Nebiten

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebiten 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio, atitinkančio 5,45 mg nebivololio hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga: vienoje tabletėje yra 143,48 mg laktozės minohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Baltos arba balkšvos, apvalios, abipusiai išgaubtos, nedengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra kryžminė laužimo vagelė, kita pusė yra lygi.

Tabletę galima padalyti į keturias lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Papildomas lėtinio širdies nepakankamumo gydymas senyviems 70 metų ir vyresniems pacientams, gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo būdas

Tabletę reikia nuryti užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu (pvz., stikline vandens) valgant arba tarp valgymų.

Hipertenzija

Suaugusieji

Paprastai dozė yra viena tabletė (5 mg) kartą per parą, pageidautina tuo pačiu paros metu. Vaisto galima vartoti valgant.

Arterinis kraujospūdis pradeda mažėti po 1-2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydymo efektas pasiekiamas tik po 4 savaičių.

Derinimas su kitais antihipertenziniais vaistais

Beta adrenoblokatorius galima vartoti vienus arba derinti su kitais antihipertenziniais vaistais. Dabartiniais duomenimis, antihipertenzinis vaisto poveikis sustiprėja tik tuomet, kai Nebiten 5 mg vartojamas kartu su 12,5-25 mg hidrochlorotiazido doze.

Pacientams, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas

Esant inkstų nepakankamumui, rekomenduojama pradinė dozė yra 2,5 mg per parą. Jei reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg.

Pacientams, kuriems nustatytas kepenų nepakankamumas

Duomenų apie poveikį pacientams, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba sutrikusi kepenų veikla, yra nedaug. Todėl šiems pacientams Nebiten 5 mg vartoti negalima.

Senyvi pacientai

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė dozė yra 2,5 mg per parą. Jei reikia, paros dozę galima didinti iki 5 mg. Duomenų apie vyresnių kaip 75 metų pacientų gydymą šiuo vaistu yra nedaug, todėl juos reikia atsargiai gydyti ir atidžiai stebėti.

Vaikai ir paaugliai

Nebiten 5 mg vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams vartoti nerekomenduojama, nes nėra arba nepakanka duomenų apie vartojimo saugumą ir veiksmingumą.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Esant stabiliam lėtiniam širdies nepakankamumui gydymą reikia pradėti didinant dozę palengva, kol pasiekiama optimali individuali palaikomoji dozė.

Paciento širdies nepakankamumas turi būti stabilus ir lėtinis, per paskutiniąsias 6 savaites neturi būti ūminio širdies nepakankamumo požymių. Patartina, kad pacientą prižiūrėtų lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patyrimo turintis gydytojas.

Pacientams, vartojantiems vaistus širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti, įskaitant diuretikus ir (arba) digoksiną, ir (arba) AKF inhibitorius, ir (arba) angiotenzino II receptorių blokatorius, šių vaistų dozė, prieš pradedant vartoti nebivololį, dvi savaites turi nesikeisti.

Vaisto dozės lėtas didinimas kas 1-2 savaites turi vykti vertinant paciento toleravimą:

• dozę didinti nuo 1,25 mg iki 2,5 mg nebivololio vieną kartą per parą, po to iki 5 mg per parą, dar vėliau iki 10 mg per parą.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg nebivololio per parą.

Gydymą pradėti ir kiekvieną kartą dozę padidinti turi patyręs gydytojas: pacientą gydytojas privalo stebėti mažiausiai 2 valandas, siekdamas įsitikinti, jog būklė išlieka stabili (ypač įvertinamas kraujospūdis, širdies ritmas, širdies laidumo sutrikimai, galimas širdies nepakankamumo pasunkėjimas).

Visi pacientai, kurie gydomi maksimalia rekomenduojama doze, gali išvengti nepageidaujamo poveikio. Prireikus, dozę galima palengva sumažinti ir vėl tinkamai padidinti.

Dozės parinkimo periodu, jei pasunkėja širdies nepakankamumas ar atsiranda vaisto netoleravimo požymių, pirmiausia patariama sumažinti nebivololio dozę arba, prireikus, nutraukti jo vartojimą nedelsiant (esant sunkiai hipotenzijai, pasunkėjus širdies nepakankamumui ir atsiradus ūminės plaučių edemos simptomų, prasidėjus kardiogeniniam šokui, simptominei bradikardijai arba atrioventrikulinei blokadai).

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu dažniausiai yra ilgas.

Gydymo nebivololiu nepatariama nutraukti staiga, nes tai gali sukelti laikiną širdies nepakankamumo pablogėjimą. Jei vaisto vartojimą nutraukti būtina, dozę reikia mažinti iš lėto, mažinant ją per pusę kas savaitę.

Vaisto galima vartoti valgant.

Pacientai, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas

Esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui dozės koreguoti nereikia, nes lėtai didinama dozė iki maksimalios toleruojamos dozės parenkama individualiai. Apie vaisto vartojimą esant sunkiam inkstų nepakankamumui (kreatinino kiekis kraujo serume ≥ 2,83 mg/dl) patyrimo nėra. Tokiems pacientams gydyti nebivololio vartoti nepatariama.

Pacientai, kuriems yra kepenų nepakankamumas

Apie sergančiųjų kepenų nepakankamumu gydymą duomenų nepakanka. Todėl tokių pacientų gydyti nebivololiu negalima.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia, nes lėtas dozės didinimas iki maksimalios toleruojamos dozės vykdomas individualiai.

Vaikai ir paaugliai

Nebiten 5 mg vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams vartoti nerekomenduojama, nes nėra arba nepakanka duomenų apie vartojimo saugumą ir veiksmingumą.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Kepenų nepakankamumas ar sutrikimas.
• Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies nepakankamumo dekompensavimo epizodas, kurio metu reikia vartoti į veną inotropinio poveikio vaistus.
• Sinusinio mazgo silpnumas, įskaitant sinoatrialinę blokadą.
• II-III laipsnio atrioventrikulinė blokada.
• Anamnezėje nurodoma astma ar buvęs bronchų spazmo priepuolis.
• Negydyta feochromocitoma.
• Metabolinė acidozė.
• Bradikardija (pulso dažnis retesnis nei 60 k/min. iki gydymo pradžios).
• Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 90 mm Hg).
• Sunkus periferinės kraujotakos sutrikimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žr. taip pat 4.8 skyrių.

Anestezija

Tęsiama beta adrenoreceptorių blokada mažina aritmijų grėsmę intubuojant ir įvadinės narkozės metu. Jei prieš operaciją beta receptorių blokada nutraukiama, tai gydymą nebivololiu reikia nutraukti bent 24 valandas prieš operaciją. Reikia laikytis atsargumo, jei kartu vartojami kai kurie anestetikai, galintys slopinti miokardo veiklą, pvz., ciklopropanas, eteris ar trichloroetilenas. Nuo klajoklio nervo sukeliamo poveikio pacientą galima apsaugoti švirkščiant į veną atropino tirpalo.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Pacientai, kuriems yra negydytas lėtinis širdies nepakankamumas, nebivololio negalima vartoti, nebent jų būklė stabilizuota.

Išemine širdies liga sergantiems pacientams gydymą nebivololiu reikia nutraukti pamažu, t.y. per 1-2 savaites. Prireikus tuo laikotarpiu reikia pradėti vartoti kitus vaistus, kurie padeda išvengti krūtinės anginos pasunkėjimo.

Nebivololis gali sukelti bradikardiją: jeigu pulsas sulėtėja ramybės būklėje iki 50-55 k/min. ir (arba) jeigu pacientas jaučia pernelyg sulėtėjusios širdies veiklos požymių, vaisto dozę reikia sumažinti.

Nebivololį reikia vartoti atsargiai, kai:

• pacientams yra sutrikusi periferinė kraujotaka (Raynaud'o liga arba sindromas, protarpinis šlubumas), nes gali pasunkėti sutrikimų eiga;
• yra I laipsnio atrioventrikulinė (AV) blokada, nes galimas neigiamas beta adrenoblokatorių poveikis impulso sklidimo laikui;
• pacientai serga Prinzmetal‘o krūtinės angina, kuri pasireiškia dėl alfa adrenoreceptorių sukelto širdies vainikinių arterijų spazmo; beta adrenoblokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.

Metabolizmo ir endokrininiai sutrikimai

Nebivololis nekeičia gliukozės koncentracijos sergančiųjų cukriniu diabetu kraujo plazmoje. Reikia būti atsargiems, nes nebivololis gali maskuoti šių ligonių kai kuriuos hipoglikemijos požymius (juntamą stiprų širdies plakimą, tachikardiją).

Beta adrenoblokatoriai gali slėpti tachikardiją sergantiesiems hipertiroze. Nutraukus gydymą staiga, gali sustiprėti simptomai.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Beta adrenoblokatorius reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis, nes šie vaistai gali pasunkinti bronchų spazmus.

Kiti sutrikimai

Žvyneline (psoriaze) sergančius asmenis galima nebivololiu gydyti tik atidžiai įvertinus jų būklę.

Nebivololis gali didinti jautrumą alergenams ir stiprinti anafilaksines reakcijas.

Lėtinio širdies nepakankamumo gydymo nebivololiu pradžioje būtina reguliariai kontroliuoti paciento būklę. Dozavimas ir vartojimo metodas aprašyti 4.2 skyriuje.

Jei nėra aiškių indikacijų, vaisto vartojimo negalima nutraukti staiga. Daugiau informacijos pateikiama skyriuje 4.2.

Nebivololio derinimas su verapamilio ir diltiazemo grupės kalcio kanalų blokatoriai, su I klasės antiaritminiais vaistais, centrinio poveikio antihipertenziniais vaistais dažniausiai nerekomenduojamas; smulkiau apie tai parašyta 4.5 skyriuje.

Sportininkai

Nebiten 5 mg vartojimas gali lemti teigiamus dopingo kontrolės rezultatus.

Laktozė

Šio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Nerekomenduojami deriniai

I klasės antiaritminiai vaistai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas ir sustiprėti neigiamas inotropinis poveikis.

Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai: neigiamas poveikis miokardo kontrakcijai ir atrioventrikulinio mazgo laidumui. Beta adrenoblokatorius vartojantiems pacientams sušvirkštus į veną verapamilio gali ištikti stipri hipotenzija, atsirasti atrioventrikulinė blokada.

Centrinio poveikio antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojami centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai gali sustiprinti širdies nepakankamumą sumažindami centrinio tipo simpatinį tonusą (sumažėja širdies susitraukimų dažnis, minutinis širdies tūris, išplečiamos kraujagyslės).

Staiga nutraukus vartojimą, ypač anksčiau nei beta adrenoblokatorių, gali padidėti „atoveiksmio hipertenzijos“ pavojus.

Floktafeninas (NVNU): nebivololis gali trukdyti floktafenino sukeltos hipotenzijos arba šoko kompensacinę širdies ir kraujagyslių reakciją.

Sultopridas (antipsichozinis preparatas): nebivololio negalima vartoti kartu su sultopridu, nes padidėja skilvelinės aritmijos rizika.

Atsargiai vartojami deriniai

III klasės antiaritminiai vaistai (amjodaronas): gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas.

Lakūs halogeninti inhaliaciniai anestetikai: vartojant nebivololį kartu su anestetikais, gali būti slopinama refleksinė tachikardija ir didėti hipotenzijos grėsmė (žr. 4.4 skyrių). Paprastai reikia vengti staiga nutraukti beta adrenoblokatorių vartojimą. Reikia pasakyti anesteziologui, kad pacientas vartoja nebivololį.

Insulinas ir geriamieji vaistai nuo cukrinio diabeto: nors nebivololis nekeičia gliukozės koncentracijos kraujo plazmoje, bet gali maskuoti kai kuriuos hipoglikemijos požymius (juntamą stiprų širdies plakimą, tachikardiją).

Baklofenas (antispazminis preparatas), amifostinas (pagalbinis priešnavikinis vaistinis preparatas): vartojant kartu su antihipertenziniais vaistais gali sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis, todėl atitinkamai reikia sumažinti antihipertenzinių vaistų dozę.

Meflokvinas (vaistas nuo maliarijos): vartojimas kartu su nebivololiu teoriškai gali sukelti QTc intervalo pailgėjimą.

Galimi deriniai

Širdį veikiantys glikozidai: vartojant kartu gali slopinti atrioventrikulinį laidumą. Klinikiniais nebivololio tyrimais sąveikos klinikinių įrodymų negauta. Nebivololis neturi įtakos digoksino kinetikai.

Dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas): kartu vartojant gali padidėti hipotenzijos rizika, negalima paneigti rizikos, kad gali susilpnėti skilvelių funkcija, padidėjimo.

Antipsichoziniai vaistai, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai, fenotiazino dariniai): kartu vartojant gali sustiprėti nebivololio hipotenzinis poveikis (bendras poveikis).

Simpatikomimetiniai preparatai: kartu vartojant gali naikinti nebivololio poveikį. Nebivololis gali sukelti simpatikomimetikų, pasižyminčių tiek alfa, tiek beta adrenerginėmis savybėmis, pasipriešinimo nesutinkantį alfa adrenerginį poveikį (hipertenzijos, ypač sunkios bradikardijos, gali būti AV blokados rizika).

Farmakokinetinė sąveika

Dėl to, kad nebivololio metabolizme dalyvauja izofermentas CYP2D6, kartu vartojant šį fermentą slopinančius vaistus, ypač paroksetiną, fluoksetiną, tioridaziną ir chinidiną, kraujo plazmoje gali padidėti nebivololio koncentracija, smarkiai padidėti išreikštos bradikardijos ir nepageidaujamo poveikio rizika.

Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją kraujo plazmoje, bet nekeičia klinikinio poveikio. Ranitidinas neturi įtakos nebivololio farmakokinetikai. Vartojant nebivololį valgant, o antacidinius vaistus tarp pagrindinių valgymų, šiuos vaistus galima derinti.

Derinant nebivololį su nikardipinu, šiek tiek padidėja abiejų vaistų koncentracija kraujo plazmoje, bet tai neturi įtakos jų klinikiniam poveikiui. Kartu vartojamas alkoholis, furozemidas arba hidrochlorotiazidas nebivololio farmakokinetikos nekeičia. Nebivololis neturi įtakos varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nebivololis pasižymi farmakologiniu poveikiu, galinčiu sukelti neigiamą poveikį nėštumui ir (arba) vaisiui arba naujagimiui. Paprastai beta adrenoblokatoriai mažina placentos kraujotaką, dėl to gali sulėtėti vaisiaus augimas, vaisius gali žūti arba gali įvykti abortas, prasidėti priešlaikinis gimdymas. Be to, vaisiui ar naujagimiui gali būti nepageidaujamas poveikis (hipoglikemija, bradikardija). Jei gydymas beta adrenoblokatoriais būtinas, labiau tinka vartoti selektyvius beta-1 adrenoblokatorius.

Jei nebūtina, nėštumo metu nebivololio vartoti nereikia. Nutarus, kad nebivololio vartojimas būtinas, reikia kontroliuoti gimdos ir placentos kraujotaką ir vaisiaus augimą. Pastebėjus žalingą poveikį nėštumo eigai arba vaisiui reikia spręsti dėl alternatyvaus gydymo. Reikia atidžiai stebėti naujagimio būklę. Hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai dažniausiai lauktini per pirmąsias 3 gyvenimo paras.

Žindymo laikotarpis

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad nebivololio išsiskiria su pienu. Iki šiol nėra žinoma, ar nebivololio išsiskiria su žindyvės pienu. Daugelio beta adrenoblokatorių, ypač lipofilinių darinių, kuriems priklauso ir nebivololis, bei jų aktyvių metabolitų įvairus kiekis patenka į motinos pieną. Todėl vartojant nebivololį žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Farmakodinaminių savybių tyrimais nustatyta, kad nebivololis psichomotorinių funkcijų neveikia. Vairuojant automobilį ar valdant mechanizmus, reikia prisiminti, kad vaistas kartais gali sukelti svaigulį ir bendrą silpnumą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio požymiai, susiję su hipertenzija ir lėtiniu širdies nepakankamumu, išvardyti atskirai, nes šių būklių esmė skirtinga.

Nepageidaujamo poveikio simptomų dažnumas pateikiami lentelėje atsižvelgiant į šias nustatytas sąlygas.

¹Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamą poveikį sergantiesiems lėtiniu širdies nepakankamumu gauti atlikus placebu kontroliuojamą tyrimą, kurio metu 1067 pacientai vartojo nebivololį, 1061 pacientui duotas placebas. Šio tyrimo metu nustatyta, kad 449 nebivololį vartojusiems pacientams (42,1%) buvo nepageidaujamo poveikio požymių, kurie galėjo būti susieti su nebivololiu, palyginti su 334 pacientais (31,5%), kuriems buvo duotas placebas.

Nebivololį vartojusiems pacientams dažniausiai nustatyta bradikardija ir galvos svaigimas; šie abu nepageidaujamo poveikio požymiai užregistruoti apytikriai 11% nebivololį vartojusių pacientų. Placebą gavusių pacientų grupėje bradikardija užregistruota 2%, galvos svaigimas – 7%.

Nepageidaujamas poveikis (galimai susijęs su vaisto vartojimu), kuris yra svarbus gydant lėtinį širdies nepakankamumą, pasitaikė tokiu dažniu:

• širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8% nebivololiu gydytiems pacientams, palyginti su 5,2% placebo grupėje;
• hipotenzija keičiant kūno padėtį (ortostatinė hipotenzija) užregistruota 2,1% nebivololio grupėje, palyginti su 1,0% placebo grupėje;
• vaisto netoleravimas pasitaikė 1,6% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,8% placebo grupėje;
• Iº atrioventrikulinė blokada pasitaikė 1,4% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,9% pacientų placebo grupėje;
• kojų patinimai pasitaikė 1,0% pacientų nebivololio grupėje, palyginti su 0,2% pacientų placebo grupėje.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie nebivololio perdozavimą nėra.

Simptomai

Perdozavus beta adrenoblokatorių, esti bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas, ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Apsinuodiję arba labai jautrūs pacientai turi būti atidžiai stebimi ir gydomi intensyvios terapijos skyriuje. Būtina kontroliuoti gliukozės koncentraciją kraujyje. Virškinimo trakte likusio vaisto absorbciją galima sustabdyti plaunant skrandį, duodant gerti aktyvintos anglies ir vidurius paleidžiančių vaistų. Gali prireikti pacientą dirbtinai ventiliuoti. Bradikardija ir padidėjęs klajoklio nervo tonusas gydomi atropinu arba metilatropinu. Hipotenzija ir šokas gydomi perpilant plazmą ar jos pakaitalus, ir, prireikus, vartojama katecholaminų. Beta adrenoblokatorių poveikį galima mažinti lėtai švirkščiant į veną izoprenalino hidrochlorido. Iš pradžių izoprenalino lašinama apie 5 μg/min. greičiu arba dobutamino 2,5 μg/min. greičiu, kol gaunamas reikiamas poveikis. Jei toks gydymas neveiksmingas, į veną švirkščiama izoprenalino su dobutaminu. Jei ir šis derinys nepadeda, į veną švirkščiama 50-100 μg/kg kūno svorio gliukagono. Jei reikia, gliukagono galima švirkšti kartotinai praėjus 1 val. Vėliau, prireikus, galima į veną lašinti gliukagono 70 μg/kg kūno svorio per val. Sunkiais atvejais, jei gydymas neveiksmingas, bradikardija gydoma implantavus širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai. ATC kodas: C07 AB 12

Nebivololis yra dviejų enantiomerų – SRRR-nebivololio (arba d-nebivololio) ir RSSS-nebivololio (arba l-nebivololio) – racematas. Jis turi dvejopą farmakologinį veikimą:

• konkurencinis ir selektyvusis beta adrenoreceptorių antagonistas: šis poveikis priklauso nuo SRRR-nebivololio (d-nebivololio);
• silpnai kraujagysles plečiantis vaistas dėl sąveikos su L-arginino ir azoto oksido apykaita.        

Vienkartinė ar kartotina nebivololio dozė retina širdies susitraukimus ir mažina arterinį kraujospūdį tiek ramybės būsenoje, tiek fizinio krūvio metu asmenims, turintiems normalų kraujospūdį arba esant hipertenzijai. Antihipertenzinis poveikis išlieka ilgai gydant.

Gydomosios nebivololio dozės alfa adrenoreceptorių neblokuoja.

Gydant hipertenzija sergančius pacientus nebivololiu tiek gydymo pradžioje, tiek ir vartojant ilgai sumažėja sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio sistolinio tūrio minutinis širdies tūris ramybės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos skirtumų klinikinė reikšmė, palyginti su kitais beta-1 receptorių antagonistais, nustatyta ne visiškai.

Sergantiesiems padidėjusio kraujospūdžio liga, nebivololis padidina su azoto oksidu (NO) susijusią kraujagyslių reakciją acetilcholinui (Ach), kuri sumažėja, kai sutrinka endotelio funkcija.

Atliekant tyrimus in vitro ir su eksperimentiniais gyvūnais in vivo nustatyta, kad nebivololis nepasižymi vidiniu simpatikomimetiniu poveikiu.

Atliekant mirtingumo ir mirštamumo placebu kontroliuojamą tyrimą, kurio metu stebėti 2128 70 metų ir vyresni pacientai (vidutinis amžius 75,2 metai), sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu su sutrikusia arba normalia kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcija (KSIF) (vidutinė KSIF 36±12,3%; KSIF mažesnė nei 35% buvo nustatyta 56% pacientų; KSIF 35-45% ribose buvo nustatyta 25% pacientų; KSIF didesnė nei 45% buvo nustatyta 19% pacientų), gydyti nebivololiu vidutiniškai 20 mėnesių, kartu su standartine terapija, nustatyta, kad reikšmingai pailgėjo laikas iki pacientų mirties arba hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (pirminė vertinamoji veiksmingumo baigtis) ir 14% sumažėjo santykinė rizika (absoliutus sumažėjimas 4,2%). Rizika sumažėjo praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir tęsėsi visą vaisto vartojimo laiką (vidutinė trukmė – 18 mėnesių). Šio tyrimo pacientams nebivololio poveikis nepriklausė nuo amžiaus, lyties, KSIF. Tarp visų mirties priežasčių vaisto nauda nebuvo statistiškai reikšminga palyginti su placebo (absoliutus sumažėjimas – 2,3%).

Staigių mirčių skaičius tarp nebivololiu gydytų pacientų sumažėjo (4,1% palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas 38%).

Eksperimentuojant in vitro ir in vivo su gyvūnais, nustatyta, kad nebivololis stabilizuojančio poveikio membranoms neturi.

Tiriant sveikus savanorius, nebivololis nesukėlė žymesnio poveikio maksimaliam fiziniam pajėgumui arba ištvermei.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Skiriant geriamojo vaisto, abu nebivololio enantiomerai greitai absorbuojasi iš virškinimo trakto. Kadangi maistas neturi įtakos nebivololio absorbcijai, jį galima vartoti valgant arba nevalgius.

Nebivololis ekstensyviai metabolizuojamas iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololio metabolizmo būdai yra aliciklinis ir aromatinis hidroksilinimas, N-dealkilinimas ir gliukuronizacija; be to, hidroksilinti metabolitai sudaro gliukuronidus. Nebivololio aromatinis hidroksilinimas priklauso nuo genetiškai nulemto CYP2D6 oksidacinio polimorfizmo. Vartojant geriamojo nebivololio, greitai vaistą metabolizuojančių žmonių organizme jo biologinis pasisavinimas yra vidutiniškai 12%, lėtai vaistą metabolizuojančių žmonių organizme pasisavinamas beveik visas vaisto kiekis. Nusistovėjus vidutinės nebivololio koncentracijos kraujo plazmoje dinamikai, vartojant tokią pat dozę, didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija lėtai vaistą metabolizuojančių žmonių organizme yra beveik 23 kartus didesnė nei greitai metabolizuojančių. Vertinant bendrą nepakitusio vaistinio preparato ir jo aktyvių metabolitų koncentraciją, didžiausia koncentracija plazmoje skiriasi 1,3‑1,4 karto. Dėl nebivololio metabolizmo greičio skirtumų žmonių organizme, jo dozes kiekvienam pacientui reikia parinkti individualiai: jei organizmas vaistą metabolizuoja lėtai, skiriamos mažesnės dozės.

Pacientų, kurių organizme nebivololis inaktyvinamas greitai, jo enantiomerų pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 10 val. Asmenų, kurių organizme vaistas metabolizuojamas lėtai, šis laikas yra 3-5 kartus ilgesnis. Pacientų, kurių organizme vaistas skaidomas greitai, RSSS-enantiomero koncentracija kraujo plazmoje yra šiek tiek didesnė negu SRRR-enantiomero. Jei organizme vaistas skaidomas lėtai, šis skirtumas yra didesnis. Greitos medžiagų apykaitos žmonių organizme abiejų enantiomerų hidroksilintų metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 24 valandos, t.y. du kartus ilgesnis nei lėtos.

Nebivololio vidutinės koncentracijos kraujo plazmoje dinamika daugelio žmonių organizme (greitos medžiagų apykaitos organizme) susidaro po 24 val., hidroksilintų metabolitų – po kelių dienų.

Koncentracija kraujo plazmoje, vartojant nuo 1 iki 30 mg, tiesiogiai proporcinga išgertai dozei. Nebivololio farmakokinetinės savybės nuo paciento amžiaus nepriklauso.

Didžiausia nebivololio enantiomerų dalis kraujo plazmoje yra susijungusi su albuminu.

98,1% SRRR-nebivololio ir 97,9% RSSS-nebivololio jungiasi su kraujo plazmos baltymais.

Savaitę vartojant nebivololio, 38% dozės išsiskiria su šlapimu, 48% – su išmatomis. Su šlapimu išsiskiria mažiau kaip 0,5% nepakitusio nebivololio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4  Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/ Al lizdinė plokštelė, kurioje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.