Lapozan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lapozan 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Lapozan 10 mg plėvele dengtos tabletės: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg olanzapino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje Lapozan 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 306,51 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Lapozan 10 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, abipusiai plokščios, 10 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapinas yra skirtas šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo sėkmingas.

Olanzapinas yra skirtas vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui.

Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas skirtas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Šizofrenija: rekomenduojama pradinė olanzapino paros dozė yra 10 mg.

Manijos epizodas: pradinė olanzapino dozė, jei gydoma vien šiuo vaistiniu preparatu, yra 15 mg, ji geriama kartą per parą. Jei gydymas kombinuotas, vartojama 10 mg paros dozė (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo prevencija: rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 mg. Pacientams, kurie olanzapino vartojo manijos epizodo gydymui, prevencinį gydymą nuo bipolinio sutrikimo pasikartojimo reikia tęsti tomis pačiomis dozėmis. Jei pasireiškia naujas manijos, mišrus arba depresijos epizodas, gydymą olanzapinu reikia tęsti (prireikus optimizuojant dozę), ir, jei kliniškai reikalinga, kartu skirti papildomą nuotaikos simptomų gydymą.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimo prevencijos metu paros dozę galima vėliau palaipsniui koreguoti 5 - 20 mg intervalo ribose remiantis paciento klinikine būkle. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė dozė patariama tik tinkamai iš naujo įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai ne dažniau kaip kas 24 valandos.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai neskiriama, bet jos vartojimą reikia apsvarstyti 65 metų ar vyresniems pacientams, jeigu klinikiniai veiksniai tam duoda pagrindą (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų ir(arba) kepenų funkcija sutrikusi

Reikia apsvarstyti, ar šiems pacientams netikslinga gydymą pradėti mažesne (5 mg) doze. Jeigu yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos nepakankamumas (cirozė , A ar B klasė pagal Child-Pugh), iš pradžių reikia skirti 5 mg dozę ir ją didinti atsargiai.

Rūkaliams

Pradinės dozės ir dozių diapazono nerūkantiems, palyginti su rūkančiaisiais, paprastai keisti nereikia.

Rūkymas gali indukuoti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojamas klinikinis stebėjimas ir gali būti apsvarstytas olanzapino dozės didinimas, jeigu reikalinga (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu yra daugiau kaip vienas veiksnys, dėl kurio gali būti lėtesnis metabolizmas (moteriškoji lytis, senyvas amžius, nerūkantysis), reikia apsvarstyti, ar nesumažinus pradinės dozės. Jei reikia, dozė tokiems pacientams didinama labai atsargiai.

Vaikų populiacija

Dėl saugumo ir veiksmingumo duomenų trūkumo olanzapino vartoti vaikams ir jaunesniems negu 18 metų paaugliams nerekomenduojama. Paskelbta, kad trumpalaikio paauglių tyrimo metu nustatytos svorio padidėjimo, lipidų ir prolaktino pokyčių reikšmės buvo didesnės už tas, kurios nustatytos suaugusių žmonių tyrimų metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Olanzapino galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko, kadangi maistas jo absorbcijai įtakos nedaro. Nutraukiant olanzapino vartojimą reikia dozę mažinti laipsniškai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai, kuriems yra nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomų pacientų klinikinė būklė pagerėti gali tik po kelių parų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusi psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapinas nepatvirtintas su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgsenos sutrikimų gydymui, todėl jo nerekomenduojama vartoti šiai pacientų grupei, nes yra didesnis mirtingumas ir cerebrovaskulinių sutrikimų rizika. 6-12 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi pacientai (vidutinis amžius 78 metai), sergantys su demencija susijusia psichoze ir (arba) elgsenos sutrikimais, mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo 2 kartus didesnis, negu pacientų, vartojusių placebą, grupėje (atitinkamai 3,5 % ir 1,5 %). Mirties padažnėjimas buvo nesusijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Rizikos veiksniai, kurie gali skatinti mirtingumą šioje pacientų populiacijoje, yra vyresnis kaip 65 metų amžius, disfagija, sedacija, prasta mityba ir dehidracija, plaučių ligos (pvz. su aspiracija susijęs arba nesusijęs plaučių uždegimas) ar vaisto vartojimas kartu su benzodiazepinais. Vis dėlto, nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių, mirties atvejų dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis, negu placebo vartojusių pacientų grupėje.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu pastebėta cerebrovaskulinių nepageidaujamų reiškinių (CVNR, pvz., insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis), įskaitant mirties atvejus. Olanzapino vartojusiems pacientams CVNR buvo tris kartus dažnesni, negu pacientams, kurie vartojo placebo (atitinkamai 1,3 % ir 0,4 %). Visiems olanzapinu ir placebu gydytiems pacientams, kuriems pasireiškė cerebrovaskulinių reiškinių, buvo rizikos veiksnių. Pripažinta, kad CVNR, susijusių su olanzapino vartojimu, rizikos veiksniai yra vyresnis kaip 75 metų amžius ir kraujagyslinė ir (arba) mišraus tipo demencija. Šių klinikinių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo tiriamas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama vartoti Parkinsono liga sergančių pacientų psichozės, susijusios su dopamino agonistų vartojimu, gydymui. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad gydant olanzapinu labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) pasunkėjo Parkinsono ligos simptomai ir atsirado haliucinacijų, be to, gydant psichozės simptomus olanzapino veiksmingumas buvo ne didesnis už placebo. Šių tyrimų pradžioje stabili pacientų būklė turėjo būti palaikoma mažiausia efektyvia antiparkinsoninių vaistinių preparatų doze (dopamino agonistų) ir tie patys antiparkinsoniniai vaistiniai preparatai bei jų dozės turėjo būti išlaikomi viso tyrimo metu. Gydymas buvo pradėtas 2,5 mg olanzapino paros doze ir ši dozė buvo titruojama iki didžiausios 15 mg paros dozės remiantis tyrėjo nuomone.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra gyvybei pavojinga būklė, susijusi su antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimu. Buvo retų pranešimų apie PNS, susijusį su olanzapino vartojimu. Klinikiniai PNS požymiai yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, pakitusi psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas ir širdies ritmo sutrikimas). Galimi ir papildomi požymiai: padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Jei atsiranda PNS būdingų požymių ir simptomų ar be priežasties labai padidėja temperatūra, net jei kitų klinikinių PNS požymių nėra, būtina nutraukti visų antipsichozinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Labai retai gauta pranešimų apie hiperglikemijos ir/ar cukrinio diabeto atsiradimo ar pasunkėjimo, retkarčiais susijusio su ketoacidoze ar koma, atvejų, įskaitant kelis mirties atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai pastebėtas kūno svorio padidėjimas, kuris gali būti skatinamasis veiksnys. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti klinikinę būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais rekomendacijas, pvz., prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kasmet išmatuoti gliukozės kiekį kraujyje. Pacientus, gydomus bet kokiu antipsichoziniu vaistu, įskaitant Lapozan, reikia stebėti dėl hiperglikemijos požymių ir simptomų, tokių kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir pacientus, kurie serga cukriniu diabetu arba kuriems yra diabeto atsiradimo rizikos veiksnių reguliariai tikrinti dėl gliukozės kontrolės pablogėjimo. Turi būti reguliariai tikrinamas kūno svoris, pvz., prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir po to kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu olanzapinu gydomiems pacientams pastebėta nepageidaujamų lipidų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, ypač tokiems, kuriems yra dislipidemija ar lipidų sutrikimo atsiradimo rizikos veiksnių, lipidų pokyčius reikia sureguliuoti kliniškai tinkamu būdu. Remiantis antipsichozinių vaistų vartojimo rekomendacijomis, pacientus, gydomus bet kokiu antipsichoziniu vaistu, įskaitant Lapozan, reikia reguliariai tikrinti dėl lipidų, pvz., prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir po to kas 5 metus.

Anticholinerginis aktyvumas

Nors olanzapinas in vitro sukelia anticholinerginį poveikį, klinikinių tyrimų metu su šiuo poveikiu susijusių reiškinių dažnumas buvo mažas. Vis dėlto, klinikinės patirties gydant olanzapinu pacientus, sergančius dar ir kitomis ligomis, yra nedaug, todėl pacientams, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar jais susiję būklės, patariama šio vaisto skirti atsargiai.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, laikinai, nesukeldamas simptomų, padidėdavo kepenų aminotransferazių, t. y. alanininės aminotranferazės (ALAT), asparagininės aminotransferazės (ASAT) aktyvumas. Olanzapino reikia vartoti atsargiai ir organizuoti klinikinės būklės stebėjimą pacientams, kurių yra padidėjęs ALAT ir(arba) ASAT aktyvumas, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimo simptomų ir požymių, kurie iš anksčiau serga liga, susijusia su nedideliu kepenų veiklos rezervu, arba kurie gydomi toksinį poveikį kepenims galinčiais sukelti vaistiniais preparatais. Nustačius kepenų uždegimą (įskaitant hepatoceliulinį cholestazinį hepatitą ar mišrią kepenų pažaidą) gydymą olanzapinu būtina nutraukti.

Neutropenija

Olanzapinu, kaip ir kitais neuroleptikais, atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems dėl bet kokios priežasties yra per mažai leukocitų ir(arba) neutrofilų, ligonius, kurie vartoja vaistinių preparatų, galinčių sukelti neutropeniją, pacientus, kuriems anksčiau vaistiniai preparatai buvo nuslopinę kaulų čiulpų funkciją ar sukėlę toksinį poveikį kaulų čiulpams arba kurių kaulų čiulpų funkcija slopinimą buvo sukėlusi gretutinė liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, bei ligonius, kuriems yra hipereozinofilinė būklė ar kurie serga mieloproliferacine liga. Olanzapino vartojant kartu su valproatu, dažnai gauta pranešimų apie neutropeniją (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Retai (≥ 0,01% ir < 0,1% atvejų) gauta pranešimų apie ūminius simptomus, tokius kaip prakaitavimas, nemiga, drebulys, nerimas, pykinimas ar vėmimas, pasireiškusius staiga nutraukus olanzapino vartojimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu olanzapino vartojusiems pacientams nedažnai (nuo 0,1% iki 1%) nustatytas klinikai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (koreguotas pagal Fridericia QT [QTcF] ≥500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po pradinio dydžio nustatymo pacientams, kurių pradinis QTcF<500 msek.) be jokių su šiuo pokyčiu susijusių širdies reiškinių reikšmingo skirtumo, palyginti su placebu. Vis dėlto olanzapino, kaip ir kitų antipsichozinių preparatų, atsargiai reikia skirti kartu su medikamentais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems žmonėms bei pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokalemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Buvo nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie laikiną gydymo olanzapinu sąsają su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Vis dėlto atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantiems pacientams dažnai būna įgytų venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia išsiaiškinti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius, pvz., paciento imobilizavimą, ir taikyti profilaktikos priemones.

Bendrasis CNS aktyvumas

Kadangi olanzapinas sukelia pagrindinį poveikį CNS, šio vaisto reikia atsargiai vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu. In vitro olanzapinas yra dopamino antagonistas, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapino reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra buvę traukulių arba kuriems yra veiksnių, galinčių mažinti traukulių slenkstį. Retai gauta pranešimų apie traukulių, pasireiškusių olanzapinu gydomiems pacientams, atvejus. Dauguma jų pasireiškė pacientams, kuriems traukulių yra buvę anksčiau arba kuriems buvo traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesniais lyginamaisiais tyrimais nustatyta, kad vartojant olanzapiną diskinezija, kurią reikia skubiai gydyti, būna statistiškai reikšmingai rečiau. Vis dėlto, ilgalaikės ekspozicijos metu vėlyvosios diskinezijos rizika didėja, todėl, atsiradus šio sutrikimo požymių ar simptomų olanzapinu gydomiems pacientams, reikia nuspręsti, ar mažinti vaistinio preparato dozę, ar gydymą juo nutraukti. Gydymą nutraukus, šie simptomai gali laikinai pasunkėti ar net atsirasti.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu senyviems pacientams nedažnai pastebėta ortostatinė hipotenzija. Šiuo vaistu, kaip ir kitais antipsichoziniais preparatais, gydomiems vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios kardialinės mirties atvejus. Remiantis retrospektyvinio stebimosios kohortos tyrimo duomenimis, padaryta prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė, nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, su olanzapino vartojimu susijusi rizika buvo panaši į riziką, susijusią su įtrauktų į jungtinę analizę atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimu.

Vaikų populiacija

Olanzapino vartoti vaikų ir paauglių gydymui negalima. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 13 – 17 metų amžiaus pacientai, metu pastebėta įvairių šalutinių reakcijų, įskaitant svorio padidėjimą, metabolizmo rodmenų pokyčius ir prolaktino kiekio padidėjimą.

Laktozė

Lapozan plėvele dengtų tablečių sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiems žmonėms.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka olanzapino poveikiui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai šį fermentą indukuoja ar slopina, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 aktyvavimas

Rūkymas ir karbamazepinas gali skatinti olanzapino metabolizmą, todėl gali sumažėti olanzapino koncentracija. Pastebėtas tik nedidelis ar vidutinio stiprumo olanzapino klirenso padidėjimas. Šio pokyčio klinikinės pasekmės tikriausiai yra nedidelės, tačiau rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę ir prireikus apsvarstyti, ar nereikalingas olanzapino dozės didinimas (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksamino vartojančioms moterims, kurios nerūko, olanzapino C_max vidutiniškai padidėjo 54 %, o jo vartojantiems rūkaliams vyrams – 77 %. Olanzapino AUC vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, vartojantiems fluvoksamino ar bet kurio kito CYP1A2 inhibitoriaus, pvz., ciprofloksacino, nevertėtų gydymą pradėti mažesne olanzapino doze. Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia pagalvoti apie olanzapino dozės mažinimą.

Biologinio prieinamumo sumažėjimas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą kartu vartojama aktyvintoji anglis sumažina
50 – 60 %, todėl tarp jos ir olanzapino vartojimo būtina ne trumpesnė kaip 2 valandų pertrauka.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistinių preparatų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingos įtakos olanzapino farmakokinetikai nedaro.

Galima olanzapino įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Olanzapinas in vitro neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) olanzapinas neslopina, todėl ypatinga sąveika nėra tikėtina. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino (CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) metabolizmo slopinimo neaptikta.

Olanzapino vartojant kartu su ličiu ar biperidenu sąveikos nebuvo.

Valproato koncentracijos kraujo plazmoje matavimas gydymo metu nerodo, kad pradėjus kartu vartoti olanzapino, reikėtų keisti valproato dozę.

Bendrasis CNS aktyvumas

Pacientams, kurie vartoja alkoholio ar vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą, olanzapino reikia skirti atsargiai.

Parkinsono liga ir demencija sergantiems pacientams vartoti antiparkinsoninių vaistinių preparatų kartu su olanzapinu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapino atsargiai reikia vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie, kaip žinoma, ilgina QTc intervalą (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų nėščių moterų klinikinių tyrimų neatlikta. Pacientę reikia įspėti, kad pastojus arba ketinant pastoti olanzapino vartojimo metu, būtina informuoti savo gydytoją. Vis dėlto, kadangi nėščių moterų gydymo patirtis yra nedidelė, nėštumo metu olanzapinu galima gydyti tik nustačius, kad nauda moteriai bus didesnė už galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, drebėjimo, mieguistumo, kvėpavimo distreso (kvėpavimo išsekimo) ir maitinimosi sutrikimo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Tyrimais, kuriuose dalyvavo sveikos žindyvės, nustatyta, kad olanzapinas išskiriamas su moters pienu. Nusistovėjus pusiausvyrinei vaistinio preparato apykaitai, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg kūno svorio) atitinka apytikriai 1,8 % motinos suvartotos olanzapino dozės (mg/kg kūno svorio). Pacientėms reikia patarti olanzapino vartojimo laikotarpiu nežindyti.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyrių dėl ikiklinikinės informacijos).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Kadangi olanzapinas gali sukelti apsnūdimą ir svaigulį, pacientus reikia perspėti dėl mechanizmų, įskaitant motorines transporto priemones, valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu buvo dažniausiai (pastebėta ≥ 1% pacientų) buvo pranešta apie šias su olanzapino vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas: mieguistumą, kūno svorio padidėjimą, eozinofiliją, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimą (žr. 4.4 skyrių), gliukozuriją, apetito padidėjimą, svaigulį, akatiziją, parkinsonizmą, leukopeniją, neutropeniją (žr. 4.4 skyrių), diskineziją, ortostatinę hipotenziją, anticholinerginį poveikį, laikiną, besimptomį kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimą (žr. 4.4 skyrių), išbėrimą, silpnumą, nuovargį, karščiavimą, artralgija, šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimą gama gliutamiltransferazės aktyvumo padidėjimą, šlapimo rūgšties kiekio padidėjimą, kreatinfosfokinazės aktyvumo padidėjimą ir edemą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje išvardyti nepageidaujami reiškiniai ir laboratorinių tyrimų pokyčiai, pastebėti iš savanoriškų pranešimų ir klinikinių tyrimų metu. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas pastebėtas visose pradinėse kūno masės indekso (KMI) grupėse. Dėl trumpalaikio gydymo (trukmės mediana 47 paros) kūno svoris ≥ 7 %, palyginti su pradiniu, padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % − dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % – nedažnai (0,8 %). Dėl ilgalaikės ekspozicijos (ne trumpesnės kaip 48 savaičių) kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, ≥ 15 % ir ≥ 25 % labai dažnai (atitinkamai 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %). .

² Vidutinis lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) kiekio padidėjimas nevalgius buvo didesnis pacientams, kuriems nebuvo pradinio lipidų reguliacijos sutrikimo požymių.

³ Nustatytas nevalgius normalus pradinis kiekis (<5,17 mmol/l) išaugo iki didelio (>6,2 mmol/l). Bendro cholesterolio kiekio nevalgius pokyčiai nuo abejotinų (≥5,17 - <6,2 mmol/l) iki didelių (≥6,2 mmol/l) buvo labai dažni.

⁴ Nustatytas nevalgius normalus pradinis kiekis (<5,69 mmol/l) išaugo iki didelio (>7 mmol/l). Gliukozės kiekio nevalgius pokyčiai nuo abejotinų (≥5,56 - <7 mmol/l) iki didelių (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažni.

⁵ Nustatytas nevalgius normalus pradinis kiekis (<1,69 mmol/l) išaugo iki didelio (>2,26 mmol/l). Trigliceridų kiekio nevalgius pokyčiai nuo abejotinų (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) iki didelių (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažni.

⁶ Klinikinių tyrimų metu olanzapinu gydytiems pacientams parkinsonizmo ir distonijos dažnis skaičiumi buvo didesnis, tačiau statistikai reikšmingai nesiskyrė nuo pasireiškusio placebo vartojusiems pacientams. Olanzapinu gydytiems pacientams parkinsonizmas, akatizija ir distonija pasireiškė rečiau, negu vartojusiems titruotą haloperidolio dozę. Kadangi nėra detalios informacijos apie prieš gydymą buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judesių sutrikimus, išvados, kad olanzapinas rečiau sukelia vėlyvąją diskineziją ir (ar) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus, šiuo metu daryti negalima.

⁷ Gauta pranešimų apie ūmius simptomus, tokius kaip prakaitavimas, nemiga, nerimas, pykinimas ir vėmimas, atsiradusius staiga nutraukus olanzapino vartojimą.

⁸ Iki 12 savaičių trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

⁹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹⁰ Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹¹ Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio preparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

¹² Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio preparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado kliniškai reikšmingų nepageidaujamų svorio augimo, gliukozės, bendro/ MTL/ DTL cholesterolio ar trigliceridų pokyčių per laiką didėjo. Pacientams, kurie užbaigė 9 – 12 mėnesių gydymą, vidutinio gliukozės kiekio padidėjimas sulėtėjo ir pasireiškė maždaug po 6 mėnesių.

Papildoma informacija apie ypatingų populiacijų pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi klinikinių tyrimų metu senyviems demencija sergantiems pacientams gydymas olanzapinu, palyginti su placebu, buvo susijęs su mirties ir nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių dažnio padidėjimu (taip pat žr. 4.4 skyrių). Labai dažnas nepageidaujamas poveikis, susijęs su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimas ir pargriuvimas. Dažnai pastebėta plaučių uždegimo, kūno temperatūros padidėjimo, letargijos, paraudimo, regos haliucinacijų ir šlapimo nelaikymo atvejų.

Klinikinių tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams, kuriems buvo vaistinių preparatų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, labai dažnai ir dažniau nei vartojusiems placebo pasunkėjo Parkinsono ligos simptomai, atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo metu bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantiems pacientams, kuriems buvo pasireiškęs manijos epizodas, gydymas valproato ir olanzapino deriniu lėmė neutropenijos atsiradimą 4,1% tiriamųjų. Ją skatinantis veiksnys galėjo būti didelė valproato koncentracija kraujo plazmoje. Olanzapino vartojimas kartu su ličiu ar valproatu lėmė tremoro, burnos džiūvimo, apetito ir kūno svorio padidėjimo padažnėjimą (> 10%). Dažnas buvo ir kalbos sutrikimas. Gydant olanzapinu ir kartu ličiu ar divalproeksu, ūminės gydymo fazės (ne ilgesnės kaip 6 savaičių) metu 17,4% pacientų kūno svoris padidėjo >7%, palyginti su pradiniu. Ilgalaikė (ne ilgesnė kaip 12 mėnesių) bipolinio afektinio sutrikimo recidyvo profilaktika olanzapinu 39,9% pacientų buvo susijusi su kūno svorio padidėjimu ³7%, palyginti su pradiniu.

Vaikų populiacija

Vaikų ir jaunesnių negu 18 metų paauglių gydymui olanzapinas netinka.

Nors klinikinių tyrimų, skirtų paauglių ir suaugusių pacientų palyginimui, neatlikta, paauglių klinikinių tyrimų duomenys buvo palyginti su suaugusių žmonių klinikinių tyrimų duomenimis.

Toliau lentelėje pateiktos apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios 13 – 17 metų paaugliams buvo dažnesnės, negu suaugusiems pacientams ar nepageidaujamos reakcijos, nustatytos trumpalaikių klinikinių tyrimų metu tik paaugliams.

Manoma, kad kliniškai reikšmingas (≥7%) svorio padidėjimas paaugliams pasireiškia dažniau, negu suaugusiems pacientams, kurių ekspozicija yra panaši. Svorio padidėjimo dydis ir pacientų paauglių, kuriems kliniškai reikšmingai padidėjo kūno svoris, santykis ilgalaikės ekspozicijos (mažiausiai 24 savaičių) metu buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardyti dažnio terminai apibūdinami taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

¹³ Kūno svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (trukmės mediana 22 paros) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio - dažnas(7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15 % ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

¹⁴ Nustatytas nevalgius normalus pradinis kiekis (<1,016 mmol/l) išaugo iki didelio (>1,467 mmol/l) ir trigliceridų kiekio nevalgius pokyčiai nuo abejotinų (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) iki didelių (≥ 1,467).

¹⁵ Dažnai stebėti bendro cholesterolio kiekio nevalgius perėjimai nuo normalaus (<4,39 mmol/l) prie didelio (≥5,17 mmol/l). Bendro cholesterolio kiekio nevalgius pokyčiai nuo abejotinų (≥4,39 - <5,17 mmol/l) iki didelių (≥6,2 mmol/l) buvo labai dažni.

¹⁶ Padidėjęs prolaktino kiekis kraujo plazmoje buvo 47,4% pacientų paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Labai dažni (>10% pacientų) perdozavimo simptomai yra tachikardija, susijaudinimas ir (arba) agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės pritemimas (jo diapazonas nuo raminamojo poveikio iki komos).

Kitos klinikai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedesys, konvulsijos, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2% perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Buvo mirties atvejų iš karto suvartojus tik 450 mg, tačiau taip pat gauta pranešimų, kad pacientai, iš karto išgėrę maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Perdozavimo gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Vėmimo sukelti nerekomenduojama. Reikia taikyti įprastinį apsinuodijimo gydymą (t. y. plauti skrandį, duoti gerti aktyvintosios anglies). Nustatyta, kad kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60% sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, įskaitant hipotenzijos ir kraujotakos kolapso gydymą bei kvėpavimo funkcijos palaikymą. Epinefrinu, dopaminu ar kitais simpatomimetikais, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, gydyti negalima, kadangi stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sunkėti hipotenzija. Būtina stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų galima nustatyti galimus ritmo sutrikimus. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir stebėti tol, kol pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Psicholeptikai, diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai. ATC kodas. N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis vaistinis preparatas, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką. Jam būdingas platus farmakologinis poveikis daugeliui receptorių sistemų.

Ikiklinikiniais tyrimais parodytas olanzapino afinitetas (Ki < 100 nM) grupei receptorių: serotonininiams 5 HT_2A/2C, 5 HT₃, 5 HT₆, dopamininiams D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, cholinerginiams, muskarininiams M₁ - M₅, a₁ adrenerginiams ir histamino H₁ receptoriams. Olanzapino poveikio gyvūnų elgsenai tyrimai rodo, kad šiam medikamentui yra būdingas antagonizmas 5 HT, dopaminui ir cholinerginiam aktyvumui, atitinkantis prisijungimo prie receptorių pobūdį. Tyrimų in vitro metu olanzapino afinitetas serotonininiams 5 HT₂ receptoriams buvo didesnis negu dopamininiams D₂ receptoriams, o tyrimų in vivo metu serotonininius 5 HT₂ receptorius veikė aktyviau negu dopamininius D₂ receptorius. Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą, o dryžuotojo kūno (A9) sistemą, dalyvaujančią motorikos funkcijoje, veikia silpnai. Sąlyginį vengimo refleksą (antipsichozinio poveikio vertinimo testas) susilpnino mažesnės olanzapino dozės, nei sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo poveikio motorikai žymuo). Olanzapinas, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, stiprino reagavimą nerimą mažinančio poveikio testo metu.

Pozitronų emisijos tomografija (PET) nustatyta, kad sveikų savanorių, išgėrusių vieną 10 mg olanzapino dozę, organizme prie 5 HT_2A receptorių olanzapino prisijungė daugiau, negu prie dopamininių D₂ receptorių. Be to, tyrimu, kuriame šizofrenija sergantiems ligoniams buvo atliktas vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimas (angl. SPECT), nustatyta, kad į gydymą olanzapinu reagavusių pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu į gydymą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozių bei risperidonu reagavusių ligonių ir panašiai kaip į gydymą klozapinu reagavusių pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejų iš dviejų placebu kontroliuojamų tyrimų ir dviejų iš trijų lyginamuoju preparatu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau negu 2900 šizofrenija sergančių pacientų (jiems buvo pozityvių ir negatyvių simptomų), metu olanzapino vartojimas buvo susijęs su negatyvių ir pozityvių simptomų statistiškai reikšmingai didesniu palengvėjimu.

Tarptautiniame lyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai koduotu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu. Pacientams buvo įvairaus laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą (p = 0,001) palengvėjimą gydant olanzapinu (-6), palyginti su haloperidoliu (-3,1).

Pacientams, kurie sirgo bipoliniu sutrikimu, pasireiškiančiu manijos ar mišriu epizodu, olanzapinas veiksmingiau nei placebas ir valproato natrio druska (Divalproex) sumažino manijos simptomus per 3 savaites. Pagal pacientų, kuriems po 6 ir 12 savaičių buvo pasiekta simptominė manijos ir depresijos remisija, santykį, olanzapino veiksmingumas buvo panašus į haloperidolio. Klinikiniu tyrimu nustatyta, kad prie ne trumpiau kaip dvi savaites trukusio gydymo ličiu arba valproatu papildomai pridėjus 10 mg olanzapino, po 6 savaičių manijos simptomai sumažėjo labiau, negu vartojant vien tik ličio ar valproato.

Atliktas 12 mėnesių klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta manijos epizodo kartojimosi prevencija. Šiame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems olanzapinas sukėlė manijos epizodo remisiją. Tiriamieji buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes vartoti olanzapiną arba placebą. Nustatyta, kad vartojant olanzapino, bipolinis sutrikimas (pagrindinė vertinamoji baigtis) kartojosi statistiškai reikšmingai rečiau, negu vartojant placebo. Be to, olanzapinas buvo statistiškai reikšmingai naudingesnis, negu placebas tiek užkertant kelią manijos, tiek depresijos epizodo kartojimuisi.

Kitame 12 mėnesių klinikiniame ligos kartojimosi profilaktikos tyrime dalyvavo pacientai, kuriems manijos epizodo remisija sukelta olanzapino ir ličio deriniu. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes tęsti gydymą tik olanzapinu arba tik ličiu. Tyrimo duomenimis, vartojant olanzapino arba ličio bipolinio sutrikimo kartojimosi dažnumas (pagrindinė vertinamoji baigtis) statistiškai reikšmingai nesiskyrė (liga kartojosi 30,0 % olanzapino ir 38,3% ličio vartojusių ligonių, p = 0,055).

Klinikinio 18 mėnesių trukmės tyrimo duomenys rodo, kad pacientų, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo stabilizuotas olanzapinu kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistinių preparatų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu sulaikant bipolinio sutrikimo kartojimąsi, apibūdinamą sindrominiais (diagnozės nustatymo) kriterijais.

Vaikų populiacija

Patirtis 13 – 17 metų paaugliams yra apribota trumpalaikiais veiksmingumo duomenimis, susijusiais su mažiau negu 200 paauglių, sergančių šizofrenija (klinikinis stebėjimas truko 6 savaites) ir manija, susijusia su bipoliniu sutrikimu (klinikinis stebėjimas truko 3 savaites). Buvo vartojama lanksti dozė, pradedant nuo 2,5 mg iki 20 mg olanzapino per parą. Nustatytų nevalgius bendro cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino pokyčių reikšmės (žr. 4.4 ir 4.8 skyrių) paaugliams buvo didesnės, negu suaugusiems žmonėms. Duomenų apie poveikio palaikymą nėra, o informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota (žr. 4.4 ir 4.8 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas absorbuojamas gerai, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 5 - 8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis išgerto medikamento biologinis prieinamumas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Kai olanzapino koncentracija kraujyje yra 7-1 000 ng/ml, maždaug 93% preparato prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, daugiausiai albumino ir a₁ rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapiną metabolizuoja kepenys konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias cirkuliuojantis metabolitas yra 10-N-gliukuronidas, kuris per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia. Citochromo P450 izofermentai CYP1A2 ir CYP2D6 olanzapiną metabolizuoja į N-demetil ir 2-hidroksimetilo metabolitus. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad abiejų metabolitų farmakologinis poveikis in vivo gerokai silpnesnis negu olanzapino. Vyraujantis farmakologinis aktyvumas priklauso nuo nepakitusio olanzapino.

Eliminacija

Sveikų žmonių organizme išgerto olanzapino vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas yra įvairus ir priklauso nuo amžiaus bei lyties.

Sveikiems senyviems (65 metų ir vyresnių) žmonėms, palyginti su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos laikas trunka ilgiau (atitinkamai 51,8 val. ir 33,8 val.) ir klirensas būna mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų organizme farmakokinetikos rodmenų pokyčiai neviršija šių rodmenų normos ribų jaunesniems pacientams. Tiriant 44 vyresnius kaip 65 metų šizofrenija sergančius pacientus nustatyta, kad vartojamos 5 - 20 mg paros dozės nebuvo susijusios su jokiu išskirtiniu nepageidaujamų reiškinių apibūdinimu.

Moterų, palyginti su vyrais, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai 36,7 val. ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. ir 27,3 l/val.), tačiau olanzapino (5 - 20 mg dozės) saugumas moterims (n = 467) ir vyrams (n = 869) buvo panašus.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas <10 ml/min.), palyginti su sveikais žmonėmis, organizme, vidutinis pusinės eliminacijos laikas (atitinkamai 37,7 val. ir 32,4 val.) ir klirensas (atitinkamai 21,2 l/val. ir 25,0 l/val.) reikšmingai nesiskyrė. Masės pusiausvyros tyrimų duomenys parodė, kad apytiksliai 57% radioaktyviaisiais izotopais žymėto olanzapino išsiskyrė su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkaliai

Rūkalių, kurių kepenų funkcija sutrikusi nežymiai, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ilgesnis (38,6 val.), o klirensas mažesnis (18,6 l/val.), palyginti analogiškais nerūkančių sveikų žmonių duomenimis (atitinkamai 48,8 val. ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), palyginti su rūkaliais, organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. ir 27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas senyvų pacientų, palyginti su jaunesniais, moterų, palyginti su vyrais, ir nerūkančių žmonių, palyginti su rūkaliais, organizme yra mažesnis. Vis dėlto, amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos laikui yra nedidelė, palyginti su bendruoju kintamumu tarp konkrečių pacientų.

Tyrimų metu trijų populiacijų, t. y. baltaodžių, japonų ir kinų, organizme farmakokinetikos rodmenų skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

13 – 17 metų paaugliai. Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusių žmonių organizme yra panaši. Klinikinių tyrimų metu vidutinė olanzapino ekspozicija paaugliams buvo maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusių žmonių skirtumai apima mažesnį vidutinį kūno svorį ir mažesnį rūkančių paauglių kiekį. Šie veiksniai galbūt prisideda prie pastebėtos paaugliams didesnės vidutinės ekspozicijos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksinis poveikis

Sugirdyto vaisto toksinis poveikis graužikams buvo toks pat kaip stiprių neuroleptikų: aktyvumo sumažėjimas, koma, tremoras, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir svorio priaugimo slopinimas. Pelėms vidutinė letalinė dozė buvo maždaug 210 mg/kg kūno svorio, žiurkėms - 175 mg/kg kūno svorio. Šunys toleravo net 100 mg/kg kūno svorio vienkartines dozes ir nuo jų nenugaišo. Jiems atsirado tokių reiškinių: sedacija, ataksija, tremoras, širdies ritmo padažnėjimas, kvėpavimo pasunkėjimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms ne didesnės kaip 100 mg/kg kūno svorio vienkartinės dozės sukėlė nusilpimą, didesnės - sąmonės pritemimą.

Kartotinių dozių toksinis poveikis

Trijų mėnesių tyrimų metu pelėms ir vienerių metų tyrimų metu žiurkėms bei šunimis vyraujantis poveikis buvo CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių dozių sumažėjo augimo parametrai. Žiurkėms atsirado laikinas poveikis, susijęs su prolaktino kiekio padidėjimu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, atsirado morfologinių makšties epitelio ir pieno liaukų pokyčių.

Toksinis poveikis kraujodarai

Visų rūšių gyvūnams pasireiškė poveikis kraujodaros parametrams, įskaitant nuo dozės dydžio priklausantį leukocitų kiekio sumažėjimą cirkuliuojančiame kraujyje pelėms ir nespecifinį leukocitų kiekio sumažėjimą cirkuliuojančiame kraujyje žiurkėms, tačiau citotoksinio poveikio kaulų čiulpams požymių neaptikta. Keliems šunims, vartojusiems 8 mg/kg kūno svorio ar 10 mg/kg kūno svorio paros dozę (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] gyvūnų organizme buvo 12-15 kartų didesnė už ekspoziciją, kuri būna 12 mg paros dozę vartojančio žmogaus organizme), atsirado laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo sumažėjęs ląstelių kiekis, kaulų čiulpų kamieninėms ir proliferuojančioms ląstelėms nepageidaujamas poveikis nepasireiškė.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Teratogeninio poveikio olanzapinas nesukėlė. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg kūno svorio dozė (ji yra 3 kartus didesnė už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) veikė žiurkių rujos ciklus, 3 mg/kg kūno svorio dozė (ji yra 9 kartus didesnė už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) - reprodukcijos parametrus. Vaikingoms žiurkėms olanzapinas uždelsė vaisiaus vystimąsi, laikinai sumažino atsivestų jauniklių aktyvumą.

Mutageninis poveikis

Visų įprastinių tyrimų, įskaitant bakterijų mutacijos testus bei in vitro ir in vivo žinduolių testus, metu mutageninio ar klastogeninio poveikio olanzapinas nesukėlė.

Kancerogeninis poveikis

Remiantis tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatais yra padaryta išvada, kad olanzapinas kancerogeninio poveikio nesukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry II 33G28707, kurio sudėtis tokia:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Laktozė monohidratas

Makrogolis 3000

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lapozan plėvele dengtos tabletės yra supakuotos į dėžutes, kurių kiekvienoje nespalvotos trisluoksnės Al-Al folijos lizdinėse plokštelėse yra 7, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56 ar 70 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.