Lercapin Ace

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Lercapin Ace 10 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg enalaprilio maleato (tai atitinka 7,64 mg enalaprilio) ir 10 mg lerkanidipino hidrochlorido (tai atitinka 9,44 mg lerkanidipino).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 102,0 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Baltos, apvalios, abipus išgaubtos 8,5 mm skersmens tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas pacientams, kurių kraujospūdis skiriant vien 10 mg lerkanidipino kontroliuojamas nepakankamai.

Fiksuotų dozių derinio Lercapin Ace 10 mg/10 mg negalima vartoti pradiniam hipertenzijos gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Pacientams, kurių kraujospūdis nepakankamai kontroliuojamas skiriant vien 10 mg lerkanidipino, galima arba palaipsniui didinti lerkanidipino dozę iki 20 mg, arba pakeisti jį fiksuotų dozių deriniu Lercapin Ace 10 mg/10 mg. 

Galima rekomenduoti atskirai parinkti kiekvienos veikliosios medžiagos dozę, ją palaipsniui didinant. Jei klinikinė situacija leidžia, galima apsvarstyti tiesioginį monoterapijos keitimą fiksuotų dozių deriniu.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena tabletė kartą per parą, vartojama ne mažiau kaip 15 minučių prieš valgį.

Senyviems pacientams

Dozė priklauso nuo paciento inkstų funkcijos (žr. „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.) arba kuriems taikoma hemodializė, Lercapin Ace vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradėti gydyti reikia ypač atsargiai.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, Lercapin Ace vartoti negalima. Pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradėti gydyti reikia ypač atsargiai.

Vaikų populiacija

Vaikų populiacijoje aktualaus Lercapin Ace vartojimo poreikio arterinės hipertenzijos indikacijai nėra.

Vartojimo metodas

Atsargumo priemonės, būtinos prieš vartojant ar skiriant vaistinį preparatą

• Vaistinį preparatą geriausia vartoti iš ryto, mažiausiai 15 minučių prieš pusryčius.
• Šio vaistinio preparato negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Lercapin Ace negalima vartoti, kai yra šios būklės:

• Padidėjęs jautrumas bet kuriam AKF inhibitoriui arba dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriui arba kitai vaistinio preparato sudėtinei daliai.
• Anamnezėje minima angioneurozinė edema, susijusi su gydymu AKF inhibitoriais.
• Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.
• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Derinimas su aliskireno turinčiais vaistiniais preparatais tiems pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba inkstų funkcijos sutrikimu (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).
• Kairiojo širdies skilvelio išvarymo trakto obstrukcija, įskaitant aortos stenozę.
• Negydytas stazinis širdies nepakankamumas.
• Nestabili krūtinės angina.
• Pirmasis mėnuo po miokardo infarkto.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), įskaitant pacientus, kuriems taikoma hemodializė.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Vartojimas kartu su:
• stipriais CYP3A4 inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių),
• ciklosporinu (žr. 4.5 skyrių),
• greipfrutų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptominė hipotenzija

Nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams simptominė hipotenzija pasitaiko retai. Hipertenzija sergantiems pacientams, vartojantiems enalaprilį, simptominė hipotenzija yra labiau tikėtina, jeigu paciento organizme trūksta skysčių, pvz., vartojant diuretikus, ribojant druskos kiekį maiste, taikant dializę, viduriuojant arba vemiant (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas kartu su inkstų nepakankamumu arba be jo, buvo nustatyta simptominės hipotenzijos atvejų. Tai labiausiai tikėtina pacientams, kuriems yra sunkesnio laipsnio širdies nepakankamumas, kurį rodo didelių kilpinių diuretikų dozių vartojimas, hiponatremija arba inkstų funkcijos sutrikimas. Šių pacientų gydymą reikia pradėti prižiūrint medikams ir, kai koreguojama enalaprilio ir (arba) diuretiko dozė, pacientus reikia atidžiai stebėti. Panašios atsargumo priemonės gali būti taikomos išemine širdies liga arba galvos smegenų kraujotakos liga sergantiems pacientams, kuriems stipriai sumažėjęs kraujospūdis gali sukelti miokardo infarktą arba cerebrovaskulinį priepuolį.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir, jei reikia, į veną sulašinti fiziologinio tirpalo. Laikina hipotenzinė reakcija nėra kontraindikacija toliau vartoti šį vaistinį preparatą: kai tik sulašinus skysčių padidėja kraujospūdis, paprastai vaistinį preparatą galima toliau vartoti be jokių problemų.

Kai kuriems pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir normalus arba mažas kraujospūdis, enalaprilis gali labiau sumažinti sisteminį kraujospūdį. Toks poveikis yra tikėtinas, ir paprastai tai nėra priežastis nutraukti gydymą. Jeigu atsiranda hipotenzijos simptomų, gali reikėti sumažinti dozę ir (arba) nutraukti diuretiko ir (arba) enalaprilio vartojimą.

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Lerkanidipiną reikia ypač atsargiai vartoti pacientams, sergantiems sinusinio mazgo silpnumo sindromu (neturintiems širdies stimuliatorius).

Kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas ir išeminė širdies liga

Nors kontroliuojamų hemodinamikos tyrimų metu neigiamo poveikio skilvelių funkcijai nenustatyta, pacientus, kuriems yra kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, kalcio kanalų blokatoriais reikia gydyti atsargiai. Manoma, kad išemine širdies liga sergantiems pacientams, gydomiems kai kuriais trumpo veikimo dihidropiridinais, padidėja širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika. Nors lerkanidipinas yra ilgo veikimo vaistinis preparatas, minėtus pacientus patariama juo gydyti atsargiai.

Retais atvejais kai kurie dihidropiridinai gali sukelti skausmą širdies plote arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą enalapriliu reikia pradėti ypač atsargiai. Rutininiai kalio ir kreatinino koncentracijos serume tyrimai yra įprastinė šių pacientų medicininės priežiūros dalis.

Yra gauta pranešimų apie inkstų nepakankamumą, susijusį su enalaprilio vartojimu: tai daugiausia nustatyta pacientams, kuriems buvo sunkus širdies nepakankamumas arba kurie sirgo gretutine inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę. Su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas, jeigu jis greitai nustatomas ir tinkamai gydomas, paprastai būna grįžtamas.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems pacientams, kurie nesirgo akivaizdžia jau esama inkstų liga, vartojant enalaprilio kartu su diuretiku, padidėjo šlapalo ir kreatinino koncentracija kraujyje. Gali reikėti sumažinti enalaprilio dozę ir (arba) nutraukti diuretiko vartojimą. Tokiomis aplinkybėmis reikia pagalvoti apie galimą inkstų arterijos stenozę (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Renovaskulinė hipertenzija“).

Renovaskulinė hipertenzija

AKF inhibitoriais gydomiems pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vieno funkcionuojančio inksto arterijos stenoze, yra padidėjusi hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika. Inkstų funkcija gali pablogėti, tik nežymiai kintant kreatinino koncentracijai serume. Šių pacientų gydymą reikia pradėti atidžiai prižiūrint gydytojui ir skiriant mažas vaistinio preparato dozes; vėliau jas reikia atsargiai palaipsniui didinti, stebint inkstų funkciją.

Inkstų transplantacija

Pacientams, kuriems neseniai transplantuotas inkstas, lerkanidipino ar enalaprilio vartojimo patirties nėra. Taigi jų nerekomenduojama gydyti Lercapin Ace.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, antihipertenzinis lerkanidipino poveikis gali būti stipresnis. 

Retais atvejais AKF inhibitoriai buvo susiję su sindromu, kuris prasidėjo cholestazine gelta ar hepatitu ir progresavo iki žaibinės kepenų nekrozės ir kartais baigėsi mirtimi. Šio sindromo mechanizmas neaiškus. AKF inhibitorius vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia gelta ar reikšmingai padidėja kepenų fermentų aktyvumas, reikia nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir toliau tinkamai mediciniškai šiuos pacientus stebėti.

Neutropenija ir agranulocitozė

Yra gauta pranešimų apie neutropeniją, agranulocitozę, trombocitopeniją ir anemiją, pasireiškusią AKF inhibitorius vartojantiems pacientams. Pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir kuriems nėra kitų rizikos veiksnių, neutropenija pasireiškia retai. Enalaprilį reikia ypač atsargiai vartoti pacientams, sergantiems kraujagyslių kolagenoze, gydomiems imunosupresantais, alopurinoliu ar prokainamidu, ir tiems, kuriems nustatytas šių rizikos veiksnių derinys, ypač jeigu inkstų funkcija jau yra sutrikusi. Kai kuriems iš šių pacientų buvo išsivysčiusios sunkios infekcijos; buvo keletas atvejų, kai šių infekcijų neveikė intensyvus gydymas antibiotikais. Jeigu tokie pacientai vartoja enalaprilį, patariama periodiškai tirti leukocitų kiekį kraujyje ir perspėti pacientus, kad apie bet kokius infekcijos požymius jie praneštų gydytojui.

Padidėjęs jautrumas ir angioneurozinė edema

Yra gauta pranešimų apie AKF inhibitoriais (įskaitant enalaprilį) gydomiems pacientams pasireiškusią veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinę edemą. Ji gali išsivystyti bet kuriuo gydymo metu. Tokiais atvejais reikia nedelsiant nutraukti enalaprilio vartojimą ir atidžiai stebėti pacientus, taip užtikrinant, kad prieš pacientams išvykstant iš gydymo įstaigos visi simptomai būtų visiškai išnykę. Netgi jei patinsta tik liežuvis ir nesutrinka kvėpavimas, gali prireikti ilgai stebėti pacientus, nes gydymo antihistamininiais vaistais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

Labai retai buvo gauta pranešimų apie mirtinus angioneurozinės edemos atvejus, siejamus su gerklų arba liežuvio edema. Pacientams, kuriems patino liežuvis, tikrasis balso aparatas arba gerklos, gali išsivystyti kvėpavimo takų obstrukcija, ypač jeigu anksčiau buvo atlikta kvėpavimo takų chirurginė operacija.

Jei patinęs liežuvis, tikrasis balso aparatas arba gerklos gali sukelti kvėpavimo takų obstrukciją, reikia nedelsiant pradėti tinkamą gydymą: tai gali būti 1:1000 epinefrino tirpalo injekcija po oda (nuo 0,3 ml iki 0,5 ml) ir (arba) priemonės kvėpavimo takų praeinamumui užtikrinti. 

Remiantis pranešimais, AKF inhibitorius vartojantiems juodaodžiams pacientams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau nei ne juodaodžiams pacientams. 

Pacientams, kurių anamnezėje minima angioneurozinė edema, nesusijusi su gydymu AKF inhibitoriais, AKF inhibitorių vartojimo laikotarpiu jos rizika gali padidėti (taip pat žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos taikant desensibilizaciją plėviasparnių vabzdžių nuodais

Taikant desensibilizaciją plėviasparnių vabzdžių nuodais, AKF inhibitorius vartojantiems pacientams retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojingos anafilaktoidinės reakcijos. Šių reakcijų galima išvengti, jei prieš kiekvieną desensibilizacijos procedūrą laikinai nutraukiamas gydymas AKF inhibitoriais.

Anafilaktoidinės reakcijos taikant MTL aferezę

Taikant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę dekstrano sulfatu, AKF inhibitorius vartojantiems pacientams retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojingos anafilaktoidinės reakcijos. Šių reakcijų galima išvengti, jei prieš kiekvieną aferezės procedūrą laikinai nutraukiamas gydymas AKF inhibitoriais.

Hipoglikemija

Cukriniu diabetu sergančius pacientus, vartojančius geriamuosius vaistinius preparatus nuo cukrinio diabeto arba insuliną, pradedant gydyti AKF inhibitoriais, reikia perspėti, kad jie atidžiai stebėtų, ar nepasireiškia hipoglikemija, ypač pirmąjį sudėtinio gydymo mėnesį (žr. 4.5 skyrių).

Kosulys

Yra gauta pranešimų apie kosulį, pasireiškusį AKF inhibitorių vartojantiems pacientams. Paprastai kosulys būna sausas, nuolatinis ir išnyksta nutraukus gydymą. AKF inhibitorių sukelto kosulio galimybė turi būti svarstoma ir diferencijuojant kosulio priežastį.

Chirurginė operacija ir anestezija

Pacientams, kuriems atliekama didelė chirurginė operacija arba anestezija vaistiniais preparatais, kurie sukelia hipotenziją, enalaprilis užblokuoja kompensuojamojo renino išsiskyrimo sukeliamą angiotenzino II susidarymą. Jei pasireiškia hipotenzija ir laikoma, kad ją sukėlė minėtas mechanizmas, ją galima koreguoti į veną lašinamais skysčiais.

Hiperkalemija

Kai kuriems pacientams, vartojusiems AKF inhibitorius (įskaitant enalaprilį), padidėjo kalio koncentracija serume. Hiperkalemijos išsivystymo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, sutrikusi inkstų funkcija, amžius (>70 metų), cukrinis diabetas, gretutinės būklės, ypač dehidracija, ūminė širdies dekompensacija bei metabolinė acidozė, kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų, kalio turinčių druskos pakaitalų ar kitokių kalio koncentraciją serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino) vartojimas. Jei vartojama kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų ar kalio turinčių druskos pakaitalų, ypač jei paciento inkstų funkcija sutrikusi, gali reikšmingai padidėti kalio koncentracija serume. Hiperkalemija gali sukelti sunkią aritmiją, kuri kartais gali būti mirtina. Jei manoma, kad enalaprilio ir bet kurio iš minėtų vaistinių preparatų būtina vartoti kartu, juos reikia vartoti atsargiai ir dažnai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Litis

Ličio ir enalaprilio derinti paprastai nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Akivaizdu, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių arba aliskireną, padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl dviguba RAAS blokada, derinant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių arba aliskireną, nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Jeigu gydymas, taikant dvigubą blokadą, laikomas absoliučiai būtinu, jį galima taikyti tik prižiūrint specialistui ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, stebint elektrolitų pusiausvyrą bei kraujospūdį.

Pacientams, kurie serga diabetine nefropatija, AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių kartu vartoti negalima.

CYP3A4 induktoriai

CYP3A4 induktoriai, tokie kaip prieštraukuliniai vaistiniai preparatai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas), ir rifampicinas gali mažinti lerkanidipino koncentraciją serume, todėl šio vaistinio preparato poveikis gali būti silpnesnis nei tikimasi (žr. 4.5 skyrių).

Etniniai skirtumai

Enalaprilis, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, juodaodžių pacientų kraujospūdį mažina žymiai silpniau nei ne juodaodžių – manoma todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujo plazmoje dažnai būna mažesnis renino aktyvumas.

Nėštumas

Lercapin Ace nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Gydymo AKF inhibitoriais (pvz., enalapriliu) negalima pradėti nėštumo metu. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais laikomas būtinu, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius). 

Nėščioms bei pastoti planuojančioms moterims lerkanidipino vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6 skyrių).

Žindymas

Žindymo laikotarpiu Lercapin Ace vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6 skyrių).

Vaikų populiacija

Šio derinio saugumas ir veiksmingumas vaikams neįrodytas.

Alkoholis

Alkoholio reikia vengti, nes jis gali stiprinti kraujagysles plečiančių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Pacientams, kuriems nustatyti reti paveldimi sutrikimai – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės - galaktozės malabsorbcija – šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lercapin Ace antihipertenzinį poveikį gali stiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai, pvz., diuretikai, beta adrenoblokatoriai, alfa adrenoblokatoriai ir kitos medžiagos.

Be to, buvo pastebėta vienos arba kitos veikliosios sudėtinio vaistinio preparato medžiagos sąveika, kuri nurodyta toliau.

Enalaprilio maleatas

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada, derinant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių arba aliskireną, yra susijusi su dažnesnėmis nepageidaujamomis reakcijomis, pvz., hipotenzija, hiperkalemija ir sutrikusia inkstų funkcija (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą), palyginti su vieno RAAS veikiančio vaistinio preparato vartojimu (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalį organizme sulaikantys diuretikai arba kalio papildai

AKF inhibitoriai silpnina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo. Kalį organizme sulaikantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, eplerenonas, triamterenas ar amiloridas), kalio papildai ar kalio turintys druskos pakaitalai gali reikšmingai padidinti kalio koncentraciją serume. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu su enalapriliu vartoti būtina dėl nustatytos hipokalemijos, juos reikia vartoti atsargiai ir dažnai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikai (tiazidiniai arba kilpiniai diuretikai)

Dėl anksčiau taikyto gydymo didelėmis diuretikų dozėmis organizme gali trūkti skysčių, ir pradėjus vartoti enalaprilį galima hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Hipotenzinį poveikį galima susilpninti, jei nutraukiamas diuretiko vartojimas, padidinamas skysčių kiekis organizme ar druskos suvartojimas arba pradedama gydyti skiriant mažą enalaprilio dozę.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Šie vaistiniai preparatai gali stiprinti enalaprilio sukeliamą hipotenzinį poveikį. Kartu su enalapriliu vartojant glicerolio trinitrato, kitų nitratų arba kitų vazodilatatorių, gali labiau sumažėti kraujospūdis.

Litis

Buvo gauta pranešimų apie laikinai padidėjusią ličio koncentraciją kraujo serume ir toksinį jo poveikį, kartu vartojant ličio ir AKF inhibitorių. Jeigu kartu vartojama ir tiazidinių diuretikų, gali dar labiau padidėti ličio koncentracija ir toksinio poveikio, pasireiškiančio jį vartojant kartu su AKF inhibitoriais, rizika. Ličio ir enalaprilio kartu vartoti nerekomenduojama, bet, jei tokiu deriniu gydyti būtina, reikia atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Tricikliai antidepresantai, antipsichotikai, anestetikai, narkotiniai analgetikai

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant tam tikrų anestetikų, triciklių antidepresantų ar antipsichotikų, gali labiau sumažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius ciklooksigenazės‑2 (COX‑2) inhibitorius

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius ciklooksigenazės‑2 inhibitorius (COX‑2 inhibitorius) gali susilpninti diuretikų ir kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį. Taigi NVNU, įskaitant selektyvius COX‑2 inhibitorius, gali susilpninti antihipertenzinį angiotenzino II receptorių blokatorių arba AKF inhibitorių poveikį. 

Kartu skiriami NVNU, įskaitant selektyvius COX‑2 inhibitorius, ir angiotenzino II receptorių blokatoriai arba AKF inhibitoriai sukelia suminį kalio koncentraciją serume didinantį poveikį ir gali sutrikdyti inkstų funkciją. Šis poveikis paprastai yra grįžtamas. Retais atvejais gali išsivystyti inkstų nepakankamumas, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (pvz., senyviems arba skysčio netekusiems pacientams, įskaitant gydomus diuretikais). Todėl pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, šį derinį reikia skirti atsargiai. Pradėjus gydymą šių vaistinių preparatų deriniu, o vėliau periodiškai reikia taikyti pakankamą hidraciją ir apsvarstyti inkstų funkcijos stebėjimo būtinybę.

Auksas

Retais atvejais buvo pranešta apie vazomotorines reakcijas (jų simptomai gali būti kraujo priplūdimas į veidą, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija), pasireiškusias pacientams, gydomiems aukso (natrio aurotiomalato) injekcijomis ir kartu vartojantiems AKF inhibitorius, įskaitant enalaprilį.

Simpatomimetikai

Simpatomimetikai gali susilpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto

Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad kartu su AKF inhibitoriais vartojant vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto (insulino ar geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų), gali sustiprėti gliukozės kiekį kraujyje mažinantis poveikis ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Pasirodė, kad šis poveikis labiau tikėtinas pirmosiomis sudėtinio gydymo savaitėmis ir tiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Alkoholis

Alkoholis sustiprina hipotenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Acetilsalicilo rūgštis, trombolitikai ir b‑adrenoblokatoriai

Enalaprilį galima saugiai skirti kartu su acetilsalicilo rūgštimi (kardiologinėmis dozėmis), trombolitikais ir b‑adrenoblokatoriais.

Lerkanidipinas

CYP3A4 inhibitoriai

Kadangi lerkanidipiną metabolizuoja CYP3A4 fermentas, kartu vartojami CYP3A4 inhibitoriai ir induktoriai gali turėti įtakos lerkanidipino metabolizmui ir išsiskyrimui. 

Kartu su lerkanidipinu negalima vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, ritonaviro, eritromicino, troleandomicino) (žr. 4.3 skyrių).

Sąveikos su ketokonazolu – stipriu CYP3A4 inhibitoriumi – tyrimai parodė, kad ženkliai padidėja lerkanidipino koncentracija kraujo plazmoje (15 kartų padidėja eutomero S‑lerkanidipino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) ir 8 kartus padidėja C_max).

Ciklosporinas

Ciklosporino ir lerkanidipino kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). 

Pastebėta, kad padidėja abiejų kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracija plazmoje. Tyrimų su sveikais jaunais savanoriais metu, kai ciklosporino buvo vartojama praėjus 3 valandoms po to, kai buvo pavartota geriamojo lerkanidipino, pastarojo vaistinio preparato koncentracija plazmoje nepakito, tačiau ciklosporino AUC padidėjo 27 %. Kartu su ciklosporinu vartojamo lerkanidipino koncentracija plazmoje padidėjo 3 kartus, o ciklosporino AUC padidėjo 21 %.

Greipfrutų sultys

Lerkanidipino negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 skyrių).

Kaip ir vartojant kitų dihidropiridinų, greipfrutų sultys gali slopinti lerkanidipino metabolizmą, todėl padidėja sisteminis lerkanidipino prieinamumas ir sustiprėja hipotenzinis poveikis.

Alkoholis

Alkoholio reikia vengti, nes jis gali stiprinti kraujagysles plečiančių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 substratai

Kartu su kitais CYP3A4 substratais, pvz., terfenadinu, astemizolu, III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais, pvz., amjodaronu ir chinidinu, lerkanidipino reikia skirti atsargiai.

CYP3A4 induktoriai

Kartu su CYP3A4 induktoriais, tokiais kaip prieštraukuliniai vaistiniai preparatai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas) ir rifampicinas, lerkanidipiną reikia vartoti atsargiai, nes gali susilpnėti antihipertenzinis lerkanidipino poveikis. Taigi kraujospūdį būtina matuoti dažniau nei įprasta.

Digoksinas

Pacientams, nuolat vartojantiems ß‑metildigoksino, kartu paskyrus 20 mg lerkanidipino dozę, akivaizdžios farmakokinetinės sąveikos nenustatyta. Sveikiems digoksino vartojantiems savanoriams pavartojus 20 mg lerkanidipino dozę, digoksino C_max padidėjo vidutiniškai 33 %, tačiau nei AUC, nei inkstų klirensas reikšmingai nepakito. Pacientus, kartu vartojančius digoksino, reikia atidžiai stebėti dėl klinikinių digoksino toksinio poveikio požymių.

Midazolamas

Senyviems savanoriams kartu su lerkanidipinu pavartojus 20 mg geriamojo midazolamo dozę, padidėjo lerkanidipino absorbcija (maždaug 40 %), bet sumažėjo jos greitis (t_max pailgėjo nuo 1,75 iki 3 valandų). Midazolamo koncentracija nepakito.

Metoprololis

Lerkanidipino vartojant kartu su metoprololiu – daugiausia per kepenis šalinamu ß‑adrenoblokatoriumi – metoprololio biologinis prieinamumas nepakito, o lerkanidipino biologinis prieinamumas sumažėjo 50 %. Šį poveikį gali lemti ß‑adrenoblokatorių sukeltas kepenų kraujotakos susilpnėjimas, taigi jis tikėtinas vartojant ir kitų šios klasės vaistinių preparatų. Vis dėlto lerkanidipiną galima saugiai vartoti kartu su ß‑adrenerginių receptorių blokatoriais.

Cimetidinas

Kartu vartojant 800 mg cimetidino per parą, tai reikšmingai nekeičia lerkanidipino koncentracijos plazmoje, tačiau didesnes dozes reikia skirti atsargiai, nes gali padidėti biologinis lerkanidipino prieinamumas ir hipotenzinis jo poveikis.

Fluoksetinas

Sąveikos su fluoksetino (CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriaus) tyrimo metu, kuriame dalyvavo 65±7 metų (vidutinis amžius ±standartinis nuokrypis) sveiki savanoriai, klinikiniu požiūriu reikšmingų lerkanidipino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Simvastatinas

Kartotinai vartojant 20 mg lerkanidipino kartu su 40 mg simvastatino, lerkanidipino AUC reikšmingai nepakito, simvastatino AUC padidėjo 56 %, o jo pagrindinio veikliojo metabolito ß‑hidroksirūgšties AUC padidėjo 28 %. Mažai tikėtina, kad šie pokyčiai būtų klinikiniu požiūriu reikšmingi. Sąveika nėra tikėtina, jei lerkanidipino vartojama ryte, o simvastatino – vakare, kaip ir rekomenduojama vartoti šiuos vaistinius preparatus.

Varfarinas

Sveikiems nevalgiusiems savanoriams kartu su varfarinu pavartojus 20 mg lerkanidipino, varfarino farmakokinetika nepakito.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai yra atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Enalaprilis

Pirmąjį nėštumo trimestrą AKF inhibitorių (enalaprilio) vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą AKF inhibitorių (enalaprilio) vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmąjį nėštumo trimestrą vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio rizikos nėra galutiniai; tačiau nežymaus rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais laikomas būtinu, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti kitokį tinkamą gydymą. 

Žinoma, kad antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos sutrikimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Pasitaikė oligohidramniono atvejų, galbūt susijusių su sutrikusia vaisiaus inkstų funkcija ir galinčių sukelti galūnių kontraktūras, kaukolės bei veido deformacijas ir plaučių hipoplaziją. Jeigu antrąjį arba trečiąjį nėštumo trimestrą moteris vartojo AKF inhibitorių, rekomenduojama ultragarsu stebėti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai stebėti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Lerkanidipinas

Tyrimai su gyvūnais teratogeninio lerkanidipino poveikio neparodė, tačiau toks poveikis nustatytas tiriant kitus dihidropiridino junginius. 

Klinikinių duomenų apie lerkanidipino vartojimą nėštumo metu nėra, todėl jo nerekomenduojama vartoti nėščioms arba vaisingoms moterims, nebent naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Duomenų apie enalaprilio maleato / lerkanidipino dihidrochlorido vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Lercapin Ace negalima vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą. Jo nerekomenduojama vartoti pirmąjį trimestrą nėščioms ir kontracepcijos priemonių nenaudojančioms vaisingoms moterims.

Žindymas

Enalaprilis

Turimi riboti farmakokinetiniai duomenys rodo, kad motinos piene vaistinio preparato koncentracija būna labai maža (žr. 5.2 skyrių). Nors koncentracija būna klinikiniu požiūriu nereikšminga, žindant neišnešiotą kūdikį ir pirmosiomis savaitėmis po gimdymo enalaprilio vartoti nerekomenduojama, nes yra teorinė poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams rizika ir nepakanka klinikinės patirties. Jei kūdikis yra vyresnis, galima apsvarstyti žindyvės gydymą enalapriliu, jei toks gydymas jai būtinas ir kūdikis stebimas dėl bet kokio nepageidaujamo poveikio.

Lerkanidipinas

Ar lerkanidipino išsiskiria su motinos pienu, nežinoma.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dėl pirmiau išvardytų priežasčių Lercapin Ace nerekomenduojama vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas

Gauta pranešimų, kad kai kuriems kalcio kanalų blokatoriais gydytiems pacientams nustatyta vaisingumą sutrikdyti galinčių grįžtamų biocheminių pokyčių spermatozoidų galvutėse. Tais atvejais, kai kartotinai nepavyksta apvaisinti in vitro ir kai nerandama kito paaiškinimo, kaip galimą priežastį reikia apsvarstyti kalcio kanalų blokatorių vartojimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lercapin Ace gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vis dėlto patariama laikytis atsargumo priemonių, nes gali pasireikšti svaigulys, astenija, nuovargis ir – retais atvejais – somnolencija (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Lercapin Ace saugumas buvo įvertintas penkių dvigubai koduotų kontroliuojamų klinikinių tyrimų ir dviejų ilgalaikių atvirų tęstinių fazių metu. Iš viso Lercapin Ace 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ir 20 mg/20 mg dozėmis vartojo 1141 pacientas. Sudėtinio vaistinio preparato sukeliamas nepageidaujamas poveikis buvo panašus į atskirai vartojamų veikliųjų medžiagų sukeliamą, jau žinomą nepageidaujamą poveikį. Gydant Lercapin Ace, dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo kosulys (4,03 %), svaigulys (1,67 %) ir galvos skausmas (1,67 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių tyrimų metu vartojant 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ir 20 mg/20 mg Lercapin Ace nustatytos nepageidaujamos reakcijos, turinčios pagrįstą priežastinį ryšį su vaistinio preparato vartojimu, yra išvardytos toliau pateiktoje lentelėje pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai retas (<1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs tik vienam pacientui, yra nurodytas kaip retas poveikis

Papildoma informacija apie atskiras veikliąsias medžiagas

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atskirai vartojant vieną veikliąją medžiagą (enalaprilį arba lerkanidipiną), gali pasireikšti ir vartojant Lercapin Ace, netgi jeigu jos nenustatytos klinikinių tyrimų metu ir pateikus vaistinį preparatą į rinką.

Vienas vartojamas enalaprilis

Vartojant enalaprilio, pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos:

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: anemija (įskaitant aplazinę ir hemolizinę).

Reti: neutropenija, sumažėjęs hemoglobino kiekis, sumažėjęs hematokrito kiekis, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų slopinimas, pancitopenija, limfadenopatija, autoimuninės ligos.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas (AHSSS).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas, depresija.

Nedažni: sumišimas, somnolencija, nemiga, nervingumas, parestezija, galvos svaigimas (vertigo).

Reti: neįprasti sapnai; miego sutrikimai.

Akių sutrikimai

Labai dažni: neryškus matymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: svaigulys.

Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę hipotenziją), alpimas, krūtinės skausmas, ritmo sutrikimai, krūtinės angina, tachikardija.

Nedažni: ortostatinė hipotenzija, palpitacija, miokardo infarktas arba cerebrovaskulinis priepuolis* (galimai antrinis dėl sunkios hipotenzijos didelės rizikos grupės pacientams) (žr. 4.4 skyrių).

Reti: Reino (Raynaud) fenomenas.

* Klinikinių tyrimų metu šio nepageidaujamo poveikio dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje bei veiklųjį vaistinį preparatą vartojusioje kontrolinėje grupėje.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni: kosulys.

Dažni: dusulys.

Nedažni: rinorėja, gerklės skausmas ir užkimimas, bronchų spazmas / astma.

Reti: plaučių infiltracija, rinitas, alerginis alveolitas / eozinofilinė pneumonija

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas.

Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas, skonio sutrikimas.

Nedažni: žarnyno nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, skrandžio sudirginimas, burnos džiūvimas, peptinė opa.

Reti: stomatitas/ aftinis išopėjimas, glositas.

Labai reti: žarnyno angioneurozinė edema.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: kepenų nepakankamumas, hepatitas (hepatoceliulinis arba cholestazinis), hepatitas su kepenų nekroze, cholestazė (įskaitant geltą).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, padidėjęs jautrumas / angioneurozinė edema: buvo gauta pranešimų apie veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinę edemą (žr. 4.4 skyrių).

Nedažni: prakaitavimas, niežėjimas, dilgėlinė, alopecija.

Reti: daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, pūslinė, eritrodermija.

Gauta pranešimų apie simptomų kompleksą, kurį sudarė keli iš šių simptomų arba visi šie simptomai: karščiavimas, serozitas, vaskulitas, mialgija / miozitas, artralgija / artritas, teigiamas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG), eozinofilija ir leukocitozė. Gali pasireikšti bėrimas, jautrumas šviesai arba kitos odos reakcijos.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija.

Reti: oligurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: impotencija.

Reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: astenija.

Dažni: nuovargis.

Nedažni: mėšlungis, kraujo priplūdimas į veidą, ūžesys (tinnitus), bendras negalavimas, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: hiperkalemija, padidėjusi serumo kreatinino koncentracija.

Nedažni: padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, hiponatremija.

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi serumo bilirubino koncentracija.

Vienas vartojamas lerkanidipinas

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, buvo galvos skausmas ir svaigimas, periferinė edema, tachikardija, palpitacija ir kraujo priplūdimas į veidą. Kiek viena iš šių reakcijų pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų.

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjęs jautrumas.

Psichikos sutrikimai

Reti: somnolencija.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas ir svaigimas.

Širdies sutrikimai

Nedažni: tachikardija, palpitacija.

Reti: krūtinės angina.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: kraujo priplūdimas į veidą.

Labai reti: alpimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: pykinimas, dispepsija, viduriavimas, pilvo skausmas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti: mialgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: poliurija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: periferinė edema.

Reti: astenija, nuovargis.

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, labai retais atvejais gauta spontaninių pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas (<1/10 000): dantenų hipertrofiją, grįžtamą kepenų transaminazių aktyvumo serume padidėjimą, hipotenziją, dažną šlapinimąsi ir krūtinės skausmą.

Retai kai kurie dihidropiridinai gali sukelti lokalizuotą skausmą širdies srityje arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas.

Nenustatyta, kad lerkanidipinas neigiamai veiktų gliukozės kiekį kraujyje arba lipidų koncentraciją serume.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, buvo gauta pranešimų apie kai kuriuos tyčinio perdozavimo atvejus, kai prireikė hospitalizuoti pacientus, pavartojusius 100‑1000 mg enalaprilio / lerkanidipino dozes. Simptomus, apie kuriuos pranešta (sumažėjusį sistolinį kraujospūdį, bradikardiją, negalėjimą nustygti vietoje, somnolenciją ir šono skausmą), galėjo sukelti ir kiti didelėmis dozėmis kartu vartoti vaistiniai preparatai (pvz., beta blokatoriai).

Vieno vartoto enalaprilio ir vieno vartoto lerkanidipino perdozavimo simptomai

Pagrindiniai enalaprilio perdozavimo simptomai, apie kuriuos pranešta iki šiol, yra ženkli hipotenzija (pavartojus tablečių, ji prasideda maždaug po šešių valandų), kartu pasireiškianti renino ir angiotenzino sistemos blokada bei stuporas. AKF inhibitorių perdozavimo simptomai gali būti šie: kraujotakos šokas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacija, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys. Išgėrus 300 mg arba 400 mg enalaprilio, enalaprilato koncentracija serume buvo atitinkamai 100 kartų ir 200 kartų didesnė negu koncentracija, susidaranti pavartojus gydomąją dozę.

Tikėtina, kad perdozavus lerkanidipino, kaip ir kitų dihidropiridinų, gali labai pasireikšti stipri periferinė vazodilatacija, ryški hipotenzija ir refleksinė tachikardija.

Vieno vartoto enalaprilio ir vieno vartoto lerkanidipino perdozavimo gydymas

Perdozavus enalaprilio, rekomenduojama į veną sulašinti fiziologinio tirpalo. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui. Jei yra galimybė, gali būti naudinga sulašinti angiotenzino II ir (arba) į veną suleisti katecholaminų. Jei tablečių pavartota neseniai, būtina imtis priemonių enalaprilio maleatui pašalinti (pvz., sukelti vėmimą, plauti skrandį, skirti absorbentų arba natrio sulfato). Enalaprilatą galima pašalinti iš sisteminės kraujotakos taikant hemodializę (žr. 4.4 skyrių). Jei bradikardija nereaguoja į gydymą, reikia naudoti širdies stimuliatorių. Būtina nuolat stebėti gyvybinius požymius, tirti elektrolitų ir kreatinino koncentraciją serume.

Perdozavus lerkanidipino, sunkios hipotenzijos, bradikardijos ir sąmonės praradimo atveju gali būti naudinga taikyti širdies ir kraujagyslių sistemą palaikantį gydymą, kai bradikardija koreguojama intraveniniu atropinu. Atsižvelgiant į pailgintą farmakologinį lerkanidipino veikimą, šio vaistinio preparato perdozavusių pacientų širdies ir kraujagyslių būklę reikia stebėti ne mažiau kaip 24 valandas. Duomenų apie dializės naudą nėra. Kadangi vaistinis preparatas yra labai lipofiliškas, labai mažai tikėtina, kad rizikos trukmę būtų galima nustatyti pagal jo koncentraciją kraujo plazmoje. Dializė gali būti neveiksminga.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai: enalaprilis ir lerkanidipinas,

ATC kodas: C09BB02.

Lercapin Ace yra AKF inhibitoriaus (enalaprilio) ir kalcio kanalų blokatoriaus (lerkanidipino) fiksuotų dozių derinys. Šių dviejų antihipertenzinių medžiagų veikimo mechanizmai papildo vienas kitą, taip kontroliuojamas pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdis.

Enalaprilis

Enalaprilio maleatas yra enalaprilio druska, dviejų aminorūgščių – L-alanino ir L-prolino – darinys. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidildipeptidazė, kuri katalizuoja angiotenzino I virtimą kraujagysles siaurinančia medžiaga angiotenzinu II. Absorbuotas enalaprilis hidrolizuojamas į enalaprilatą, kuris slopina AKF. Dėl AKF slopinimo sumažėja angiotenzino II kiekis plazmoje, todėl padidėja renino aktyvumas plazmoje (kadangi neveikia grįžtamasis renino išsiskyrimo slopinimas) ir sumažėja aldosterono sekrecija.

Kadangi AKF yra identiškas kininazei II, enalaprilis gali slopinti ir bradikinino – stipraus kraujagysles atpalaiduojančio peptido – skilimą. Vis tik šio mechanizmo reikšmė gydomajam enalaprilio poveikiui dar nėra aiški. 

Nors enalaprilio sukeliamas kraujospūdžio mažėjimas pirmiausia siejamas su renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimu, antihipertenzinį poveikį enalaprilis sukelia netgi tiems pacientams, kurių organizme renino aktyvumas yra mažas. 

Hipertenzija sergantiems pacientams paskyrus enalaprilio, kraujospūdis sumažėja ir gulint, ir stovint, o širdies susitraukimai reikšmingai nepadažnėja.

Simptominė ortostatinė hipotenzija pasitaiko nedažnai. Kai kuriems pacientams gali prireikti kelių gydymo savaičių, kad būtų pasiektas optimalus kraujospūdžio sumažėjimas. Staiga nutraukus enalaprilio vartojimą, kraujospūdis greitai nepadidėja.

Pavartojus vienkartinę geriamojo enalaprilio dozę, veiksmingas AKF aktyvumo slopinimas paprastai įvyksta po 2‑4 valandų. Antihipertenzinis poveikis paprastai pastebimas po vienos valandos, o labiausiai kraujospūdis sumažėja praėjus 4‑6 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo. Veikimo trukmė priklauso nuo dozės, bet vartojant rekomenduojamas terapines dozes antihipertenzinis ir hemodinaminis poveikis išlieka mažiausiai 24 valandas.

Tiriant pirmine hipertenzija sergančių pacientų hemodinamiką, nustatyta, kad kraujospūdžio mažėjimą lydėjo periferinių arterijų pasipriešinimo mažėjimas ir širdies išstumiamo kraujo tūrio didėjimas, o širdies susitraukimų dažnis pakito nedaug arba nepakito. Pavartojus enalaprilio, pagerėjo inkstų kraujotaka; glomerulų filtracijos greitis nepakito. Akivaizdžių duomenų, kad organizme būtų susilaikęs natris ar vanduo, nebuvo. Tačiau pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis prieš gydant buvo mažas, jis paprastai padidėdavo. 

Trumpalaikių klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo inkstų ligomis sergantys pacientai (diabetikai ir ne diabetikai), nustatyta, kad pavartojus enalaprilio sumažėja albuminurija, IgG išsiskyrimas su šlapimu ir bendras baltymo kiekis šlapime.

Dviejų didelių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų ONTARGET (angl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ir VA NEPHRON-D (angl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) metu buvo tiriamas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje – širdies ir kraujagyslių arba smegenų kraujotakos liga, arba 2 tipo cukrinis diabetas su akivaizdžiais organų–taikinių pažeidimais. VA NEPHRON-D tyrime dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio, vertinant mirtingumą ir baigtis dėl inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių priežasčių, bet buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika negu taikant monoterapiją. Šie rezultatai aktualūs ir kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams, nes jų farmakodinaminės savybes yra panašios.

Taigi pacientams, kurie serga diabetine nefropatija, AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių kartu vartoti negalima

ALTITUDE (angl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) tyrimo tikslas buvo nustatyti standartinės AKF inhibitoriaus arba angiotenzino II receptorių blokatoriaus terapijos papildymo aliskirenu naudą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir kartu – lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiejų šių sistemų ligomis. Dėl padidėjusios nepageidaujamų baigčių rizikos tyrimas buvo anksti nutrauktas. Vertinant skaičiais, tiek mirties atvejai dėl širdies ir kraujagyslių priežasčių, tiek insulto atvejai aliskireno grupėje buvo žymiai dažnesni negu placebo grupėje, o nepageidaujamas poveikis bei tyrimui reikšmingas sunkus nepageidaujamas poveikis (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimas) buvo dažniau nustatytas aliskireno negu placebo grupėje.

Lerkanidipinas

Lerkanidipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius ir slopina transmembraninį kalcio srautą į širdies ir lygiuosius raumenis. Antihipertenzinio poveikio mechanizmas pagrįstas tiesioginiu atpalaiduojančiu poveikiu lygiesiems kraujagyslių raumenims, taip sumažinant bendrąjį periferinį pasipriešinimą. Nepaisant trumpo farmakokinetinio pusinės eliminacijos laiko, lerkanidipinui būdingas ilgai trunkantis antihipertenzinis poveikis, o neigiamo inotropinio poveikio nebūna dėl didelio selektyvumo kraujagyslėms.

Kadangi lerkanidipinas plečia kraujagysles palaipsniui, hipertenzija sergantiems pacientams ūminė hipotenzija su refleksine tachikardija pasireiškia retai. 

Kaip ir vartojant kitų asimetrinių 1,4‑dihidropiridinų, lerkanidipino antihipertenzinį poveikį daugiausia lemia jo (S)‑enantiomeras.

Enalaprilis ir lerkanidipinas

Šių dviejų medžiagų deriniui būdingas suminis antihipertenzinis poveikis, labiau sumažinantis kraujospūdį nei bet kuri iš šių medžiagų, vartojama viena.

• Lercapin Ace 10 mg/10 mg

Pagrindinio III fazės dvigubai koduoto pridėtinio klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 342 pacientai, nereagavę į gydymą 10 mg lerkanidipino dozėmis (jų diastolinis kraujospūdis sėdint (DKSs) buvo 95‑114 mmHg, sistolinis kraujospūdis sėdint (SKSs) – 140‑189 mmHg), per 12 dvigubai koduoto gydymo savaičių, skiriant 10 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino derinį, SKSs sumažėjo 5,4 mmHg daugiau negu skiriant vien 10 mg lerkanidipino (-7,7 mmHg palyginti su -2,3 mmHg, p<0,001). Be to, vartojant šių vaistinių preparatų derinį, DKSs sumažėjo 2,8 mmHg daugiau negu taikant monoterapiją (-7,1 mmHg palyginti su -4,3 mmHg, p<0,001). Skiriant vaistinių preparatų derinį, į gydymą reagavusių pacientų dalis buvo reikšmingai didesnė negu taikant monoterapiją: SKSs sumažėjo 41 % palyginti su 24 % (p< 0,001), DKSs – 35 % palyginti su 24 % (p=0,032). Skiriant vaistinių preparatų derinį, SKSs ir DKSs tapo normalūs reikšmingai didesniam nuošimčiui pacientų, negu taikant monoterapiją (SKSs: 39 % palyginti su 22 %, p<0,001, DKSs: 29 % palyginti su 19 %, p=0,023). Šio tyrimo atviros, ilgalaikės stebėjimo fazės laikotarpiu, jei kraujospūdis išliko >140/90 mmHg, buvo leista palaipsniui pritaikyti derinio dozes, didinant jas iki 20 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino: derinio dozės buvo pritaikytos 133 iš 221 paciento, ir jas pritaikius 1/3 iš šių pacientų DKSs tapo normalus.

• Lercapin Ace 20mg/10 mg

Pagrindinio III fazės dvigubai koduoto pridėtinio klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 327 pacientai, nereagavę į gydymą 20 mg enalaprilio dozėmis (DKSs buvo 95‑114 mmHg, SKSs – 140‑189 mmHg), 20 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino derinį vartojusių pacientų SKSs ir DKSs sumažėjo reikšmingai daugiau negu gydytų monoterapija (SKSs: -9,8 palyginti su -6,7 mmHg, p=0,013, DKSs: -9,2 palyginti su -7,5 mmHg, p=0,015). Skiriant vaistinių preparatų derinį, į gydymą reagavusių pacientų dalis buvo reikšmingai didesnė negu taikant monoterapiją (DKSs: 53 % palyginti su 43 %, p=0,076, SKSs: 41 % palyginti su 33 %, p=0,116), o SKSs ir DKSs tapo normalūs nereikšmingai didesniam nuošimčiui pacientų, gydytų vaistinių preparatų deriniu, palyginti su gydytais monoterapija (DKSs: 48 % palyginti su 37 %, p=0,055, SKSs: 33 % palyginti su 28 %, p=0,325).

• Lercapin Ace 20mg/ 20mg

Placebu ir veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamo atsitiktinių imčių dvigubai koduoto faktorinio modelio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 1039 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo hipertenzija (gydymo įstaigoje: DKSs 100‑109 mmHg, SKSs <180 mmHg, namuose: DKSs ≥85 mmHg), 20 mg enalaprilio ir 20 mg lerkanidipino deriniu gydytiems pacientams reikšmingai daugiau sumažėjo DKSs bei SKSs, išmatuoti gydymo įstaigoje ir namuose, palyginti su vartojusiais placebą (P<0,001). Skiriant vaistinių preparatų derinį (20 mg/20 mg), buvo pastebėti klinikiniu požiūriu reikšmingi gydymo įstaigoje išmatuoto DKSs pokyčio nuo tyrimo pradžios skirtumai, palyginti su enalaprilio (20 mg) arba lerkanidipino (20 mg) monoterapija (20 mg/20 mg derinys: –15,2 mmHg, n=113; 20 mg enalaprilio: –11,3 mmHg, P=0,004, n=113; 20 mg lerkanidipino: –13,0 mmHg, P=0,092, n=113). Panašiai, skiriant vaistinių preparatų derinį (20 mg/20 mg), buvo pastebėti klinikiniu požiūriu reikšmingi gydymo įstaigoje išmatuoto SKSs pokyčio nuo tyrimo pradžios skirtumai, palyginti su lerkanidipino (20 mg) arba enalaprilio (20 mg) monoterapija (20 mg/20 mg derinys: –19,2 mmHg; 20 mg lerkanidipino: –13,0 mmHg, P=0,002; 20 mg enalaprilio: –15,3 mmHg, P=0,055). Klinikiniu požiūriu reikšmingi skirtumai pastebėti ir vertinant namuose išmatuotą sistolinį kraujospūdį (SKS) bei diastolinį kraujospūdį (DKS). Pastebėta, kad į gydymą vaistinių preparatų deriniu (20 mg/20 mg) reagavusių pacientų nuošimtis, vertinant DKSs (75 %) ir SKSs (71 %), buvo reikšmingai didesnis negu reagavusių į placebą (P<0,001) ir abi monoterapijas (P<0,01). Gydant vaistinių preparatų deriniu (20 mg/20 mg), kraujospūdis tapo normalus didesniam pacientų nuošimčiui (42 %) negu skiriant placebą (22 %).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojant enalaprilio ir lerkanidipino, farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.

Enalaprilio farmakokinetika

Absorbcija

Per burną pavartotas enalaprilis greitai absorbuojamas, didžiausia enalaprilio koncentracija serume susidaro per vieną valandą. Remiantis su šlapimu išsiskiriančiu kiekiu, nustatyta, kad, išgėrus enalaprilio maleato, absorbuojama maždaug 60 % enalaprilio. Maistas, esantis virškinimo trakte, enalaprilio absorbcijos neveikia.

Pasiskirstymas

Absorbuotas geriamasis enalaprilis greitai ir ekstensyviai hidrolizuojamas į enalaprilatą – stiprų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių. Išgėrus enalaprilio maleato, didžiausia enalaprilato koncentracija serume susidaro maždaug po 4 valandų. Vartojant kartotines geriamojo enalaprilio dozes, enalaprilato kaupimuisi svarbus efektyvusis pusinės eliminacijos laikas yra 11 valandų. Asmenims, kurių inkstų funkcija normali, pusiausvyrinė enalaprilato koncentracija serume susidaro po keturių gydymo parų.

Jei koncentracija neviršija terapinės koncentracijos ribų, prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia ne daugiau kaip 60 % enalaprilato.

Biotransformacija

Akivaizdžių duomenų apie reikšmingą enalaprilio metabolizmą, kitokį nei virtimas enalaprilatu, nėra.

Eliminacija

Daugiausia enalaprilato išsiskiria per inkstus. Su šlapimu daugiausia išsiskiria enalaprilatas, sudarantis maždaug 40 % suvartotos dozės, ir nepakitęs enalaprilis (maždaug 20 % suvartotos dozės).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, enalaprilio ir enalaprilato ekspozicija būna didesnė. Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 40‑60 ml/min.), vartojant po 5 mg enalaprilio kartą per parą, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, enalaprilato AUC būna maždaug dvigubai didesnis, negu normalią inkstų funkciją turintiems pacientams. Jei inkstų funkcijos sutrikimas sunkus (kreatinino klirensas ≤30 ml/min.), AUC padidėja maždaug 8 kartus. Kai yra šio stadijos inkstų nepakankamumas, vartojant kartotines enalaprilio maleato dozes, efektyvusis pusinės enalaprilato eliminacijos laikas ir laikas, per kurį susidaro pusiausvyrinė koncentracija, pailgėja (žr. 4.2 skyrių). 

Enalaprilatą galima pašalinti iš sisteminės kraujotakos taikant hemodializę. Dializės metu jo klirensas yra 62 ml/min.

Žindymas

Penkioms moterims po gimdymo pavartojus vienkartinę 20 mg geriamojo enalaprilio dozę, vidutinė didžiausia šio vaistinio preparato koncentracija piene susidarė po 4‑6 valandų ir siekė 1,7 mikrogramo/l (nuo 0,54 iki 5,9 mikrogramo/l). Vidutinė didžiausia enalaprilato koncentracija piene susidarė įvairiu metu per 24 valandas ir siekė 1,7 mikrogramo/l (nuo 1,2 iki 2,3 mikrogramo/l). Remiantis didžiausios vaistinio preparato koncentracijos piene duomenimis, tik motinos pienu maitinamas kūdikis gautų daugiausia maždaug 0,16 % motinos suvartojamos, pagal kūno svorį koreguotos dozės. 11 mėnesių kasdien po 10 mg geriamojo enalaprilio vartojusios moters piene didžiausia enalaprilio koncentracija susidarydavo praėjus 4 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo ir siekdavo 2 mikrogramus/l, o enalaprilato – praėjus maždaug 9 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo ir siekdavo 0,75 mikrogramo/l. Bendra per 24 valandas išmatuota enalaprilio ir enalaprilato koncentracija piene buvo atitinkamai 1,44 mikrogramo/l ir 0,63 mikrogramo/l. Pavartojus vienkartinę 5 mg enalaprilio dozę vienai motinai ir 10 mg – dviem motinoms, po 4 valandų enalaprilato koncentracija piene sumažėjo nenustatomos (<0,2 mikrogramo/l).

Lerkanidipino farmakokinetika

Absorbcija

Per burną pavartotas lerkanidipinas visiškai absorbuojamas, o didžiausia jo koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 1,5‑3 valandų.

Dviem lerkanidipino enantiomerams būdingi panašūs koncentracijos plazmoje duomenys: laikas iki didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo yra vienodas, tik (S)‑enantiomero didžiausia koncentracija plazmoje bei AUC yra vidutiniškai 1,2 karto didesni. Abiejų enantiomerų pusinės eliminacijos laikas iš esmės yra vienodas. Nenustatyta, kad in vivo šie du enantiomerai virstų vienas kitu.

Dėl intensyvaus metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu absoliutus po valgio pavartoto geriamojo lerkanidipino biologinis prieinamumas yra maždaug 10 %. Vis dėlto, kai sveiki savanoriai šio vaistinio preparato pavartojo nevalgę, biologinis prieinamumas sumažėjo iki 1/3.

Jei lerkanidipino išgeriama ne vėliau kaip po 2 valandų riebiai pavalgius, jo prieinamumas padidėja 4 kartus. Taigi vaistinio preparato reikia vartoti prieš valgį.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymas iš plazmos į audinius ir organus yra greitas ir ekstensyvus.

Prie plazmos baltymų prisijungia daugiau kaip 98 % lerkanidipino. Kadangi pacientų, kuriems yra sunkus inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, kraujo plazmoje baltymų koncentracija yra sumažėjusi, laisvoji vaistinio preparato frakcija gali būti didesnė.

Biotransformacija

Lerkanidipinas ekstensyviai metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A4; šlapime ir išmatose pirminės medžiagos nerandama. Lerkanidipinas daugiausia virsta neaktyviais metabolitais ir maždaug 50 % dozės išsiskiria su šlapimu.

Atliekant in vitro tyrimus su žmogaus kepenų mikrosomomis, nustatyta, kad lerkanidipinas šiek tiek slopina du fermentus CYP3A4 ir CYP2D6, kai koncentracija yra atitinkamai 160 kartų ir 40 kartų didesnė už didžiausią plazmoje susidarančią koncentraciją, pavartojus 20 mg dozę.

Be to, sąveikos tyrimais su žmonėmis nustatyta, kad lerkanidipinas neveikia tipinio CYP3A4 substrato midazolamo ar tipinio CYP2D6 substrato metoprololio koncentracijos plazmoje. Taigi nėra tikėtina, kad terapinėmis dozėmis vartojamas lerkanidipinas slopins CYP3A4 arba CYP2D6 metabolizuojamų vaistinių preparatų biotransformaciją.

Eliminacija

Eliminacija daugiausia vyksta biotransformacijos būdu.

Apskaičiuotas vidutinis pusinės galutinės eliminacijos laikas yra 8‑10 valandų, ir dėl intensyvaus jungimosi prie lipidų membranų gydomasis poveikis trunka 24 valandas. Vartojant kartotinai, kaupimosi nenustatyta.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vartojant lerkanidipino per burną, jo koncentracija plazmoje nebūna tiesiog proporcinga dozei (netiesinio pobūdžio kinetika). Pavartojus 10 mg, 20 mg arba 40 mg vaistinio preparato, didžiausių koncentracijų plazmoje santykis buvo 1:3:8, o ploto po plazmos koncentracijos ir laiko kreivėmis santykis – 1:4:18. Tai rodo laipsnišką metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu įsotinimą. Vadinasi, didinant dozę prieinamumas didėja.

Ypatingos populiacijos

Nustatyta, kad senyviems pacientams ir pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, lerkanidipino farmakokinetika panaši į farmakokinetiką bendrojoje populiacijoje. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar kuriems taikoma dializė, vaistinio preparato koncentracija yra didesnė (maždaug 70 %). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sisteminis biologinis lerkanidipino prieinamumas tikriausiai būna padidėjęs, nes normaliomis sąlygomis šis vaistinis preparatas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomeny

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dviejų genotoksiškumo tyrimų metu galimas enalaprilio ir lerkanidipino fiksuotų dozių derinio toksiškumas buvo tiriamas su žiurkėmis, vaistinio preparato duodant iki 3 mėnesių. Šio derinio toksikologinės savybės niekuo nesiskyrė nuo atskirų veikliųjų medžiagų savybių. 

Toliau pateikiami duomenys apie atskiras veikliąsias medžiagas – enalaprilį ir lerkanidipiną.

Enalaprilis

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai leidžia manyti, kad enalaprilis nesukelia poveikio žiurkių vaisingumui bei dauginimosi funkcijai ir nėra teratogeniškas. Tyrime, kurio metu žiurkių patelėms prieš poruojantis pradėta duoti enalaprilio ir buvo jo duodama visą vaikingumo laikotarpį, laktacijos laikotarpiu padidėjo jauniklių mirtingumas. Nustatyta, kad veiklioji medžiaga prasiskverbia per placentą ir išsiskiria į pieną. Nustatyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasei priklausantys vaistiniai preparatai sukelia nepageidaujamą poveikį vėlyvajai vaisiaus raidai: tai sukelia vaisiaus žūtį arba įgimtus defektus, ypač susijusius su kaukole. Be to, buvo pranešta apie toksinio poveikio vaisiui, augimo gimdoje sulėtėjimo ir atviro arterinio latako atvejus. Manoma, kad šiuos vystymosi defektus iš dalies sukelia tiesioginis AKF inhibitorių poveikis vaisiaus renino ir angiotenzino sistemai, iš dalies išemija dėl motinai pasireiškiančios hipotenzijos, susilpnėjusi vaisiaus bei placentos kraujotaka ir pablogėjęs vaisiaus aprūpinimas deguonimi bei maisto medžiagomis.

Lerkanidipinas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir reprodukcinio toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Aktualus poveikis, pastebėtas ilgai trukusių tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu, buvo susijęs – tiesiogiai arba netiesiogiai – su žinomu didelėmis dozėmis vartojamų kalcio kanalų blokatorių poveikiu, rodančiu padidėjusį farmakodinaminį aktyvumą.

Lerkanidipino vartojimas neveikė žiurkių vaisingumo ar bendrosios dauginimosi funkcijos, tačiau didelės dozės lėmė embrionų žūtį prieš implantaciją bei po jos ir sulėtino vaisiaus vystymąsi. Akivaizdaus teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nenustatyta, tačiau žinoma, kad kiti dihidropiridinai sukelia teratogeninį poveikį gyvūnams. Didelėmis dozėmis skiriamas lerkanidipinas (12 mg/kg kūno svorio per parą) sukėlė distociją vaikavimosi metu. 

Lerkanidipino ir (arba) jo metabolitų pasiskirstymas vaikingų patelių organizme ir išsiskyrimas į pieną neištirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K30

Natrio-vandenilio karbonatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 5 cP

Titano dioksidas (E171)

Talkas

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Poliamido–aliuminio–PVC/ aliuminio lizdinė plokštelė.

Pakuotėje yra 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.