kaip jis veikia

Picozone sudėtyje yra veikliosios medžiagos, vadinamos letrozolu. Jis priklauso vaistų, vadinamų aromatazės inhibitoriais, grupei. Šio vaisto vartojama hormoniniam (endokrininiam) krūties vėžio gydymui. Krūties vėžio augimą dažnai skatina estrogenai (moteriškieji lytiniai hormonai). Picozone sumažina estrogenų kiekį, nes blokuoja fermentą (aromatazę), dalyvaujantį susidarant estrogenams, todėl gali būti sustabdytas krūties vėžio augimas, kuriam būtini estrogenai. Todėl naviko ląstelių augimas ir (arba) plitimas į kitas organizmo sritis sulėtėja ar sustoja.

• • • • • • • • • • • • • Kam Picozone vartojamas

Picozone vartojamas krūties vėžiui gydyti moterims, kurios yra po menopauzės, t. y. kurioms nutrūko menstruacijos.

Šio vaisto vartojama siekiant neleisti vėžiui atsinaujinti. Jo galima vartoti pirmiausia pasirenkamam gydymui prieš operacinį krūties vėžio gydymą, jei nedelsiamos operacijos atlikti negalima, arba pirmiausia pasirinktinam gydymui po krūties vėžio operacijos ar praėjus penkeriems gydymo tamoksifeno metams. Be to, Picozone vartojamas siekiant neleisti navikui plisti į kitas organizmo sritis, jei yra progresavęs krūties vėžys.

Jei kiltų klausimų apie tai, kaip Picozone veikia ar kodėl šio vaisto Jums skirta, kreipkitės į gydytoją.

• • • • • • • • • • • • • 2.Kas žinotina prieš vartojant Picozone

Griežtai laikykitės gydytojo nurodymų. Jie gali skirtis nuo šiame lapelyje pateiktos bendros informacijos.

Picozone vartoti negalima:

• • • • • • • • • • • • • -jeigu yra alergija veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
  jeigu dar būna mėnesinių, t. y., dar nesibaigė menopauzė;
• jeigu esate nėščia;
• jeigu maitinate krūtimi.

Jeigu bet kuri iš šių būklių Jums tinka, nevartokite šio vaisto ir pasitarkite su gydytoju.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Picozone:

• jeigu sergate sunkia inkstų liga;
• jeigu sergate sunkia kepenų liga;
• jeigu anksčiau sirgote osteoporoze ar buvo lūžę kaulai (taip pat žr. „Priežiūra gydymo Picozone metu“ 3 skyriuje).

Jeigu kuri iš šių būklių Jums tinka, pasakykite savo gydytojui. Gydytojas tai turės omenyje gydymo Picozone metu.

Vaikams ir paaugliams (jaunesniems kaip 18 metų)

Vaikams ir paaugliams šio vaisto vartoti negalima.

Senyviems žmonėms (65 metų ir vyresniems)

65 metų ir vyresnėms moterims šio vaisto galima vartoti tokiomis pačiomis dozėmis, kaip ir kitiems suaugusiems žmonėms.

Kiti vaistai ir Picozone

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas

• Picozone vartokite tik tuomet, jeigu Jums baigėsi menopauzė. Tačiau gydytojas su Jumis turi aptarti veiksmingos kontracepcijos priemonės naudojimą, kadangi gydymo Picozone metu Jūs galite pastoti.
• Jei esate nėščia ar maitinate krūtimi, Picozone vartoti draudžiama, nes jis gali pakenkti kūdikiui.

Jeigu Jūs esate nėščia ar maitinate kūdikį krūtimi, manote, kad galite būti nėščia arba planuojate pastoti, prieš pradedant vartoti šį vaistą pasitarkite su gydytoju ar vaistininku.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Jeigu svaigsta galva, jaučiate nuovargį, mieguistumą ar bendrąjį negalavimą, nevairuokite ir nevaldykite jokių įrankių ar mechanizmų, kol vėl nesijausite normaliai.

Picozone sudėtyje yra laktozės

Picozone sudėtyje yra laktozės (pieno cukraus). Jeigu gydytojas yra sakęs, kad netoleruojate kai kurių cukrų (angliavandenių), pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti šį vaistą.

• • • • • • • • • • • • • 3.Kaip vartoti Picozone

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.Įprastinė rekomenduojama dozė yra viena Picozone tabletė per parą. Jei Picozone vartosite kasdien tokiu pačiu metu, bus lengviau atsiminti, kad reikia išgerti tabletę.

Tabletę galima vartoti valgant arba nevalgant, ją būtina nuryti užgeriant pilna stikline vandens ar kitokio skysčio.

Kiek laiko vartoti Picozone

• • • • • • • • • • • • • Vartokite Picozone kasdien tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Vaisto gali tekti vartoti kelis mėnesius ar net kelerius metus. Jeigu kiltų bet kokių klausimų, kiek ilgai vartoti Picozone, kreipkitės į gydytoją.

Priežiūra gydymo Picozone metu

• • • • • • • • • • • • • Šio vaisto galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint. Gydytojas reguliariai tirs Jūsų būklę, kad nustatytų, ar gydymas sukelia tinkamą poveikį.
                        • Picozone gali sukelti kaulų plonėjimą ar retėjimą (osteoporozę), nes sumažėja estrogenų kiekis organizme. Gydytojas gali nuspręsti nustatyti Jūsų kaulų tankį (tai yra vienas iš osteoporozės vertinimo metodų) prieš pradedant gydymą, jo metu ir po gydymo.

Ką daryti pavartojus per didelę Picozone dozę?

Jeigu išgėrėte per daug Picozone arba kas nors kitas netyčia išgėrė Jūsų tablečių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją ar ligoninę. Parodykite tablečių pakuotę. Gali prireikti medicinos pagalbos.

Pamiršus pavartoti Picozone

• Jeigu jau beveik laikas gerti kitą dozę (pvz., 2 ar 3 valandų laikotarpiu), praleiskite pamirštąją ir kitą dozę gerkite tada, kada priklauso.
• Kitu atveju išgerkite pamirštąją dozę vos tik prisiminę, o kitą tabletę vartokite kaip įprasta.
• Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Nustojus vartoti Picozone

Nenustokite vartoti Picozone tol, kol nenurodys gydytojas. Taip pat žr. aukščiau esantį poskyrį „Kiek laiko vartoti Picozone“.

• • • • • • • • • • • • • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoju.
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Dažniausiai šalutinis poveikis būna lengvas arba vidutinio sunkumo ir paprastai išnyksta per kelias gydymo dienas ar savaites.

Tam tikras šalutinis poveikis, pavyzdžiui, karščio pylimas, plaukų slinkimas ar kraujavimas iš makšties, gali pasireikšti dėl sumažėjusio estrogenų kiekio organizme.

Dėl išvardyto galimo šalutinio poveikio nerimauti nereikia. Jums gali nepasireikšti nė vienas iš jų.

Tam tikras šalutinis poveikis gali būti sunkus.

Retas ar nedažnas šalutinis poveikis (t. y. galintis pasireikšti 1100 pacienčių iš 10 000)

• Silpnumas, paralyžius ar pojūčių sutrikimas bet kurioje kūno dalyje (ypač rankose ar kojose), koordinacijos sutrikimas, pykinimas, kalbos ar kvėpavimo pasunkėjimas (smegenų sutrikimo, pavyzdžiui, insulto, požymiai).
• Staigus spaudžiantis krūtinės skausmas (širdies sutrikimo požymis).
• Kvėpavimo pasunkėjimas, krūtinės skausmas, alpulys, dažnas širdies plakimas, odos pamėlimas ar staiga atsiradęs rankų, kojų ar pėdų skausmas (šie požymiai gali rodyti, kad susidarė kraujo krešulys).
• Patinimas ar paraudimas išilgai venos, kartu labai stiprus jautrumas ir (kartais) skausmas liečiant.
• Infekcijos sukeltas smarkus karščiavimas, šaltkrėtis ar burnos išopėjimas (baltųjų kraujo ląstelių stoka).
• Didelis nuolatinis matomo vaizdo miglotumas.

Jei atsiranda bet kuri paminėta būklė, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.

Jei gydymo Picozone metu pasireiškė bent vienas toliau išvardytas simptomas, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.

• • Tinimas (ypač veido ir gerklės) (alerginės reakcijos požymiai).
  • Odos ir akių pageltimas, pykinimas, apetito netekimas, šlapimo patamsėjimas (hepatito požymiai).
  • Išbėrimas, odos paraudimas, pūslių ant lūpų, akių ar burnos atsiradimas, odos lupimasis, karščiavimas (odos sutrikimo požymiai).

Tam tikras šalutinis poveikis yra labai dažnas. Jis gali pasireikšti daugiau kaip 10 pacienčių iš 100.

• Karščio pylimas.
• Cholesterolio kiekio padidėjimas (hipercholesterolemija).
• Nuovargis.
• Sustiprėjęs prakaitavimas.
• Kaulų ir sąnarių skausmas (artralgija).

Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.

• • • • • • • • • • • • • Tam tikras šalutinis poveikis yra dažnas. Jis gali pasireikšti 110 pacienčių iš 100.
  Odos išbėrimas.
• Galvos skausmas.
• Svaigulys.
• Bendras negalavimas (bloga savijauta).
• Virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas, sutrikęs virškinimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas.
• Padidėjęs ar išnykęs apetitas.
• Raumenų skausmas.
• Kaulų plonėjimas ir retėjimas (osteoporozė), dėl kurio kai kurioms ligonėms gali lūžti kaulai (taip pat žr. „Priežiūra gydymo Picozone metu“ 3 skyriuje).
• Rankų, plaštakų, pėdų, kulkšnių tinimas (edema).
• Depresija.
• Kūno svorio didėjimas.
• Plaukų slinkimas.
• Kraujospūdžio padidėjimas (hipertenzija).
• Pilvo skausmas.
• Odos sausumas.
• Kraujavimas iš makšties.

Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.

• • • • • • • • • • • • • Kitoks šalutinis poveikis yra nedažnas. Jis gali pasireikšti 110 pacienčių iš 1 000.
  Nervų sistemos sutrikimai, pavyzdžiui, nerimas, nervingumas, dirglumas, apsnūdimas, atminties sutrikimas, labai stiprus mieguistumas, nemiga.
• Skausmo arba deginimo jausmas rankose ar rieše (tunelinis riešo kanalo sindromas).
• Sutrikę pojūčiai, ypač lytėjimo.
• Akių sutrikimai, pavyzdžiui, matomo vaizdo miglotumas, akių dirginimas.
• Juntamas širdies plakimas, dažnas širdies plakimas.
• Odos sutrikimai, pavyzdžiui, niežulys (dilgėlinė).
• Išskyros iš makšties, makšties sausmė.
• Sąnarių sąstingis (artritas).
• Krūtų skausmas.
• Karščiavimas.
• Troškulys, skonio pojūčio pokytis, burnos džiūvimas.
• Gleivinės sausumas.
• Kūno svorio mažėjimas.
• Šlapimo takų infekcija, šlapinimosi padažnėjimas.
• Kosulys.
• Fermentų kiekio padidėjimas.

Šalutinis poveikis, kurio dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

Spragsintis pirštas, tai tokia būklė, kurios metu sulenktas pirštas arba nykštys užstringa.

Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

• • • • • • • • • • • • • 5.Kaip laikyti Picozone

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos. Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

• • • • • • • • • • • • • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija
                        • Picozone sudėtis

-Veiklioji medžiaga yra letrozolas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

-Pagalbinės medžiagos yra laktozė monohidratas, kukurūzų krakmolas, mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, hidroksipropilmetilceliuliozė (6 mPas), hidroksipropilceliuliozė, magnio stearatas, talkas, vilnamedžių aliejus, geltonasis geležies oksidas (E 172), raudonasis geležies oksidas (E 172), titano dioksidas (E 171).

• • • • • • • • • • • • • Picozone išvaizda ir kiekis pakuotėje

Picozone plėvele dengtos tabletės yra apvalios, abipus išgaubtos, geltonos spalvos. Tiekiamos lizdinėmis plokštelėmis, pakuotėje yra 10, 30 arba 100 tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

Gamintojas

Haupt Pharma Munster GmbHSchleebrüggenkamp 15D- 48159 MünsterVokietija

arba

cell pharm GmbH

Feodor – Lynen – Str. 35

30625 Hannover

Vokietija

arba

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel VokietijaJeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą.

UAB „STADA-Nizhpharm-Baltija“

Goštauto 40A

LT-03163 Vilnius

Tel. +370 5 2603926

El. paštas: ofisas@stada.lt

• • • • • • • • • • • • • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:
                        • Vokietija - LETRO-cell 2,5 mg Filmtabletten
                        • Estija - Picozette 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett
                        • Vengrija - Picozone 2,5 mg filmtabletta
                        • Slovėnija - Picozone 2,5 mg filmsko obložene tablete
                        • Slovakija - Letrozol STADA 2,5 mg filmom obalené tablety

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-05-26.

Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt/.