NEBIPHAR

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NEBIPHAR 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio (atitinka 5,45 mg nebivololio hidrochlorido).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: tabletėje yra 142,21 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Balta ar beveik balta, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje yra kryžminė vagelė, kita pusė lygi.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Papildomas lengvo ar vidutinio sunkumo lėtinio stabilaus širdies nepakankamumo gydymas senyviems pacientams (≥70metų), gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Suaugę žmonės

Dozė yra viena tabletė (5 mg) kartą per parą. Ją geriausia vartoti tuo pačiu paros laiku.

Kraujospūdžio mažėjimas tampa pastebimas po 1-2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydomasis poveikis pasireiškia tik po 4 savaičių.

Derinimas su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais

Galima gydyti vien beta adrenoreceptorių blokatoriais arba jų deriniu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Iki šiol papildomas antihipertenzinis poveikis stebėtas tik gydant nebivololio ir 12,5-25 mg hidrochlorotiazido dozės deriniu.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama pradinė nebivololio paros dozė yra 2,5 mg. Prireikus ją galima didinti iki 5 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie poveikį pacientams, kurių kepenų funkcija nepakankama ar sutrikusi, yra mažai, todėl tokiems pacientams nebivololio vartoti draudžiama.

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg. Prireikus ją galima didinti iki 5 mg. Vis dėlto turint omenyje, kad vyresnių negu 75 metų žmonių gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties yra mažai, šiuos pacientus būtina gydyti atsargiai ir atidžiai stebint.

Vaikų populiacija

Duomenų apie vaistinio preparato poveikį vaikams ir paaugliams nėra, todėl jo vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilų lėtinį širdies nepakankamą reikia pradėti gydyti dozę palaipsniui didinant iki optimalios individualios palaikomosios dozės.

Lėtinis širdies nepakankamumas turi būti stabilus, be ūminio nepakankamumo epizodų paskutiniųjų šešių savaičių laikotarpiu. Rekomenduojama, kad pacientą gydytų gydytojas, turintis lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patirties.

Ligoniai, gydomi širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant diuretikus ir(ar) digoksiną, ir(ar) AKF inhibitorius, ir(ar) angiotenzino II receptorių blokatorius, paskutines dvi savaites prieš gydymą nebivololiu, turi vartoti pastovią minėtų vaistinių preparatų dozę.

Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas vaistinį preparatą toleruoja, gydymo pradžioje dozę kas 1-2 savaitės reikia koreguoti didinant taip:

kartą per parą vartojamą 1,25 mg nebivololio dozę iš pradžių didinti iki 2,5 mg, po to - iki 5 mg, vėliau - iki 10 mg.

Didžiausia rekomenduojama nebivololio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti kartą per parą.

Po pradinės ir kiekvienos padidintos dozės pavartojimo tokį pacientą mažiausiai dvi valandas turi stebėti patyręs gydytojas, kad įsitikintų, jog paciento būklė (ypač kraujospūdis, pulsas, laidumo sutrikimai, širdies nepakankamumo sunkėjimo požymiai) išlieka stabili.

Visus didžiausia rekomenduojama doze gydomus pacientus galima apsaugoti nuo nepageidaujamo poveikio. Prireikus vartojamą padidintą dozę galima palaipsniui sumažinti, o po to tinkamai vėl padidinti.

Jeigu dozės didinimo laikotarpiu pasunkėja širdies nepakankamumas arba pasireiškia vaistinio preparato netoleravimas, rekomenduojama pirmiausia sumažinti nebivololio dozę arba, jeigu reikia (sunkios hipotenzijos, širdies nepakankamumo pasunkėjimo, susijusio su ūmine plaučių edema, kardiogeninio šoko, simptominės bradikardijos arba AV blokados atveju), nedelsiant nutraukti jo vartojimą.

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu paprastai yra ilgalaikis.

Staigiai gydymą nebivololiu nutraukti nerekomenduojama, kadangi gali laikinai pasunkėti širdies nepakankamumas. Jeigu gydymą nutraukti būtina, reikia palaipsniui mažinti dozę, kas savaitę ją mažinant per pusę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, dozės keisti nereikia, nes ji iki didžiausios toleruojamos dozės kiekvienam pacientui didinama individualiai. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino koncentracija kraujo serume ³ 250 mikromoliai/l), gydymo patirties nėra, todėl jiems nebivololio vartoti nerekomenduojama.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duomenų apie pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, gydymą nebivololiu yra mažai, todėl jiems nebivololio vartoti draudžiama.

Senyviems pacientams

Dozės keisti nereikia, nes ji iki didžiausios toleruojamos dozės kiekvienam pacientui didinama individualiai.

Vaikų populiacija

Duomenų apie vaistinio preparato poveikį vaikams ir paaugliams nėra, todėl jo vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas:

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., stikline vandens). Tabletę galima gerti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Kepenų funkcijos nepakankamumas ar sutrikimas.
• Ūmus širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies nepakankamumo dekompensacijos epizodai, kuriuos reikia gydyti į veną vartojamais vaistiniais preparatais, sukeliančiais inotropinį poveikį.

Be to, kaip ir su kitais beta adrenoreceptorių blokatoriais, nebivololio skirti negalima, jeigu yra:

• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą.
• II arba III laipsnio atrioventrikulinė blokada (jeigu neimplantuotas širdies stimuliatorius).
• Buvęs bronchų spazmas ir astma
• Sunki lėtinė obstrukcinė plaučių liga.
• Negydyta feochromocitoma.
• Metabolinė acidozė.
• Bradikardija (prieš pradedant gydymą pulsas < 60 kartų per minutę).
• Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mm Hg).
• Sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai.
• Vartojimas kartu su floktafeninu ir sultopridu (taip pat žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taip pat žr.4.8 skyrių.

Toliau išvardyti įspėjimai ir atsargumo priemonės tinka visiems beta adrenoreceptorių blokatoriams.

Nejautra

Tęsiama beta adrenoreceptorių blokada mažina aritmijų riziką intubuojant ir įvadinės narkozės metu. Jeigu beta adrenoreceptorių blokada pertraukiama ruošiant pacientą operacijai, tai gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia nutraukti likus bent 24 valandoms iki operacijos.

Vartoti kai kurių anestetikų, slopinančių miokardo veiklą, reikia atsargiai. Nuo nervo klajoklio sukeliamų reakcijų pacientą galima apsaugoti pavartojus į veną atropino.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai

Ligonių, kuriems yra neišgydytas stazinis širdies veiklos nepakankamumas, beta adrenoreceptorių blokatoriais gydyti paprastai negalima, išskyrus tuos, kurių būklė stabili.

Išemine širdies liga sergantiems ligoniams gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia nutraukti palaipsniui, t. y. per 1 - 2 savaites. Jeigu reikalinga, tuo pačiu metu galima pradėti kitokį gydymą, kuris saugotų nuo krūtinės anginos pasunkėjimo.

Beta adrenoreceptorių blokatoriais gali sukelti bradikardiją: jeigu ramybės būklės metu pulsas suretėja iki 50 - 55  tvinksnių per minutę ir (ar) atsiranda bradikardiją rodančių simptomų, reikia mažinti dozę.

Atsargiai beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia gydyti pacientus:

• kuriems yra periferinės kraujotakos sutrikimų (Reino (Raynaud) liga arba sindromas, protarpinis šlubumas), kadangi šie sutrikimai gali pasunkėti;
• kuriems yra I laipsnio atrioventrikulinė blokada, kadangi beta adrenoreceptorių blokatoriai daro neigiamą įtaką laidumui;
• kurie serga Princmetalo (Prinzmetal) krūtinės angina, pasireiškiančia dėl pasipriešinimo nesutinkančių alfa adrenoreceptorių sukeliamo širdies vainikinių arterijų spazmo: beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.

Nebivololio vartoti kartu su kalcio kanalų blokatoriais (pvz.: verapamiliu, diltiazemu), I klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais ar centrinio poveikio antihipertenziniais vaistiniais preparatais paprastai nerekomenduojama (išsami informacija pateikta 4.5 skyriuje).

Metabolizmo, endokrininiai sutrikimai

Nebivololis neveikia cukriniu diabetu sergančių ligonių gliukozės koncentracijos kraujyje. Vis dėlto, diabetikus reikia gydyti atsargiai, kadangi nebivololis gali maskuoti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali maskuoti tirotoksikozės sukeltus tachikardijos simptomus. Šių vaistinių preparatų vartojimą nutraukus staigiai, tachikardijos simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Atsargiai beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia gydyti pacientus, sergančius obstrukcinėmis plaučių ligomis, kadangi gali sustiprėti bronchų spazmas.

Kiti sutrikimai

Žvyneline (psoriaze) sirgusiems pacientams beta adrenoreceptorių blokatorių galima skirti tik kruopščiai apsvarsčius.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali didinti jautrumą alergenams ir sunkinti anafilaksines reakcijas.

Lėtinį širdies veiklos nepakankamumą pradėjus gydyti nebivololiu, ligonį būtina reguliariai stebėti. Informacija apie dozavimą ir vartojimo metodą pateikta 4.2 skyriuje. Staigiai gydymo nutraukti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Daugiau informacijos pateikta 4.2 skyriuje.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Toliau išvardyta sąveika tinka visiems beta adrenoreceptorių blokatoriams.

Draudžiami deriniai:

Floktafeninas (NVNU):beta adrenoreceptorių blokatoriai gali apsunkinti kompensacines širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijas, susijusias su floktafenino sukelta hipotenzija ar šoku.

Sultopridas (antipsichozinis vaistinis preparatas): nebivololio negalima vartoti kartu su sultopridu, nes didėja skilvelių aritmijos rizika.

Nerekomenduojami deriniai:

I klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali labiau pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas ir sustiprėti neigiamas inotropinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai: neigiama įtaka miokardo kontrakcijai ir atrioventrikuliniam laidumui. Βeta adrenoreceptorių blokatorius vartojantiems pacientams sušvirkštus į veną verapamilio gali pasireikšti stipri hipotenzija, atsirasti atrioventrikulinė blokada (žr. 4.4 skyrių).

Centrinio poveikio antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojant centrinio poveikio antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl centrinio simpatinės nervų sistemos tonuso slopinimo (širdies susitraukimų dažnio, minutinio širdies tūrio mažėjimą, kraujagyslių išplėtimą) gali pasunkėti širdies veiklos nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių). Staigus jų vartojimo nutraukimas, ypač prieš beta adrenoreceptorių blokatoriaus vartojimo sustabdymą, gali didinti atoveiksmio hipertenzijos riziką.

Atsargiai vartotini deriniai:

III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (amjodaronas). Gali sustiprėti poveikis atrioventrikuliniam laidumui.

Halogeninti inhaliaciniai anestetikai. Beta adrenoreceptorių blokatorius vartojant kartu su anestetikais, gali sumažėti refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Staigiai gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais nutraukti paprastai reikia vengti. Anesteziologas turi būti informuotas, jog pacientas vartoja nebivololio.

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo diabeto. Nors gliukozės kiekio kraujo plazmoje nebivololis nekeičia, tačiau jis gali maskuoti kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (palpitaciją, tachikardiją).

Baklofenas (antispazminis vaistinis preparatas), amifostinas (pagalbinis priešnavikinis vaistinis preparatas). Vartojant kartu su kraujospūdį mažinančiais vaistiniais preparatais, gali labai sumažėti kraujospūdis, todėl reikia pakoreguoti kraujospūdį mažinančių vaistinių preparatų dozę.

Meflokvinas (antimaliarinis vaistinis preparatas). Teoriškai vartojant kartu su beta adrenoreceptorių blokatoriais gali pailgėti QT intervalas.

Deriniai, kuriais gydyti reikia apsvarsčius:

Širdį veikiantys glikozidai. Jų vartojant kartu su beta adrenoreceptorių blokatoriais, gali pailgėti laidumo per atrioventrikulinį mazgą laikas. Klinikinių nebivololio tyrimų metu tokios sąveikos klinikinių įrodymų negauta. Digoksino kinetikai nebivololis įtakos nedaro.

Dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriai(amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas). Šių vaistinių preparatų vartojant kartu su beta adrenoreceptorių blokatoriais, gali didėti hipotenzijos rizika, be to, negalima paneigti, kad širdies nepakankamumu sergantiems pacientams toliau didės skilvelių funkcijos silpnėjimo rizika.

Vaistiniai preparatai nuo psichozės, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai ir fenotiazinai), organiniai nitratai ir kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Vartojimas kartu gali stiprinti beta adrenoreceptorių blokatorių hipotenzinį poveikį (adityvus poveikis).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jie nebivololio kraujospūdį mažinančiam poveikiui įtakos nedaro.

Simpatikomimetinės medžiagos. Kartu vartojami simpatikomimetikai gali neutralizuoti beta adrenoreceptorių blokatorių poveikį. Beta adrenerginės medžiagos gali lemti simpatikomimetikų, sukeliančių alfa ir beta adrenomimetinį poveikį, pasipriešinimo nesutinkantį alfa adrenomimetinį aktyvumą (hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir AV blokados riziką).

Farmakokinetinė sąveika:

Kadangi nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentai, jį derinat su šiuos fermentus slopinančiais vaistiniais preparatais, ypač paroksetinu, fluoksetinu, tioridazinu, chinidinu, terbinafinu, bupropionu, chlorokvinu ir levomepromazinu kraujo plazmoje galimas nebivololio koncentracijos padidėjimas, susijęs su didelės bradikardijos bei nepageidaujamų reiškinių rizikos padidėjimu.

Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją kraujo plazmoje, tačiau klinikinio jo poveikio nekeičia. Kartu vartojamas ranitidinas nebivololio farmakokinetikai įtakos nedaro. Nebivololio geriant valgio metu, o antacidinių preparatų po valgio, kartu minėtais vaistiniais preparatais gydyti galima.

Nebivololio vartojant kartu su nikardipinu, šiek tiek padidėja tiek vieno, tiek kito vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje, tačiau klinikinis poveikis dėl to nekinta. Kartu vartojamas alkoholis, furozemidas arba hidrochlorotiazidas nebivololio farmakokinetikai įtakos nedaro. Varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nebivololis įtakos nedaro.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nebivololiui būdingas farmakologinis poveikis, dėl kurio galimas kenksmingas poveikis nėštumui ir(ar) vaisiui bei naujagimiui. Paprastai beta adrenoreceptorių blokatoriai silpnina placentos kraujotaką ir tai siejama su vaisiaus augimo sulėtėjimu, jo žūtimi gimdoje, persileidimu bei priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., hipoglikemija, bradikardija). Jeigu beta adrenoreceptorių blokatoriais gydyti būtina, geriau skirti vartoti selektyvaus poveikio beta-1 adrenoreceptorių blokatorių.

Nėštumo metu nebivololio vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nusprendus, kad gydyti nebivololiu būtina, reikia stebėti gimdos ir placentos kraujotaką bei vaisiaus augimą. Pasireiškus kenksmingam poveikiui nėštumo eigai ar vaisiui, reikia skirti kitokį gydymą. Naujagimį reikia atidžiai stebėti. Paprastai hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai tikėtini pirmųjų trijų parų laikotarpiu.

Žindymas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nebivololis išsiskiria su patelės pienu. Ar šio vaistinio preparato išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Su moters pienu išsiskiria įvairus kiekis daugumos beta adrenoreceptorių blokatorių, ypač lipofilinių, kaip nebivololis ir aktyvūs jo metabolitai, todėl nebivololio vartojimo metu kūdikį žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinamikos tyrimai parodė, kad psichomotorinės funkcijos nebivololis neveikia. Vairuojant ir valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ir nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai, atsiradę hipertenzijos ir lėtinio širdies nepakankamumo gydymo metu, išvardinti atskirai, kadangi skiriasi šių ligų patogenezė.

Hipertenzija

Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos toliau pateiktoje lentelėje suklasifikuotos pagal organų sistemų klases ir dažnį remiantis šia terminologiją: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Be to, vartojant beta adrenoreceptorių blokatorių, buvo pastebėta dar ir tokių nepageidaujamų reakcijų: haliucinacijos, psichozė, sumišimas, galūnių šalimas ar cianozė, Reino (Raynaud) fenomenas, akių sausmė, praktololio tipo toksinis poveikis akių gleivinei ir aplink akis esančiai odai.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias LŠN sergantiems ligoniams, buvo gauti vieno klinikinio placebu kontroliuojamo tyrimo (jo metu nebivololiu buvo gydomi 1067 pacientai, placebu - 1061 pacientas) metu. Šio tyrimo metu negeidaujamų reakcijų, kurios bent gal būt buvo priklausomos nuo vaistinio preparato poveikio, iš viso pasireiškė 449 (42,1%) nebivololiu gydomiems pacientams ir 334 (31,5%) placebo vartojantiems tiriamiesiems. Nebivololio vartojusiems pacientams dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo bradikardija ir galvos svaigimas, kiekviena jų pasireiškė maždaug 11% tiriamųjų. Placebo vartojusiems pacientams šių reakcijų dažnis buvo atitinkamai maždaug 2% ir 7%.

Nepageidaujamų reakcijų (jos bent galbūt buvo priklausomos nuo vaistinio preparato poveikio), kurios, manoma, yra specifiškai reikšmingos gydant lėtinį širdies nepakankamumą, dažnis buvo toks:

• širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 5,2% placebo vartojusių pacientų;
• ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 1% placebo vartojusių pacientų;
• vaistinio preparato netoleravimas pasireiškė 1,6% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,8% placebo vartojusių pacientų;
• I laipsnio atrioventrikulinė (AV) blokada pasireiškė 1,4% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,9% placebo vartojusių pacientų;
• kojų edema atsirado 1% nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,2% placebo vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie nebivololio perdozavimą nėra.

Simptomai

Beta adrenoreceptorių blokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas ir ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Vaistinio preparato perdozavus arba padidėjus jautrumui jam, pacientą reikia atidžiai stebėti ir gydyti intensyviosios priežiūros palatoje. Reikia matuoti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vaistinio preparato likučių, vis dar esančių virškinimo trakte, absorbciją galima sustabdyti išplovus skrandį, davus gerti aktyvintosios anglies bei vidurių laisvinamųjų preparatų.

Gali prireikti dirbtinės plaučių ventiliacijos. Bradikardiją ar stiprias nervo klajoklio sukeltas reakcijas reikia slopinti atropinu arba metilatropinu. Hipotenziją ir šoką reikia gydyti kraujo plazma ar jos pakaitalais ir, jeigu reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorių blokadą galima neutralizuoti lėtai į veną leidžiant izoprenalino hidrochlorido (pradinė dozė – maždaug 5 mikrogramai per minutę) arba dobutamino (pradinė dozė – 2,5 mikrogramo per minutę) tol, kol pasireiškia reikiamas poveikis. Jei blokada tokiam gydymui atspari, galima gydyti izoprenalino ir dopamino deriniu. Jeigu toks derinys reikiamo poveikio nesukelia, galima į veną leisti 50 – 100 mikrogramų/kg kūno svorio gliukagono. Prireikus tokią pačią dozę galima po valandos sušvirkšti pakartotinai, po to, jeigu būtina, gliukagono galima infuzuoti į veną po 70 mikrogramų/kg kūno svorio per valandą. Kraštutiniu gydymui atsparios bradikardijos atveju galima įstatyti širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai, ATC kodas - C07AB12.

Nebivololis yra dviejų enantiomerų (SRRR nebivololio [arba d-nebivololio] ir RSSS nebivololio [arba l-nebivololio]) racematas. Jam yra būdingas dvejopas farmakologinis poveikis:

• jis selektyviai konkurenciniu būdu blokuoja beta-1 adrenoreceptorius (šis poveikis priskiriamas SRRR-enantiomerui (d-enantiomerui).
• dėl sąveikos su L arginino ir azoto monoksido apykaita jis šiek tiek plečia kraujagysles.

Farmakodinaminis poveikis

Tiek vienkartinė, tiek kartotinė nebivololio dozė retina širdies susitraukimus ir mažina normalų bei padidėjusį kraujospūdį ramybės būklės bei fizinio krūvio metu. Antihipertenzinis poveikis išlieka ir ilgalaikio gydymo metu.

Gydomosios nebivololio dozės alfa adrenoreceptorių neblokuoja.

Hipertenzija sergančių pacientų sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas mažėja ir trumpalaikio, ir ilgalaikio gydymo nebivololiu metu. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio minutinio širdies tūrio ramybės būklės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos pokyčių, palyginti su sukeliamais kitų beta-1 adrenoreceptorių blokatorių, skirtumo klinikinė reikšmė ne visiškai išaiškinta.

Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis didina azoto monoksido (NO) sukeliamą kraujagyslių reakciją į acetilcholiną (ACh), kuri yra susilpnėjusi endotelio funkcijos sutrikimo atveju.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikinio placebu kontroliuojamojo mirtingumo ir sergamumo tyrimo, kurio metu 2128 ≥ 70 metų (amžiaus vidurkis - 75,2 m.) pacientai, sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu, susijusiu ar nesusijusiu su kairiojo skilvelio išvarymo frakcijos sutrikimu (KSIF vidurkis: 36  ± 12,3%, pasiskirstymas toks: 56% pacientų KSIF buvo mažesnė nei 35%, 25% pacientų - 35 - 45% , 19% pacientų- didesnė negu 45%), buvo stebimi vidutiniškai 20 mėnesių, duomenimis, įprastinėmis gydymo priemonėmis gydomiems tiriamiesiems nebivololis reikšmingai pailgino laiką iki mirties ar guldymo į ligoninę dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (t. y. pagrindinės veiksmingumo vertinamosios baigties) ir 14% sumažino santykinę riziką (absoliutus sumažėjimas buvo 4,2%). Šis rizikos sumažėjimas atsirado po 6 gydymo mėnesių ir išliko viso tolesnio tyrimo metu (vidutinė gydymo trukmė buvo 18 mėn.). Nebivololio poveikis nuo amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išvarymo frakcijos tiriamojoje populiacijoje nepriklausė. Gydymo nebivololiu, palyginti su placebu, nauda mirtingumui dėl visų priežasčių buvo statistiškai nereikšminga (absoliutus sumažėjimas – 2,3%).

Nebivololiu gydomiems pacientams sumažėjo staigios mirties dažnis (4,1%, palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas – 38%).

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad nebivololiui vidinis simpatikomimetinis aktyvumas nebūdingas.

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės membranų nestabilizuoja.

Didžiausiam sveikų savanorių fiziniam pajėgumui arba ištvermei reikšmingo poveikio nebivololis nedarė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vaistinio preparato išgėrus, abu nebivololio enantiomerai absorbuojami greitai. Maistas nebivololio absorbcijai įtakos nedaro. Nebivololio galima gerti valgio metu arba kitu laiku.

Biotransformacija

Nebivololis yra ekstensyviai metabolizuojamas, iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Jis yra metabolizuojamas aliciklinio ir aromatinio hidrokslinimo, N-dealkilinimo bei gliukuronidacijos būdais. Be to, formuojasi hidroksimetabolitų gliukuronidai. Nebivololio metabolizmas aromatinio hidroksilinimo būdu yra nuo CYP2D6 priklausomo genetinio oksidacijos polimorfizmo substratas. Žmonių, kurių kepenyse metabolizmas vyksta greitai, organizme išgerto nebivololio biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 12%, kurių kepenyse metabolizmas vyksta lėtai - beveik visiškas. Tokią pačią dozę vartojant nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, žmonių, kurių organizme vaistinis preparatas metabolizuojamas lėtai, kraujo plazmoje didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija būna maždaug 23 kartus didesnė, nei žmonių, kurių organizme vaistinis preparatas metabolizuojamas greitai. Atsižvelgiant į bendrą nepakitusio vaistinio preparato ir jo aktyvus metabolito koncentraciją, didžiausia koncentracija minėtų pacientų kraujo plazmoje skiriasi 1,3 - 1,4 karto. Kadangi nebivololio metabolizmo greitis skiriasi, dozę visada reikia nustatyti, atsižvelgiant į individualų paciento poreikį: jeigu metabolizmas lėtas, gali reikėti mažesnės dozės.

Jeigu metabolizmas greitas, nebivololio enantiomerų pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 10 valandų, jeigu lėtas - 3 - 5 kartus ilgesnis. Žmonių, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja greitai, kraujo plazmoje RSSS enantiomero koncentracija būna šiek tiek didesnė nei SRRR enantiomero. Žmonių, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja lėtai, organizme šis skirtumas būna didesnis. Greitai vaistą metabolizuojančių žmonių organizme abiejų enantiomerų hidroksilintų metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra vidutiniškai 24 valandos, lėtai metabolizuojančių organizme šis laikas yra du kartus ilgesnis.

Pasiskirstymas

Daugelio pacientų, kurie vaistinį preparatą metabolizuoja greitai, kraujo plazmoje pusiausvyrinė nebivololio apykaita nusistovi per 24 valandas, hidroksimetabolitų – per kelias paras.

1 - 30 mg dozių diapazone vaisto koncentracija kraujo plazmoje būna proporcinga dozės dydžiui. Nuo amžiaus nebivololio farmakokinetika nepriklauso.

Kraujo plazmoje abu nebivololio enantiomerai daugiausia prisijungia prie albumino.

Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 98,1% SRRR nebivololio ir 97,9% RSSS nebivololio.

Eliminacija

Per savaitę po pavartojimo 38% dozės išsiskyrė su šlapimu ir 48% su išmatomis. Nepakitusio nebivololio pavidalu su šlapimu išsiskyrė mažiau nei 0,5% dozės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Mikrokristalinė celiuliozė

Hipromeliozė (E464)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVdC/ aliuminio skaidrios lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai:7, 8, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 500 tablečių ir 50x1vienadozės lizdinės plokštelės (pakuotė gydymo įstaigai).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.