Losartan Hydrochlorothiazide Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 100 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg losartano kalio druskos ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 100 mg/25 mg tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, 10 mm skersmens, dengtos plėvele, abiejose jų pusėse yra kraštus kertanti vagelė ir vienoje pusėje užrašas „HL2“.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant vien losartanu ar hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis tabletę reikia nuryti užgeriant stikline vandens.

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Hipertenzija

Losartano ir hidrochlorotiazido derinys pradiniam gydymui netinka. Juo gydomi pacientai, kurių kraujospūdis, gydant vien losartanu ar hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai.

Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (losartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Kai kliniškai tinka, pacientams, kurių kraujospūdis reguliuojamas nepakankamai, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotu deriniu.

Įprastinė palaikomoji Losartan Hydrochlorothiazide Actavis dozė yra viena Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 50 mg/12,5 mg (50 mg losartano ir 12,5 mg hidrochlortiazido[HCTZ]) tabletė kartą per parą. Pacientams, kurių reakcija į Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 50 mg/12,5 mg yra nepakankama, dozę galima didinti iki vienos Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 100 mg/25 mg (100 mg losartano ir 25 mg HCTZ) tabletės kartą per parą. Didžiausia dozė yra viena Losartan Hydrochlorothiazide Actavis 100 mg/25 mg tabletė kartą per parą. Paprastai optimalus antihipertenzinis poveikis pasireiškia per tris – keturias savaites nuo gydymo pradžios. Pacientams, kuriems losartano dozę padidinus iki 100 mg, kraujospūdžiui reguliuoti reikia papildomo gydymo, tinka ir kitos 100 mg losartano ir 12,5 mg HCTZ turinčios tabletės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas yra 30 - 50 ml/min.), pradinės dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama hemodializė, losartano ir hidrochlorotiazido tablečių vartoti nerekomenduojama. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas < 30 ml/min.), losartano ir HCTZ tabletėmis gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Prieš gydymą losartano ir HCTZ tabletėmis reikia normalizuoti kraujo tūrį ir natrio kiekį organizme.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, losartano ir HCTZ tablečių vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems žmonėms

Paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikai ir paaugliai (< 18 metų)

Vartojimo vaikams ir paaugliams patirties nėra, todėl losartano ir hidrochlorotiazido tablečių vaikams ir paaugliams skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, sulfamidų dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje pagalbinei medžiagai.
• Gydymui atspari hipokalemija arba hiperkalcemija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, cholestazė ar obstrukciniai latakų sutrikimai.
• Gydymui atspari hiponatremija.
• Simptominė hiperurikemija (podagra).
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas < 30 ml/min.).
• Anurija.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m2), Losartan Actavis negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Losartanas

Angioneurozinė edema

Pacientus, kuriems buvo angioneurozinė edema (veido, lūpų, ryklės ir [arba] liežuvio sutinimas), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Hipotenzija ir sumažėjęs kraujo tūris

Pacientams, kurių organizme dėl gydymo didelėmis diuretikų dozėmis, druskos stokos maiste, viduriavimo ar vėmimo sumažėjęs kraujo tūris ir (arba) druskos kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmos dozės pavartojimo. Šias būkles reikia koreguoti prieš pradedant gydyti Losartan Hydrochlorothiazide Actavis tabletėmis (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia turėti omenyje, kad tiek cukriniu diabetu sergantiems, tiek juo nesergantiems pacientams, kurių inkstai pažeisti, dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Reikia atidžiai sekti kalio koncentraciją kraujo plazmoje ir kreatinino klirensą, ypač širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30 – 50 ml/min.

Losartano ir hidrochlorotiazido nerekomenduojama vartoti kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kuriems yra buvęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Losartan Hydrochlorothiazide Actavis reikia gydyti atsargiai, nes farmakokinetikos tyrimais įrodyta, kad kepenų ciroze sergančių žmonių kraujo plazmoje losartano koncentracija yra reikšmingai didesnė. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo losartanu patirties nėra, todėl pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Losartan Hydrochlorothiazide Actavis gydyti negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo pacientams, ypač tiems, kurių inkstų funkcija yra priklausoma nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, pvz., tiems, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti, buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą.

Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, nustatytas urėjos ir kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti. Pacientus, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, losartanu reikia gydyti atsargiai.

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, sergantys pirminiu hiperaldosteronizmu, į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, todėl jų Losartan Hydrochlorothiazide Actavis tabletėmis gydyti nerekomenduojama.

Koronarinė širdies liga ir smegenų kraujagyslių liga

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių preparatų, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Širdies nepakankamumas

Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino ir angiotenzino sistemą, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, susijusiu arba nesusijusiu su inkstų funkcijos sutrikimu, yra sunkios arterinės hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (dažnai ūminio) rizika.

Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis, kaip ir kitais vazodiliatatoriais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, rekomenduojama gydyti itin atsargiai.

Etniniai skirtumai

Nustatyta, kad losartanas bei kiti angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai, kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, juodaodžiams žmonėms kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau negu nejuodaodžiams, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti Losartan Hydrochlorothiazide Actavis negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas losartanu ir HCT yra būtinas, planuojančioms pastoti moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, Losartan Hydrochlorothiazide Actavis vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funksijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėl to, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hidrochlorotiazidas

Hipotenzija bei elektrolitų ir skysčių pusiausvyros sutrikimas

Hidrochlorotiazidas, kaip ir kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, kai kuriems pacientams gali sukelti simptominę hipotenziją. Reikia sekti, ar pacientams neatsiranda skysčių arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymių, pvz.: skysčių trūkumas, hiponatremija, hipochloreminė alkalozė, hipomagnezemija ir hipokalemija, kurios galimos stipriai viduriuojant arba vemiant. Tokiems pacientams svarbu reguliariai tirti elektrolitų koncentraciją kraujo serume. Pacientams, kuriems yra edema, karštame ore gali pasireikšti dėl praskiedimo atsirandanti hiponatremija.

Medžiagų apykaita ir endokrininė sistema

Tiazidai gali pabloginti gliukozės toleravimą, todėl gali reikėti koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų, įskaitant insuliną, dozę (žr. 4.5 skyrių). Gydymo tiazidais metu gali tapti akivaizdus latentinis cukrinis diabetas.

Tiazidai gali sumažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti protarpinį, mažą kalcio kiekio padidėjimą serume. Didesnė hiperkalcemija gali būti latentinio hiperparatiroidizmo požymis. Prieš prieskydinių liaukų tyrimą, tiazidų vartojimą reikia nutraukti.

Gydant tiazidiniais diuretikais, gali padidėti cholesterolio ir trigliceridų koncentracija kraujyje.

Kai kuriems pacientams tiazidai gali skatinti hiperurikemijos ir (arba) podagros pasireiškimą. Losartanas mažina šlapimo rūgšties kiekį, todėl vartojamas kartu su hidrochlorotiazidu silpnina diuretikų sukeliamą hiperurikemiją.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, nes jie gali sukelti intrahepatinę cholestazę, o net ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti kepenų komos pasireiškimą.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Losartan Hydrochlorothiazide Actavis vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kitoks poveikis

Tiazidais gydomiems pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jie alergiški ir ar sirgo bronchų astma, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų. Pastebėta, kad, vartojant tiazidų, gali pasunkėti arba suaktyvėti sisteminė raudonoji vilkligė.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Losartanas

Nustatyta, kad rifampicinas ir flukonazolas mažina aktyvaus metabolito kiekį. Šios sąveikos klinikinės pasekmės netirtos.

Kartu su Losartan Hydrochlorothiazide Actavis, kaip ir kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais angiotenzino II gamybą arba poveikį, vartojami kalį organizme sulaikantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, triamterenas, amiloridas), kalio papildai ar druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali padidinti kalio koncentraciją kraujo serume. Šių preparatų kartu su Losartan Hydrochlorothiazide Actavis vartoti nerekomenduojama. 

Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių natrio ekskreciją, gali sumažėti ličio ekskrecija. Todėl reikia atidžiai stebėti ličio kiekį kraujo serume, jeigu ličio druskų vartojama kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriais. 

Angiotenzinui II jautrių receptorių blokatorių vartojant kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU), t.y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, priešuždegiminėmis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar neselektyviais NVNU, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. Kartu vartojant angiotenzino II receptorių blokatorių arba diuretikų ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos silpnėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, rizika ir kalio koncentracija kraujo serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti. Šių vaistinių preparatų deriniu reikia gydyti atsargiai, ypač senyvus pacientus. Pacientus būtina tinkamai hidruoti ir sekti inkstų funkciją, pradėjus taikyti kompleksinį gydymą bei periodiškai jo metu. 

Kai kuriems nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius, gydomiems pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti, pradėjus vartoti angiotenzino II receptorių blokatorių, inkstų funkcija gali silpnėti toliau. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai paprastai išnyksta.

Kartu vartojant kitokių hipotenziją sukeliančių preparatų, pvz., triciklių antidepresantų, vaistinių preparatų nuo psichozės, baklofeno ar amifostino, kurie mažina kraujospūdį arba kurių svarbiausias nepageidaujamas poveikis yra kraujospūdžio mažėjimas, gali didėti hipotenzijos rizika.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RASS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterone sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalcemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti kartu vartojami vaistiniai preparatai.

Alkoholis, barbitūratai, narkozę sukeliantys preparatai arba antidepresantai

Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji preparatai ir insulinas)

Gydymas tiazidais gali paveikti gliukozės toleravimą. Gali reikėti koreguoti medikamentų nuo cukrinio diabeto dozę. Su metforminu reikia derinti atsargiai, kadangi pasireiškus hidrochlorotiazido sukeliamam funkciniam inkstų nepakankamumui, gali padidėti pieno rūgšties acidozės pasireiškimo rizika.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Poveikis būna adityvus.

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos

Anijonais pasikeičiančios dervos gali trikdyti hidrochlorotiazido absorbciją. Ir kolestiramino, ir kolestipolio dervų vienkartinės dozės suriša hidrochlorotiazidą, todėl sumažina jo absorbciją iš virškinimo trakto atitinkamai 85% ir 43%.

Kortikosteroidai, AKTH

Greičiau pasireiškia elektrolitų trūkumas, ypač hipokalemija.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., adrenalinas)

Kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis gali susilpnėti, tačiau ne tiek, kad jų negalima būtų vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenis atpalaiduojantys preparatai (pvz., tubokurarinas)

Gali padidėti atsakas į raumenis atpalaiduojančių preparatų poveikį.

Litis

Diuretikai mažina ličio klirensą inkstuose, todėl daugiau padidina toksinio ličio poveikio riziką. Kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama.

Vaistiniai preparatai podagrai gydyti (probenecidas, sulfinpirazonas ir alopurinolis)

Kadangi hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, gali reikėti koreguoti šią rūgštį iš organizmo išskiriančių vaistinių preparatų dozę. Gali prireikti didinti probenecido arba sulfinpirazono dozę. Tiazidai gali didinti padidėjusio jautrumo reakcijos alopurinoliui pasireiškimo dažnį.

Anticholinerginiai preparatai (pvz., atropinas, biperidenas)

Slopindami skrandžio ir žarnų motoriką ir lėtindami skrandžio ištuštinimą, šie preparatai gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą.

Citotoksiniai preparatai (pvz., ciklofosfamidas, metotreksatas)

Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų sukeliamą mieloidinio audinio funkcijos slopinimą.

Salicilatai

Vartojant dideles salicilatų dozes, hidrochlorotiazidas gali stiprinti toksinį salicilatų poveikį centrinei nervų sistemai.

Metildopa

Buvo pavienių pranešimų apie hemolizinės anemijos pasireiškimą pacientams, hidrochlorotiazido vartojusiems kartu su metildopa.

Ciklosporinas

Hidrochlorotiazidu gydant kartu su ciklosporinu, gali padidėti hiperurikemijos ir podagros tipo komplikacijų rizika.

Rusmenės glikozidai

Tiazidų sukeliama hipokalemija ar hipomagnezemija skatina rusmenės glikozidų sukeliamos širdies aritmijos pasireiškimą (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikis gali kisti dėl kalio kiekio pokyčio kraujo serume

Kartu su losartanu ir hidrochlorotiazidu vartojant preparatų, kurių poveikis gali kisti dėl kalio kiekio pokyčio kraujo serume (pvz., rusmenės glikozidų ir vaistinių preparatų nuo širdies aritmijos) arba kurie gali sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją, įskaitant ir kai kuriuos medikamentus nuo širdies aritmijos (hipokalemija šios aritmijos pasireiškimą skatina), rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio kiekį kraujo serume ir sekti EKG. Minėtiems vaistiniams preparatams priklauso šios grupės:

- Ia klasės antiaritminiai preparatai (pvz., chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas);

- III klasės antiaritmikai (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas);

- kai kurie medikamentai nuo psichozės (pvz., tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis);

- kiti medikamentai (pvz., bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiamas eritromicinas, halofantrinas, mizolastinas, pentamidinas, terfenadinas, į veną leidžiamas vinkaminas).

Kalcio druskos

Tiazidai, mažindami kalcio išsiskyrimą su šlapimu, gali didinti jo kiekį kraujo serume. Jeigu kalcio preparatų vartoti būtina, reikia sekti kalcio koncentraciją kraujyje, prireikus keisti jų dozę.

Poveikis laboratorinių tyrimų duomenims

Tiazidai gali keisti prieskydinių liaukų funkcijos tyrimų duomenis, nes veikia kalcio metabolizmą (žr. 4.4 skyrių).

Karbamazepinas

Simptominės hiponatremijos rizika. Pacientui reikalingas klinikinis ir biologinis stebėjimas.

Kontrastiniai preparatai, kuriuose yra jodo

Diuretikų sukeltos dehidracijos atveju padidėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač pavartojus didelę dozę preparatų, kuriuose yra jodo.

Prieš tokių preparatų vartojimą pacientui reikia sunormalinti skysčių kiekį.

Amfotericinas B (vartojamas parenteraliniu būdu), kortikosteroidai, AKTH, vidurių laisvinamieji preparatai arba glicirizinas (yra saldymedžio šaknyje).

Hidrochlorotiazidas gali stiprinti elektrolitų pusiausvyros sutrikimus, ypač hipokalemiją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB)

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais AIIRB vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio rizikos nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Nors kontrolinių epidemiologinių tyrimų duomenų apie angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) keliamą riziką nėra, tačiau ji gali būti tokia pati, kaip gydymo kitais šios klasės preparatais metu. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, gydymą AIIRB būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. ir 5.3 skyrių).

Jei moteris AIIRB vartoja antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru, rekomenduojama ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos nuo antro nėštumo trimestro vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). 

Klinikinių duomenų apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo metu, ypač pirmuoju trimestru, yra mažai. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai.

Hidrochorotiazido prasiskverbia per placentos barjerą. Remiantis farmakologiniu hidrochlorotiazido veikimo būdu, vartojamas antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos perfuziją, vaisiui ir naujagimiui sukelti poveikį, pvz., geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą ir trombocitopeniją. 

Nėštumo edemą, nėštumo hipertenziją ar preeklampsiją hidrochlorotiazidu gydyti negalima, kadangi kyla kraujo plazmos kiekio sumažėjimo ir placentos hipoperfuzijos rizika, nepasireiškiant palankiam poveikiui ligos eigai,

Žindymo laikotarpis

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB)

Kadangi informacijos apie losartano vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, jo skirti nerekomenduojama, o vertėtų pasirinkti alternatyvų gydymą, kurio saugumo pobūdis vartojant žindymo laikotarpiu yra geriau ištirtas, ypač jei krūtimi maitinamas naujagimis ar prieš laiką gimęs kūdikis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia prisiminti, kad vartojant antihipertenzinių vaistinių preparatų kartais gali pasireikšti galvos svaigimas ar mieguistumas, ypač gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai yra suklasifikuoti pagal organų sistemų klases. Jų dažnis apibūdinamas taip:

- labai dažni: (≥ 1/10),

- dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10),

- nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100),

- reti: (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000),

- labai reti (< 1/10 000),

- dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Atliekant klinikinius tyrimus su losartano kalio druska ir hidrochlorotiazidu, nepageidaujamų reakcijų, kurios būtų būdingos tik šiam deriniui, nestebėta. Nepageidaujamos reakcijos buvo tik tokios, kokios buvo stebėtos ankstesnio gydymo losartanu ir (arba) hidrochlorotiazidu metu. 

Atliekant kontroliuojamus klinikinius pirminės hipertenzijos tyrimus, galvos svaigimas buvo vienintelė su vaistiniu preparatu susijusi nepageidaujama reakcija, kuri pasireiškė 1% ar daugiau losartano kalio druska ir hidrochlorotiazidu gydytų ligonių bei dažniau negu vartojusiems placebą.

Vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, be minėto nepageidaujamo poveikio, buvo nustatyta ir kitų žemiau nurodytų nepageidaujamų reakcijų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:       disgeuzija

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:       Nuo dozės priklausantis ortostatinis poveikis

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:                   hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas: odos raudonoji vilkligė

Tyrimai

Reti:                   hiperkalemija, ALT koncentracijos padidėjimas. 

Papildomos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo stebėtos gydant kiekviena veikliąja medžiaga atskirai ir kurios gali būti losartano ir hidrochlorotiazido derinio nepageidaujamos reakcijos, išvardytos toliau.

Losartanas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni:          anemija, Henoch-Schönlein purpura, ekchimozė, hemolizė.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:                   anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, dilgėlinė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni:          anoreksija, podagra.

Psichikos sutrikimai

Dažni:             nemiga.

Nedažni:          nerimas, nerimo sutrikimas, panikos sutrikimas, konfūzija, depresija, nenormalūs sapnai, miego sutrikimas, somnolencija, atminties sutrikimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:             galvos skausmas, galvos svaigimas.

Nedažni:          nervingumas, parestezija, periferinė neuropatija, tremoras, migrena, alpulys.

Akių sutrikimai

Nedažni:          regos sutrikimas, kai daiktai matomi lyg per miglą, akių deginimo ir (arba) perštėjimo pojūtis, konjunktyvitas, regėjimo aštrumo sumažėjimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni:          galvos sukimasis (vertigo), spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Nedažni:          hipotenzija, ortostatinė hipotenzija, krūtinkaulio skausmai, krūtinės angina, II laipsnio atrioventrikulinė blokada, smegenų kraujagyslių sutrikimai, miokardo infarktas, palpitacija, aritmija (prieširdžių virpėjimas, sinusinė bradikardija, tachikardija, skilvelinė tachikardija, skilvelių virpėjimas).

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:          vaskulitas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:              kosulys, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nosies užgulimas, sinusitas, sinusų pažeidimas.

Nedažni:          nemalonus pojūtis ryklėje, faringitas, laringitas, dusulys, bronchitas, kraujavimas iš nosies, rinitas, kvėpavimo takų paburkimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:              pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, dispepsija.

Nedažni:          vidurių užkietėjimas, dantų skausmas, burnos džiūvimas, vidurių pūtimas, gastritas, vėmimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:       kepenų funkcijos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni:          alopecija, dermatitas, odos sausmė, eritema, paraudimas su karščio pojūčiu, jautrumo šviesai padidėjimas, niežulys, išbėrimas, dilgėlinė, prakaitavimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:             raumenų mėšlungis, nugaros skausmas, kojų skausmas, raumenų skausmas.

Nedažni:          rankų skausmas, sąnarių patinimas, kelių skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, peties sąnario skausmas, sustingimas, sąnarių skausmas, artritas, klubo sąnario skausmas, fibromialgija, raumenų silpnumas.

Dažnis nežinomas: rabdomiolizė.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni:          šlapinimasis naktį, dažnas šlapinimasis, šlapimo takų infekcija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:          seksualinio potraukio sumažėjimas, impotencija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:              astenija, nuovargis, krūtinės skausmas.

Nedažni:          veido edema, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni:             hiperkalemija, nežymus hematokrito rodmenų ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimas kraujyje.

Nedažni:          nežymus urėjos ir kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujo serume.

Labai reti:        kepenų fermentų ir bilirubino kiekio padidėjimas kraujyje.

Hidrochlorotiazidas

Kraujo ir limfinės sitemos sutrikimai

Nedažni:            agranuliocitozė, aplazinė anemija, hemolizinė anemija, leukopenija, purpura, trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:                 anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni:           anoreksija, hiperglikemija, hiperurikemija, hipokalemija, hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni:           nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:              galvos skausmas.

Akių sutrikimai

Nedažni:           trumpalaikis regos sutrikimas, kai daiktai matomi lyg per miglą.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:           nekrozinis angitas (vaskulitas, odos kraujagyslių uždegimas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:           kvėpavimo distreso sindromas, įskaitant pneumoniją ir plaučių edemą.

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni:               seilių liaukos uždegimas, spazmai, skrandžio dirginimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnai:         gelta (intrahepatinė cholestazė), pankreatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni:           jautrumo šviesai padidėjimas, dilgėlinė, toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni:           raumenų mėšlungis.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni:               glikozurija, intersticinis nefritas, inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni:           karščiavimas, galvos svaigimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie Losartan Hydrochlorothiazide Actavis perdozavimo gydymą nėra. Taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas. Gydymą Losartan Hydrochlorothiazide Actavis reikia nutraukti, o pacientą atidžiai stebėti. Siūlomos priemonės yra vėmimo sukėlimas, jei vaistinio preparato pavartota neseniai, bei dehidracijos, elektrolitų pusiausvyros sutrikimo, hepatinės komos ir hipotenzijos koregavimas įprastinėmis procedūromis.

Losartanas

Apie perdozavimą žmogui duomenų yra mažai. Labiausiai tikėtini perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija dėl parasimpatinės nervų sistemos (klajoklio nervo) stimuliacijos. Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia taikyti palaikomąjį gydymą.

Hemodialize neįmanoma iš organizmo pašalinti nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito.

Hidrochlorotiazidas

Dažniausi stebėti perdozavimo požymiai ir simptomai yra dėl stiprios diurezės atsiradęs elektrolitų trūkumas (hipokalemija, hipochloremija, hiponatremija) bei dehidracija. Kartu pavartojus rusmenės preparatų, dėl hipokalemijos gali sutiprėti širdies aritmija.

Nenustatyta, kiek hidrochlorotiazido įmanoma pašalinti hemodialize.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) antagonistai kartu su tiazidiniais diuretikais, ATC kodas – C09DA01.

Losartanas ir hidrochlorotiazidas 

Įrodyta, kad veikliųjų Losartan Hydrochlorothiazide Actavis medžiagų kraujospūdį mažinantis poveikis yra adityvus, todėl preparatas kraujospūdį mažina labiau, negu atskirai vartojama kiekviena veiklioji medžiaga. Manoma, kad taip preparatas veikia todėl, kad abiejų jo medžiagų poveikis papildo vienas kitą. Be to, dėl diurezinio hidrochlorotiazido veikimo padidėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, sumažėja kalio koncentracija kraujo serume bei padidėja angiotenzino II kiekis. Losartanas blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II sukeliamą poveikį, o slopindamas aldosterono sekreciją, gali mažinti diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą su šlapimu.

Įrodyta, kad losartanas silpnai ir trumpai didina šlapimo rūgšties išsiskyrimą. Įrodyta, kad hidrochlorotiazidas saikingai didina šlapimo rūgšties koncentraciją. Losartano ir hidrochlorotiazido derinys turi polinkį silpninti diuretikų sukeliamą hiperurikemiją.

Antihipertenzinis Losartan Hydrochlorothiazide Actavis poveikis trunka 24 valandas. Klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato nuolat vartojant mažiausiai vienerius metus, antihipertenzinis jo poveikis išliko. Reikšmingai mažindamas kraujospūdį, klinikai reikšmingai širdies susitraukimų dažnio Losartan Hydrochlorothiazide Actavis neveikia. Klinikinių tyrimų metu 12 savaičių vartojus 50 mg losartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozę, intervalo tarp dozių vartojimo pabaigoje diastolinis kraujospūdis sėdint buvo vidutiniškai 13,2 mm Hg mažesnis.

Losartan Hydrochlorothiazide Actavis veiksmingai mažina kraujospūdį vyrams ir moterims, juodaodžiams ir nejuodaodžiams, jaunesniems (< 65 metų) bei senyviems (³ 65 metų) pacientams ir yra veiksmingas visų laipsnių hipertenzijai gydyti.

Losartanas 

Losartanas yra sintetinis geriamasis angiotenzinui II jautrių receptorių (AT₁ tipo) blokatorius. Stiprus vazokonstriktorius angiotenzinas II yra svarbiausias aktyvus renino ir angiotenzino sistemos hormonas ir svarbus hipertenzijos patofiziologiją lemiantis veiksnys. Angiotenzinas II prisijungia prie AT₁ receptorių, kurių yra daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje), todėl sukelia tam tikrą svarbų biologinį poveikį, įskaitant vazokonstrikciją bei aldosterono išsiskyrimą. Be to, angiotenzinas II stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Losartanas selektyviai blokuoja AT₁ receptorius. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas (E-3174) in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II poveikį, nepaisant jo sintezės būdo ir šaltinio.

Losartanas nedaro agonistinio poveikio ir neblokuoja kitų kardiovaskulinės sistemos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų srovės kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II) – fermento, kuris skaldo bradikininą. Dėl to neskatinamas bradikinino medijuojamas nepageidaujamas poveikis.

Kai vartojama losartano, kraujo plazmoje padidėja renino aktyvumas, nes nefunkcionuoja neigiamas grįžtamasis ryšys tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus renino aktyvumui kraujo plazmoje, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Nepaisant jos padidėjimo, antihipertenzinis aktyvumas bei aldosterono koncentracijos kraujo plazmoje mažinimas išlieka, vadinasi, angiotenzinui II jautrių receptorių blokada yra veiksminga. Nutraukus losartano vartojimą, kraujo plazmoje renino aktyvumas ir angiotenzino II kiekis per tris paras sumažėja iki pradinių reikšmių.

Tiek losartano, tiek svarbiausio aktyvaus jo metabolito afinitetas AT₁ receptoriams yra daug didesnis nei AT₂ receptoriams. Aktyvaus metabolito poveikis yra 10 - 40 kartų stipresnis nei losartano, vertinant atititinkamu svorio santykiu.

Tyrimo, specialiai suplanuoto nustatyti kosulio dažnį losartanu, palinginti su AKF inhibitoriais, gydomiems pacientams, metu nustatyta, kad kosulio dažnis losartano arba hidrochlorotiazido vartojusiems pacientams buvo panašus bei reikšmingai mažesnis, negu pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais. Be to, 16 dvigubai aklo metodo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4131 pacientas, bendros analizės metu nustatyta, kad savanoriškų pranešimų apie kosulį dažnis buvo panašus pacientams, gydytiems losartanu (3,1%), placebu (2,6%) arba hidrochlorotiazidu (4,1%), o AKF inhibitoriais gydytiems pacientams kosulio dažnis buvo 8,8%.

Hipertenzija, susijusia su proteinurija, sergantiems pacientams, kuriems nėra cukrinio diabeto, losartano kalio druska reikšmingai sumažino proteinuriją, frakcinę albumino ir IgG ekskreciją. Losartanas palaiko glomerulų filtracijos greitį, mažina filtracijos frakciją. Paprastai losartanas sukelia šlapimo rūgšties kiekio kraujo serume sumažėjimą (dažniausiai < 0,4 mg/dl), kuris ilgalaikio gydymo metu išsilaiko.

Losartanas autonominių refleksų neveikia ir nepasižymi ilgalaikiu poveikiu kraujo plazmos norepinefrinui.

Pacientams, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio nepakankamumas, 25 mg ir 50 mg losartano dozės sukėlė palankų hemodinamikos ir neurohormoninį poveikį, pasireiškiantį širdies indekso padidėjimu ir plaučių kapiliarų slėgio, bendro periferinio pasipriešinimo, vidutinio sisteminio arterinio kraujospūdžio bei širdies susitraukimų dažnio sumažėjimu ir atitinkamu cirkuliuojančio aldosterono ir norepinefrino kiekio sumažėjimu.

Šiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams hipotenzijos pasireiškimas priklausė nuo dozės dydžio.

Hipertenzijos tyrimai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo pirmine hipertenzija, kartą per parą geriama losartano dozė statistiškai reikšmingai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Kraujospūdžio matavimo, praėjus 24 val. ir 5 – 6 val. po dozės pavartojimo, duomenų palyginimas rodo, kad kraujospūdis mažėja 24 valandų laikotarpiu. Natūralus kraujospūdžio svyravimas paros metu išliko. Intervalo tarp dozių vartojimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko maždaug 70-80% to sumažėjimo, kuris pasireiškė praėjus 5 - 6 val. po preparato pavartojimo.

Hipertenzija sergantiems pacientams losartano vartojimo nutraukimas nelemia staigaus kraujospūdžio padidėjimo (atsigavimo). Nors losartanas ženkliai sumažina kraujospūdį, bet kliniškai reikšmingai širdies susitraukimų dažnio neveikia.

Losartanas vienodai veiksmingas vyrams ir moterims, jaunesniems kaip 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija.

LIFE tyrimas

Losartano poveikio hipertenzijos vertinamąjai baigčiai mažinti tyrimas (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension [LIFE]) buvo atsitiktinių imčių, trigubai aklas, aktyviu vaistiniu preparatu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 hipertenzija sergantys 55 - 80 metų pacientai, kuriems EKG tyrimu buvo nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti 50 mg losartano arba 50 mg atenololio kartą per parą. Jei kraujospūdis reikiamai nemažėjo (t. y. netapo < 140/90 mm Hg), pirmiausia buvo skirta papildomai vartoti 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozę, vėliau prireikus losartano ar atenololio dozė buvo didinama iki 100 mg kartą per parą. Kad kraujospūdis mažėtų tiek, kiek reikia, prireikus buvo skiriama papildomai vartoti kitokių antihipertenzinių vaistinių preparatų, išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzinui II jautrių receptorių blokatorius ir beta adrenoblokatorius.

Pacientai stebėti vidutiniškai 4,8 metus.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo bendra, t. y. kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas, nustatytas atsižvelgiant į bendrą kardiovaskulinės mirties, smegenų insulto ir miokardo infarkto dažnį. Abiejų grupių tiriamiesiems kraujospūdis mažėjo reikšmingai ir tiek pat. Pacientams, kuriems bendra vertinamoji baigtis buvo nustatyta, riziką losartanas sumažino 13% (p = 0,021; 95% PI: 0,77 - 0,98) daugiau negu atenololis. Tai daugiausiai priklausė nuo insulto dažnio sumažėjimo. Insulto riziką losartanas sumažino 25% daugiau negu atenololis (p = 0,001; 95% PI: 0,63 - 0,89). Kardiovaskulinės mirties ir miokardo infarkto dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė.

ONTARGET, VA NEPHRON ir ALTITUDE tyrimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nehropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AK inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON –D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiam ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniai nei placebo grupėje.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Antihipertenzinio tiazidinių diuretikų poveikio būdas galutinai neištirtas. Tiazidai veikia inkstų kanalėliuose elektrolitų reabsorbciją, tiesiogiai didindami maždaug vienodu kiekiu natrio ir chlorido išsiskyrimą iš organizmo. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio sumažėja kraujo plazmos tūris, padidėja renino aktyvumas plazmoje ir aldosterono sekrecija, vadinasi, ir kalio bei vandenilio karbonato išsiskyrimas iš organizmo. Dėl to kalio kiekis kraujo serume sumažėja. Renino ir aldosterono tarpusavio ryšį reguliuoja angiotenzinas II, todėl gydymas angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriais yra linkęs mažinti kartu vartojamo tiazidinio diuretiko sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo.

Preparato išgėrus, diurezinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 val., poveikis trunka 6 – 12 val. Antihipertenzinis poveikis trunka iki 24 valandų.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija 

Losartanas

Vartojamas per burną losartanas gerai absorbuojamas ir pirmo prasiskverbimo per kepenis metu metabolizuojamas į aktyvų karboksirūgšties metabolitą bei neaktyvius metabolitus. Sisteminis biologinis losartano tablečių prieinamumas yra 33%. Losartano ir jo aktyvaus metabolito vidutinė didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda atitinkamai po 1 val. ir 3 - 4 val. Kartu vartojamas įprastinis maistas kliniškai reikšmingai losartano koncentracijos kraujo plazmoje neveikė.

Pasiskirstymas

Losartanas

≥ 99% losartano ir jo aktyvaus metabolito prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, visų pirma albumino. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 litrai. Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad per hematoencefalinį barjerą losartano prasiskverbia mažai, jeigu iš viso prasiskverbia.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazido prasiskverbia per placentos barjerą. Per hematoencefalinį barjerą jo neprasiskverbia. Hidrochlorotiazido išsiskiria su motinos pienu.

Biotransformacija 

Losartanas

Apie 14% į veną arba per burną pavartoto losartano verčiama aktyviu metabolitu. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną arba suleidus į veną, daugiausia plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos būna susijusios su losartanu ir jo aktyviu metabolitu. Mažiau negu 1% tiriamųjų organizme losartano virtimas aktyviu metabolitu buvo minimalus.

Be aktyvaus metabolito, atsiranda neaktyvių metabolitų, įskaitant du svarbesnius metabolitus, susiformuojančius hidroksilinant butilo šoninę grandinę, ir vieną mažiau svarbų metabolitą - N-2 tetrazolgliukuronidą.

Eliminacija

Losartanas

Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas plazmoje yra atitinkamai maždaug 600 ml/min. ir 50 ml/min. Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas inkstuose yra atitinkamai maždaug 74 ml/min. ir 26 ml/min. Losartano pavartojus per burną, apie 4% dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu ir maždaug 6% dozės aktyvaus metabolito pavidalu su šlapimu. Išgėrus nedidesnę kaip 200 mg losartano kalio druskos dozę, losartano ir aktyvaus jo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Per burną pavartoto losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija kraujo plazmoje mažėja polieksponentiškai, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6 - 9 val. Vartojant 100 mg dozę kartą per parą, nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito kraujo plazmoje reikšmingai nesikaupia.

Losartano ir jo metabolitų eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas su tulžimi ir pro inkstus. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną, iš žmogaus organizmo 35% radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su šlapimu, 58% - su išmatomis.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, bet greitai išskiriamas pro inkstus. Stebint koncentraciją kraujo plazmoje mažiausiai 24 valandas, nustatyta, kad pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 5,6 val. iki 14,8 val. Mažiausiai 61% išgertos dozės iš organizmo išsiskiria per 24 valandas nepakitusio preparato pavidalu.

Specialių grupių pacientai

Losartanas ir hidrochlorotiazidas

Hipertenzija sergantiems senyviems pacientams losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija kraujo plazmoje bei hidrochlorotiazido absorbcija reikšmingai nuo hipertenzija sergančių jaunesnių pacientų nesiskiria.

Losartanas

Losartano pavartojus per burną, pacientų, kuriems yra lengva ar vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnė, negu jaunų savanorių vyrų kraujo plazmoje.

Hemodialize losartano ir aktyvaus jo metabolito iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Losartano ir hidrochlorotiazido derinio galimas toksinis poveikis nustatinėtas lėtinio toksinio poveikio tyrimo, trukusio iki 6 mėnesių, metu su žiurkėmis ir šunimis, kurie vaistinio preparato vartojo enteriniu būdu. Tyrimo metu nustatyti derinio sukelti pokyčiai daugiausia priklausė nuo losartano. Losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimas sukėlė raudonųjų kraujo ląstelių parametrų (eritrocitų, hemaglobino, hematokrito kiekio) sumažėjimą, urėjos azoto kiekio padidėjimą kraujo serume, širdies svorio sumažėjimą (histologinių pokyčių koreliacijos nenustatyta) ir virškinimo trakto pokyčius (gleivinės pažaidą, opas, erozijas, hemoragiją). Žiurkėms ir triušiams, gydytiems losartano ir hidrochlorotiazido deriniu, teratogeninis poveikis neįrodytas. Žiurkių patelių, kurios deriniu buvo gydomos prieš apvaisinimą ir vaikingumo laikotarpiu, vaisiui pasireiškė toksinis poveikis: nežymus papildomų šonkaulių skaičiaus padidėjimas F₁ kartoje. Kaip ir vien losartano tyrimų metu, vaikingų žiurkių, kurios vėlyvuoju vaikingumo ir (arba) žindymo laikotarpiu vartojo losartano ir hidrochlorotiazido derinio, vaisiui ir naujagimiui pasireiškė nepageidaujamas poveikis, įskaitant toksinį poveikį inkstams ir vaisiaus žūtį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas (K 30)

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (3cP, 50cP)

Hidroksipropilceliuliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinė plokštelė:

Laikyti žemesnėje kaip 25°C temperatūroje.

Tablečių talpyklė:

Laikyti žemesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

PVC/PVDC/Al lizdinės plokštelės arba DTPE tablečių taplyklė su MTPE dangteliu.

Lizdinėse plokštelėse yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Tablečių talpyklėje yra 100, 250 arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.