Leflunomide Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Leflunomide Sandoz 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg leflunomido. 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 152 mg laktozės ir 0,12 mg sojų lecitino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengta tabletė yra balta arba balkšva, apvali, maždaug 8 mm skersmens, su laužimo žyme vienoje tabletės pusėje. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Leflunomide Sandoz gydomi suaugę pacientai, sergantys:

• aktyviu reumatoidiniu artritu (tinka kaip ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistas [LEMAV])
• aktyviu psoriaziniu artritu.

Neseniai taikytas ar kartu taikomas gydymas hepatotoksiškais ar hematotoksiškais LEMAV (pvz., metotreksatu) gali padidinti sunkių nepageidaujamų reakcijų riziką, todėl pradedant gydymą leflunomidu, reikia kruopščiai apgalvoti jo naudos ir rizikos aspektus.

Be to, leflunomidą pakeitus kitu LEMAV neatlikus šalinimo procedūros (žr. 4.4 skyrių), taip pat galimas sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos padidėjimas dar ilgą laiką po vaisto pakeitimo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti specialistai, turintys reumatoidinio ir psoriazinio artrito gydymo patirties.

Būtina vienodais intervalais nustatyti alanininaminotransferazės (ALT) (t. y. serumo gliutamatpiruvattransferazės [SGPT]) kiekį kartu su bendro kraujo tyrimo rodmenimis, įskaitant leukogramą ir trombocitų skaičių:

• prieš pradedant vartoti leflunomido;
• kas 2 savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius;
• po to kas 8 savaites (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Reumatoidinis artritas: gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg paros doze, vartojama kartą per parą 3 paras.

Jei įsotinamosios dozės nevartojama, gali sumažėti nepageidaujamų reiškinių rizika (žr. 5.1 skyrių).

• Rekomenduojama palaikomoji dozė yra nuo 10 mg iki 20 mg. Ją reikia vartoti kartą per parą, atsižvelgiant į ligos sunkumą (aktyvumą).

Psoriazinis artritas: gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg paros doze, vartojama kartą per parą 3 paras.

Rekomenduojama palaikomoji dozė sergant psoriaziniu artritu yra 20 mg. Ją reikia vartoti kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

Gydomasis poveikis paprastai prasideda po 4-6 savaičių ir gali toliau didėti iki 4-6 mėnesių.

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų nepakankamumas, dozę koreguoti nerekomenduojama.

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozę koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Jaunesniems kaip 18 metų pacientams Leflunomide Sandoz vartoti nerekomenduojama, kadangi šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas jaunatvinio reumatoidinio artrito (JRA) atveju nežinomas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Leflunomide Sandoz plėvele dengtą tabletę reikia nuryti nepažeistą, užgeriant pakankamu kiekiu skysčio. Leflunomido absorbcijos apimties kartu vartojamas maistas neveikia.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai (ypač jei ji buvo sukėlusi Stevens-Johnson‘o sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ar daugiaformę raudonę), žemės riešutams, sojoms ar bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų funkcija.
• Pacientai, kuriems yra sunkios imuniteto nepakankamumo būklės, pvz., įgytas imunodeficito sindromas (angl. AIDS).
• Pacientai, kuriems yra ne dėl reumatoidinio ar psoriazinio artrito, bet kitų priežasčių atsiradęs reikšmingas kaulų čiulpų funkcijos pakenkimas ar reikšminga anemija, leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija.
• Pacientai, sergantys sunkia infekcine liga (žr. 4.4 skyrių).
• Pacientai, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas, kadangi šiai pacientų grupei klinikinė patirtis yra nepakankama.
• Pacientai, kuriems yra sunki hipoproteinemija, pvz., sergant nefroziniu sindromu.
• Nėščios ar vaisingo amžiaus moterys, kurios gydymo leflunomidu metu ir po to, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje didesnė kaip 0,02 mg/l (taip pat žr. 4.6 skyriuje), nenaudoja patikimos kontracepcijos. Prieš pradedant gydymą leflunomidu būtina paneigti nėštumą.
• Pacientė yra žindyvė (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Leflunomide Sandoz turi būti skiriama pacientams tik esant rūpestingai medicininei priežiūrai.

Kartu su leflunomidu nepatartina skirti kitų hepatotoksiškų ar hematotoksiškų LEMAV (pvz., metotreksato).

Aktyvaus leflunomido metabolito A771726 yra ilgas pusinės eliminacijos laikas (paprastai 1-4 savaitės). Sunkus nepageidaujamas poveikis (pvz., hepatotoksinis, hematotoksinis, alerginės reakcijos, žr. žemiau) gali pasireikšti net baigus gydymą leflunomidu. Taigi, jei pasireiškia minėtas toksinis poveikis arba jei dėl kitokių priežasčių reikalingas greitas A771726 pašalinimas iš organizmo, būtina atlikti šalinimo procedūrą. Ji gali būti pakartota, kai kliniškai būtina.

Apie šalinimo procedūrą ir kitus rekomenduojamus veiksmus pageidaujamo ar neplanuoto nėštumo atveju žr. 4.6 skyrių.

Kepenų reakcijos

Gydymo leflunomidu metu retai gauta pranešimų apie sunkius kepenų pažeidimo atvejus, įskaitant mirtinus atvejus. Dauguma atvejų įvyko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai leflunomidu buvo gydoma kartu su kitais hepatotoksiškais vaistais. Manoma, jog yra būtinas tikslus stebėjimo rekomendacijų laikymasis.

ALT (SGPT) kiekį būtina tikrinti prieš pradedant gydymą leflunomidu ir tuo pačių dažnumu, kaip bendro kraujo tyrimo rodmenis (pirmus 6 gydymo mėnesius – kas 2 savaites, po to – kas 8 savaites). 

Nustačius, jog ALT (SGPT) aktyvumas 2-3 kartus viršija viršutinę normos ribą, galima pagalvoti apie 20 mg dozės sumažinimą iki 10 mg, ir reikia kas savaitę tikrinti stebėjimo rodmenis. Jei ALT(SGPT) kiekis išlieka daugiau kaip 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą arba yra už ją didesnis daugiau kaip 3 kartus, būtina nutraukti leflunomido vartojimą ir pradėti šalinimo procedūrą. Yra rekomenduojama, kad kepenų fermentų stebėjimas po gydymo leflunomidu nutraukimo būtų palaikomas tol, kol jų kiekis tampa normalu.

Dėl galimo adityvaus hepatotoksinio poveikio, gydymo leflunomidu metu yra rekomenduojama vengti vartoti alkoholio.

Daug leflunomido aktyvaus metabolito A771726 būna junginių su baltymais pavidalui ir jis yra šalinamas metabolizmo kepenyse ir sekrecijos su tulžimi būdu, todėl manoma, kad pacientų, kuriems yra hipoproteinemija, kraujo plazmoje jo kiekis turėtų būti didesnis. Leflunomide Sandoz draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra hipoproteinemija ar kepenų funkcijos pakenkimas (žr. 4.3 skyrių).

Hematologinės reakcijos

Prieš pradedant gydymą leflunomidu, taip pat kas 2 savaitės pirmus 6 gydymo mėnesius ir po to kas 8 savaitės vienu metu su ALT kiekio matavimu būtina atlikti bendrą kraujo tyrimą, įskaitant leukogramą ir trombocitų skaičiaus nustatymą.

Pacientams, kuriems iš anksčiau yra anemija, leukopenija ir (ar) trombocitopenija, taip pat pacientams, kurių pakenkta kaulų čiulpų funkcija arba kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimo rizika, yra didesnė hematologinių sutrikimų rizika. Jeigu atsiranda minėtų pokyčių, reikia apsvarstyti, ar tikslinga A771726 kiekio plazmoje sumažinimui atlikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau).

Sunkių hematologinių reakcijų, įskaitant pancitopeniją, atveju būtina nutraukti Leflunomide Sandoz vartojimą bet kokį kitą kaulų čiulpų funkciją slopinantį gydymą bei pradėti leflunomido šalinimo procedūrą.

Derinimas su kitokiu gydymu

Leflunomido vartojimas su reumatinėms ligoms gydyti taikomais antimaliariniais vaistais (pvz., chlorokvinu ar hidroksichlorokvinu), vartojamais į raumenis ar geriamaisiais aukso preparatais, D-penicilaminu, azatioprinu ir kitomis imunitetą slopinančiomis medžiagomis įskaitant naviko nekrozės faktoriaus alfa inhibitorius) iki šiol netirtas atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais (išskyrus metotreksatą, žr. 4.5 sk.) Rizika, susijusi su kombinuotu gydymu, ypač ilgalaikiu, yra nežinoma. Kadangi toks gydymas gali sukelti adityvų ar net sinergistinį toksinį poveikį (pvz., hepatotoksinį ar hematotoksinį), leflunomido vartoti kartu su LEMAV (pvz., metotreksatu) yra nepatartina. 

Leflunomido vartojant kartu su kitais vaistais, išskyrus nesteroidinius vaistus nuo uždegimo(NVNU), metabolizuojamais CYP2C9, pvz., fenitoinu, varfarinu, fenprokumonu ar tolbutamidu, patartina laikytis atsargumo.

Perėjimas prie kito gydymo

Kadangi leflunomidas ilgai išlieka organizme, jo pakeitimas kitu LEMAV (pvz., metotreksatu) neatlikus šalinimo procedūros (žr. žemiau), gali padidinti papildomos rizikos (t. y. kinetinės sąveikos, toksinio poveikio organams) galimybę dar ilgą laiką po pakeitimo.

Taip pat neseniai taikytas gydymas hepatotoksiškais ar hematotoksiškais vaistiniais preparatais (pvz., metotreksatu) gali sukelti nepageidaujamo poveikio sustiprėjimą, todėl pradedant gydymą leflunomidu, reikia kruopščiai apgalvoti jo naudos ir rizikos aspektus ir yra rekomenduojama pradinėje fazėje po perėjimo pacientą atidžiau stebėti.

Odos reakcijos

Opinio stomatito atveju leflunomido vartojimas turi būti nutrauktas. 

Labai retai gauta pranešimų apie Stevens-Johnson‘o sindromo ar toksinės epidermio nekrolizės ir vaistų sukeltos reakcijos su eozinofilija ir sisteminiais simptomais, t. y. DRESS sindromo (angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), atvejus pacientams, kurie buvo gydomi leflunomidu. Pastebėjus odos ir (ar) gleivinės reakcijų, kurios kelia minėtų sunkių reakcijų įtarimą, būtina nutraukti gydymą Leflunomide Sandoz ir bet kokį kitą galbūt su jomis susijusį gydymą bei nedelsiant pradėti šalinimo procedūrą. Tokiais atvejais yra būtinas visiškas pašalinimas ir yra draudžiama dar kartą taikyti gydymą leflunomidu (žr. 4.3 skyrių).

Gauta pranešimų apie po leflunomido vartojimo atsiradusią pustulinę psoriazę ir psoriazės pasunkėjimą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir anamnezę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Infekcijos

Yra žinoma, kad vaistiniai preparatai, kurie slopina imuninę sistemą, kaip ir leflunomidas, gali padidinti pacientų imlumą infekcijoms, įskaitant oportunistines infekcijas. Be to, infekcijos gali būti sunkesnės, todėl gali prireikti skubus ir intensyvaus gydymo. Sunkios, nekontroliuojamos užkrečiamosios ligos atveju, gali prireikti laikinai nutraukti leflunomido vartojimą ir atklikti šalinimo procedūrą, kaip yra aprašyta žemiau.

Retai gauta pranešimų apie progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, kurie vartojo imunosupresantų, įskaitant leflunomidą. 

Reikia įvertinti tuberkuliozės atsiradimo riziką. Pacientams, turintiems kitų tuberkuliozės atsiradimo rizikos veiksnių, reikia paskirti atlikti tuberkulino odos mėginį.

Kvėpavimo organų reakcijos

Gauta pranešimų apie intersticinę plaučių ligą, pasireiškusią gydymo leflunomidu metu (žr. 4.8 skyrių). Intersticinė plaučių liga yra potencialiai mirtinas sutrikimas, kuris gali ūmiai pasireikšti gydymo metu. Plaučių pakenkimo simptomai, tokie, kaip kosulys ir dusulys, gali būti pagrindas gydymo nutraukimui ir, prireikus, papildomam ištyrimui.

Periferinė neuropatija

Gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus pacientams, vartojantiems leflunomido. Didžiajai daliai pacientų būklė pagerėjo po leflunomido vartojimo nutraukimo. Tačiau buvo plati išeičių įvairovė, pvz., kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems pacientams išliko persistuojantys simptomai. Vyresniems nei 60 metų pacientams, taip pat kartu vartojantiems neurotoksinių vaistinių preparatų bei cukriniu diabetu sergantiems pacientams periferinės neuropatijos pasireiškimo rizika gali būti didesnė. Jei pacientui vartojančiam leflunomido pasireiškia periferinė neuropatija, reikia apsvarstyti gydymo leflunomidu nutraukimo ir vaistinio preparato šalinimo iš organizmo procedūros būtinumą (žr. 4.4 skyrių). skyrių).

Kraujospūdis

Prieš gydymo leflunomidu pradžią ir po to periodiškai turi būti matuojamas kraujo spaudimas.

Apvaisinimas (rekomendacijos vyrams)

Pacientai vyrai turi būti informuoti apie galimą vyro sukeltą toksinį poveikį vaisiui. Gydymo leflunomidu metu taip pat turi būti garantuota patikima kontracepcija.

Specifinių duomenų apie vyro sukeltą toksinio poveikio vaisiui riziką nėra. Kaip bebūtų, tyrimų su gyvūnais šiai specifinei rizikai nustatyti neatlikta. Bet kokios galimos rizikos vaisiui sumažinimui iki minimumo, norintis tapti tėvu vyras turėtų nutraukti leflunomido vartojimą ir 11 parų gerti 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių.

Bet kuriuo atveju paskui reikia pirmą kartą išmatuoti A771726 koncentraciją kraujo plazmoje. Po to, praėjus ne mažiau kaip 14 parų, būtina vėl nustatyti A771726 koncentraciją kraujo plazmoje. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l A771726 koncentraciją ir palaukus dar bent 3 mėnesius, toksinio poveikio vaisiui rizika yra labai maža.

Šalinimo procedūra

Yra skiriama 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino. Alternatyviai, yra skiriama 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių. Visiškas pašalinimas paprastai trunka 11 parų. Jo trukmė gali pakisti dėl klinikinių ar laboratorinių tyrimų rezultatų nepastovumo.

Laktozė

Leflunomide Sandoz sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientas, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiems žmonėms.

Jeigu leflunomido skiriama kartu su hepatotoksiškais ar hematotoksiškais vaistais ar tuoj po jų, arba jei tokių vaistų skiriama baigus vartoti leflunomidą ir nepraėjus jo šalinimo periodui laikotarpiui, gali pasireikšti sunkesnis nepageidaujamas poveikis (taip pat žr. 4.4 skyriuje patarimą dėl derinimo su kitokiu gydymu), todėl pradinėje fazėje po perėjimo rekomenduojama atidžiau sekti kepenų fermentų kiekį ir hematologinius rodmenis. 

Nedidelio tyrimo (n=30) metu 10-20 mg leflunomido paros doze gydomiems pacientai kartu vartojant 10-25 mg metotreksato per savaitę 5 iš 30 pacientų nustatytas 2-3 kartus padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kuris vėliau sunormalėjo (dviem – toliau vartojant abiejų minėtų vaistų, trims – nutraukus leflunomido vartojimą). Kitiems 5 pacientams kepenų fermentų kiekis padidėjo daugiau kaip 3 kartus. Visa tai taip pat išnyko (dviem – toliau vartojant abiejų minėtų vaistų, trims – nutraukus leflunomido vartojimą).

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, farmakokinetinės sąveikos tarp 10-20 mg paros dozėmis vartojamo leflunomido ir 10-25 mg savaitės dozėmis vartojamo metotreksato nenustatyta. 

Leflunomidu gydomiems pacientams nerekomenduojama vartoti kolestiramino ar aktyvintosios anglies miltelių, kadangi tai veda prie greito ir reikšmingo A771726 (leflunomido aktyviojo metabolito, taip pat žr. 5 skyrių) koncentracijos mažėjimo kraujo plazmoje. Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas yra A771726 enterohepatinės recirkuliacijos nutraukimas ir/ jo dializė virškinimo trakte.

Jei pacientas jau vartoja nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir/ar kortikosteroidų, pradėjus gydymą leflunomidu jų vartojimas gali būti tęsiamas.

Kokie fermentai dalyvauja metabolizuojant leflunomidą ir jo metabolitus, tiksliai nežinoma. Tiriant sąveikos su nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi cimetidinu tyrimu in vivo įrodytas reikšmingos sąveikos nebuvimas. Vartojantiems nespecifinį citochromo P450 induktorių rifampiciną pacientams išgėrus vieną leflunomido dozę, maksimalus A771726 kiekis buvo maždaug 40 % didesnis, o AUC (plotas po koncentracijos kreive) reikšmingai nepakito. Šio poveikio mechanizmas yra neaiškus.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad A771726 mažina citochromo P4502C9 (CYP2C9) aktyvumą. Klinikinių tyrimų metu kartu skiriant leflunomido ir CYP2C9 metabolizuojamų NVNU, su vaistų vartojimo saugumu susijusių problemų nepastebėta. Leflunomido skiriant kartu su kitais vaistais (išskyrus NVNU), kuriuos metabolizuoja CYP2C9 (pvz., fenitoinu, varfarinu, fenprokumonu ir tolbutamidu), yra patartina laikytis atsargumo.

Tyrimo, kurio metu sveikos savanorės moterys leflunomido vartojo kartu su trifaziu geriamuoju kontraceptiku (jo sudėtyje buvo 30 mikrogramų etinilestradiolio), kontraceptiko veiksmingumas nesumažėjo, A771726 farmakokinetikos rodmenys buvo numatytose ribose.

Skiepijimas

Klinikinių duomenų apie leflunomidu gydomų pacientų skiepijimo veiksmingumą ir saugumą nėra.

Skiepijimas gyvomis susilpnintomis vakcinomis nerekomenduojamas. Jeigu po Leflunomide Sandoz vartojimo nutraukimo ketinama skiepyti gyva susilpninta vakcina, reikia atsižvelgti į ilgą leflunomido pusinio gyvavimo laiką.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Įtariama, kad nėštumo metu vartojamo leflunomido aktyvus metabolitas A771726 sukelia sunkius apsigimimus. Leflunomido vartojimas nėštumo metu yra draudžiamas (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir 2 metus po jo nutraukimo (žr. žemiau poskyrį “Laukimo laikotarpis”) arba ne trumpiau kaip 11 parų po gydymo (žr. žemiau sutrumpintą “šalinimo periodą”) turi naudoti veiksmingą kontracepciją.

Pacientė turi būti informuota, kad jeigu yra bet koks mėnesinių vėlavimas ar dėl bet kokio kito motyvo įtariamas nėštumas, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją tyrimui dėl nėštumo. Paaiškėjus, kad moteris nėščia, gydytojas ir pacientė turi aptarti riziką nėštumui. Įmanoma, kad greitas aktyvaus metabolito kiekio kraujyje sumažinimas pradedant žemiau aprašytą vaisto šalinimo procedūrą pirmo mėnesinių vėlavimo metu gali mažinti leflunomido riziką vaisiui.

Nedidelio perspektyvinio tyrimo, kuriame dalyvavo netyčia pastoję moterys (n=64), vartojusios leflunomido ne ilgiau kaip tris savaites po pastojimo, ir kurioms po to taikyta vaisto šalinimo procedūra, reikšmingo skirtumo (p=0.13) tarp bendrojo didesnių struktūrinių ydų dažnio (5.4%), palyginti su lyginamosiomis grupėmis (4.2 % ligą atitinkančioje grupėje [n=108] ir 4.2% sveikoms moterims [n=78]) nepastebėta.

Leflunomidu gydomai moteriai, kuri nori tapti nėščia, rekomenduojama atlikti vieną toliau išvardytų procedūrų tam, kad įsitikinti, jog vaisius nebus pažeidžiamas toksinių A771726 koncentracijų (tikslas – mažesnė kaip 0,02 mg/l koncentracija).

Laukimo laikotarpis

Galima tikėtis, kad plazmoje ilgesnį laiką bus didesnis kaip 0,02 mg/l A771726 kiekis. Manoma, kad jo koncentracija turėtų tapti mažesnė kaip 0,02 mg/l po gydymo leflunomidu nutraukimo praėjus maždaug 2 metams.

A771726 koncentracija plazmoje pirmą kartą tiriama praėjus 2 metų laukimo laikotarpiui. Po to, praėjus ne mažiau kaip 14 parų, būtina vėl nustatyti A771726 koncentraciją kraujo plazmoje. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją kraujo plazmoje, teratogeninio poveikio rizikos neturėtų būti.

Daugiau informacijos apie mėginių tyrimą gali suteikti registravimo liudijimo turėtojas arba vietinis jo atstovas (žr. 7 skyrių).

Šalinimo procedūra

Baigus gydymą leflunomidu, skiriama:

• 11 parų 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino;
• alternatyviai, 11 parų 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių.

Vis dėlto po abiejų šalinimo procedūrų yra reikalingas patikrinimas dviem izoliuotais tyrimais, tarp kurių turi būti bent 14 parų pertrauka ir 1,5 mėnesio laukimo laikotarpis tarp pirmą kartą nustatytos mažesnės kaip 0,02 mg/l koncentracijos kraujo plazmoje ir apvaisinimo.

Vaisingoms moterims turi būti paaiškinta, kad po gydymo leflunomidu baigimo reikia palaukti du metus ir tik po to galima pastoti. Jeigu manoma, kad laukti maždaug 2 metus, taikant patikimą kontracepciją, yra nerealu, gali būti patartina profilaktiškai atlikti šalinimo procedūrą.

Tiek kolestiraminas, tiek aktyvintosios anglies milteliai gali daryti tokią įtaką estrogenų ir progestagenų absorbcijai, kad šalinimo procedūros kolestiraminu ar aktyvintąja anglimi metu kontracepcija geriamaisiais kontraceptikais gali tapti nepatikimas, todėl rekomenduojama naudoti alternatyvius kontracepcijos metodus.

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo, kad leflunomidas ar jo metabolitai išsiskiria su pienu, todėl žindyvės šio vaisto turi nevartoti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Nepageidaujamo poveikio, tokio, kaip galvos sukimasis, atveju gali pablogėti paciento gebėjimas sutelkti dėmesį ir tinkamai reaguoti. Tokiais atvejais pacientas turi atsisakyti vairuoti automobilį ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias vartojant leflunomido paprastai pranešama (yra: nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos išopėjimas), pilvo skausmas, sustiprėjęs plaukų slinkimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį išbėrimą), niežulys, odos sausumas, sausgyslių makščių uždegimas, KFK kiekio padidėjimas, anoreksija, kūno svorio netekimas (paprastai nereikšmingas), astenija, lengvos alerginės reakcijos ir kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama gliutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) padidėjimas.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamo poveikio atvejai pateikiami mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Retas:               sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali būti mirtinas.

Kaip ir kiti vaistiniai preparatai, galintys slopinti imuninę sistemą, leflunomidas gali didinti imlumą infekcijoms, įskaitant oportunistines (taip pat žr. 4.4 skyrių), todėl gali padidėti bendras užkrečiamųjų ligų, ypač slogos, bronchito ir plaučių uždegimo, dažnis.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Vartojant kai kurių imuninę sistemą slopinančių medžiagų, yra padidėjusi piktybinių ligų, ypač limfoproliferacinių sutrikimų, rizika.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:        leukopenija (leukocitų >2×10⁹/l).

Nedažnas:   anemija, lengva trombocitopenija (trombocitų <100×10⁹/l).

Retas:         pancitopenija (tikriausiai dėl proliferacijos slopinimo), leukopenija (leukocitų <2×10⁹/l), eozinofilija.

Labai retas:      agranulocitozė.

Neseniai vartotos, kartu su šiuo vaistiniu preparatu ar po jo vartojamos medžiagos, galinčios sukelti toksinį poveikį kaulų čiulpams, gali būti susiję su didesne hematologinių reiškinių rizika.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnas:      lengvos alerginės reakcijos.

Labai retas:      sunkios anafilaksinės ar anafilaktoidinės reakcijos, vaskulitas, įskaitant nekrozuojantį odos vaskulitą.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnas:            KFK koncentracijos padidėjimas.

Nedažnas:         hipokalemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija.

Retas:               LDH koncentracijos padidėjimas.

Dažnis nežinomas: hipourikemija.

Psichikos sutrikimai

Nedažnas:         nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas:            parestezija, galvos skausmas, galvos sukimasis, periferinė neuropatija.

Širdies sutrikimai

Dažnas:            nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas.

Reti:                 smarkus kraujo spaudimo padidėjimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retas:               intersticinė plaučių liga (įskaitant intersticinį pneumonitą), kuri gali būti mirtina.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas:      viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos išopėjimas), pilvo skausmas.

Nedažnas:         sutrikęs skonis.

Labai retas:      pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnas:      kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) padidėjimas.

Retas:            hepatitas, gelta, tulžies stazė.

Labai retas:      sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų funkcijos nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kurie gali būti mirtini.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnas:      padidėjęs plaukų slinkimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį išbėrimą), niežulys, odos sausumas.

Nedažnas:      dilgėlinė.

Labai retas:      toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson‘o sindromas, daugiaformė eritema.

Dažnis nežinomas: odos raudonoji vilkligė, pustulinė psoriazė ia psoriazės pasunkėjimas, vaistų sukeltos reakcijos su eozinofilija ir sisteminiais simptomais, t. y. DRESS sindromas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnas:            sausgyslių apvalkalų uždegimas.

Nedažnas:         sausgyslės trūkimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas:       inkstų nepakankamumas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas: nedidelis (laikinas) spermos koncentracijos, bendro spermatozoidų skaičiaus ir greitai progresuojančio judrumo sumažėjimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas:            anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Yra pranešimų apie perdozavimo atvejus pacientams, vartojusiems iki 5 kartų didesnę negu rekomenduojama paros Leflunomide Sandoz dozę, bei ūminio perdozavimo vaikams ir suaugusiems žmonėms atvejus. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą apie šalutinius reiškinius nepranešta. Šalutiniai reiškiniai, atitinkantys leflunomido saugumo pobūdį, buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, anemija, leukopenija, niežulys ir išbėrimas.

Gydymas

Perdozavus leflunomido ar pasireiškus jo toksiniam poveikiui, šalinimui pagreitinti rekomenduojama skirti kolestiramino arba aktyvintosios anglies. Sveikiems savanoriams kolestiraminas, vartojamas 8 g dozėmis 3 kartus per parą 24 valandas, per 24 valandas sumažino A771726 kiekį kraujo plazmoje maždaug 40% ir 49-65% per 48 valandas..

Nustatyta, kad aktyvintosios anglies milteliai, iš kurių pagaminta suspensija, vartojami per burną arba per nosies-skrandžio zondą (po 50 g kas 6 val., viso 24 val.) per 24 val. aktyvaus metabolito A771726 koncentraciją kraujo plazmoje sumažina 37 %, o per 48 val. – 48 %. Šias šalinimo procedūras galima kartoti, jei kliniškai būtina.

Hemodializės ir lėtinės ambulatorinės peritorinės dializės (LAPD) tyrimai rodo, kad pagrindinio leflunomido metabolito A771726 dialize pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė: priešnavikiniai ir imunomoduliuojantys vaistai, imunosupresantai, selektyvūs imunosupresantai.

ATC kodas: L04AA13.

Žmonių farmakologija

Leflunomidas yra ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistas, pasižymintis antiproliferacinėmis savybėmis.

Gyvūnų farmakologija

Leflunomido veiksmingumas įrodytas tyrimais su gyvūnų artrito, kitų autoimuninių ligų ir transplantacijos modeliais, daugiausia vaisto skiriant įjautrinimo fazės metu. Šiam vaistui yra būdingos imunomoduliacinės/ imunosupresinės, jis slopina proliferaciją ir uždegimą. Su autoimuninių ligų gyvūnų modeliais atliktų tyrimų metu geriausią apsauginį poveikį sukėlė leflunomidas, skiriamas ankstyvojoje ligos progresavimo fazėje.

In vivo leflunomidas greitai ir beveik visiškai metabolizuojamas į A771726, kuris yra aktyvus in vitro ir, kaip manoma, sukelia gydomąjį poveikį.

Veikimo mechanizmas

Leflunomido aktyvus metabolitas A771726 slopina žmogaus fermentą dihidroorotatdehidrogenazę (DHODH) ir rodo antiproliferacinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas 

Reumatoidinis artritas

Leflunomide Sandoz veiksmingumas gydant reumatoidinį artritą įrodytas keturiais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais (vienu II fazės ir trim – III). II fazės YU203 tyrimo metu 402 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į kelias grupes: pirmos grupės pacientai (n=102) vartojo placebą, antros (n=95) – 5 mg leflunomido paros dozę, trečios (n=101) – 10 mg leflunomido paros dozę, ketvirto (n=104) – 25 mg leflunomido paros dozę. Gydymas truko 6 mėnesius.

Visi III fazės tyrimuose dalyvavę ir leflunomidu gydomi pacientai pirmąsias 3 paras vartojo pradinę 100 mg paros dozę.

MN301 tyrimo metu 358 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai ligoniams atsitiktiniu būdu suskirstyti vartoti 20 mg leflunomido paros dozę (n=133), 2 g sulfasalazino paros dozę (n=133) ar placebą (n=92). Gydymas truko 6 mėnesius.

MN303 tyrimas buvo neprivalomas, koduotas, 6 mėnesius trukusio MN301 tyrimo tęsinys be placebo grupės, pasibaigęs 12 mėnesių leflunomido ir sulfasalazino palyginimu.

MN302 tyrimo metu 999 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti vartoti 20 mg leflunomido per parą (n=501) ar 7,5 mg metotreksato per savaitę (dozę didinant iki 15 mg per savaitę) (n=498). Folatų papildymas buvo neprivalomas ir jų vartojo tik 10% pacientų). Gydymas truko 12 mėnesių.

US301 tyrimo metu 482 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai ligoniams atsitiktiniu būdu suskirstyti vartoti 20 mg leflunomido per parą (n=182), 7,5 mg metotreksato per savaitę (dozę didinant iki 15 mg per savaitę) (n=182) ar placebą (n=118). Visi pacientai 2 kartus per parą. vartojo po 1 mg folatų Gydymas truko 12 mėnesių.

Leflunomidas, vartojamas ne mažesnėmis kaip 10 mg paros dozėmis (10-25 mg YU203 tyrimo metu, 20 mg MN301 ir US301 tyrimų metu), buvo statistiškai reikšmingai geresnis už placebą mažinant reumatoidinio artrito požymius ir simptomus visų trijų su placebu kontroliuotų tyrimų metu. Atsako dažnis pagal Amerikos reumatologijos kolegijos (ARC, angl. American College of Rheumatology) kriterijus YU203 tyrimo metu buvo 27,7% vartojant placebą, 31,9% – vartojant 5 mg leflunomido paros dozę, 50,5% – vartojant 10 mg leflunomido paros dozę ir 54,5% – vartojant 25 mg leflunomido paros dozę. III fazės MN301 tyrimo metu atsako dažnis pagal ARC kriterijus vartojant 20 mg leflunomido paros dozę buvo 54,6%, palyginti su 28,6% vartojant placebą, o US301 tyrimo metu –49,4% palyginti su 26,3% vartojant placebą. Po 12 mėnesių trukusio aktyvaus gydymo nustatytas toks atsako pagal ARC kriterijus dažnis: vartojant leflunomidą – 52,3% (MN301 ir MN303 tyrimų metu), 50,5% (MN302 tyrimo metu) ir 49,4% (US301 tyrimo metu), vartojant sulfasalaziną – 53,8% (MN301 ir MN303 tyrimų metu), vartojant metotreksatą – 64,8% (MN302 tyrimo metu) ir 43,9% (US301 tyrimo metu). MN302 tyrimo metu leflunomidas buvo reikšmingai mažiau veiksmingas už metotreksatą, tačiau US301 tyrimo metu reikšmingų skirtumų tarp leflunomido ir metotreksato pagrindinių veiksmingumo parametrus nepastebėta. MN301 tyrimo metu nepastebėta skirtumo tarp leflunomido ir sulfasalazino. Leflunomido gydomasis poveikis tapdavo pastebimas per mėnesį, stabilizuodavosi per 3-6 mėnesius ir trukdavo per visą gydymo kursą.

Dviejų skirtingų palaikomųjų leflunomido 10 mg ir 20 mg paros dozių santykinio veiksmingumo lyginimo tyrimas buvo atlikti paralelinių grupių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotu tyrimu, kuriuo įrodomas nemažesnis laipsnis. Remiantis šiais rezultatais galima daryti išvadą, kad pagal veiksmingumą naudingesnė yra 20 mg palaikomoji dozė, iš kitos pusės, 10 mg palaikomoji paros dozė yra palankesnė pagal saugumą.

Vaikų populiacija

Daugiacentriame, atsitiktinių imčių, atliktame dvigubai koduotu metodu ir aktyviai kontroliuotame leflunomido tyrime dalyvavo 94 pacientai (kiekvienoje grupėje po 47 ligonius), kurių amžius buvo 3 – 17 metų, sergantys JRA, pažeidusiu daug sąnarių, neatsižvelgiant į pradinę ligos formą ir kuriems nebuvo taikytas gydymas metotreksatu ar leflunomidu. Tyrimo metu vartota smūginė ir palaikomoji leflunomido dozė priklausė nuo paciento svorio (<20 kg, 20-40 kg bei >40 kg). Po 16 savaičių statistiškai patikimai geriau į gydymą reagavo metotreksatu gydyti pacientai (vertintas būklės pagal JRA gerėjimo apibrėžimą (GA) pagerėjimas ≥30 %, p=0,02). Į gydymą reagavusiems pacientams reakcija buvo palaikoma 48 savaites (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujami reiškinių struktūra vartojant leflunomido bei metotreksato, atrodo, būna panaši, tačiau lengvesnių pacientų organizme po dozės pavartojimo preparato ekspozicija buvo santykinai mažesnė (žr. 5.2 skyrių). Ši informacija nesudaro sąlygų veiksmingos ir saugios dozės rekomendacijai.

Psoriazinis artritas

Leflunomide Sandoz veiksmingumas buvo įrodytas vienu kontroliuojamu, atliktu dvigubai koduotu metodu tyrimu 3L01, kuriame dalyvavo 188 psoriaziniu artritu sergantys pacientai, gydomi 20 mg paros doze. Gydymo truko 6 mėnesius.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką atlikti tyrimai

Atsitiktinių imčių tyrimo metu vertintas klinikinis leflunomido veiksmingumas, t. y. atsako dažnis LEMAV nevartojusiems pacientams (n=121), kuriems buvo ankstyvoji RA stadija ir kurie per pradinį trijų dienų dvigubai koduotą laikotarpį buvo suskirstyti į dvi paralelines grupes bei vartojo 20 mg arba 100 mg leflunomido dozę. Po pradinio laikotarpio buvo atviras trijų mėnesių palaikomojo gydymo laikotarpis, kurio metu abiejų grupių pacientai vartojo 20 mg leflunomido paros dozę. Įsotinamąją dozę vartojusioje tyrimo populiacijoje didesnio bendrojo palankaus poveikio nebuvo. Saugumo duomenys, gauti iš abiejų gydymo grupių, atitiko žinomas leflunomido saugumo savybes, tačiau nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių ir kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų dažnis turėjo tendenciją būti didesnis pacientų, vartojusių įsotinamąją 100 mg leflunomido dozę, grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vykstant priešsisteminiam metabolizmui (žiedo atvėrimui) žarnos sienelėje ir kepenyse, leflunomidas greitai paverčiamas aktyviu metabolitu A771726. Tyrimo, kuriame dalyvavo trys sveiki savanoriai, atlikto su radioaktyviuoju izotopu žymėtu 14C-leflunomidu, metu kraujo plazmoje, šlapime ar išmatose nepakitusio leflunomido neaptikta. Kitų tyrimų metu nepakitusio leflunomido retai kraujo plazmoje buvo aptikta, tačiau jo kiekis kraujo plazmoje buvo matuojamas ng/ml.

Vienintelis plazmoje nustatytas radioaktyviuoju izotopu žymėtas metabolitas buvo A771726. Nuo šio metabolito iš esmės priklauso visas Leflunomide Sandoz aktyvumas in vivo.

Absorbcija

Su ¹⁴C atlikto tyrimo duomenys apie šalinimą parodė, kad absorbuojama bent apie 82-95 % leflunomido dozės.

Laikas, per kurį kraujo plazmoje atsiranda didžiausios A771726 koncentracijos, yra labai nepastovus (pavartojus vieną leflunomido dozę – 1-24 val.). Leflunomidą galima gerti valgant, kadangi maitinimosi ir badavimo metu absorbcijos laipsnis yra panašus.

Kadangi A771726 pusinės eliminacijos laikas yra labai ilgas (maždaug 2 savaitės), greitesniam pusiausvyrinio A771726 kiekio atsiradimui paskatinti, klinikinių tyrimų metu pirmąsias 3 paras vartota 100 mg įsotinamoji dozė. Remiantis apskaičiavimų duomenimis manoma, kad, nevartojant įsotinamosios dozės, pusiausvyrinei koncentracijai kraujo plazmoje atsirasti turėtų prireikti beveik dviejų mėnesių dozavimo. Daugelio dozių tyrimo, kuriame dalyvavo reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, duomenimis, 5-25 mg dozių diapazone A771726 farmakokinetikos parametrų pobūdis yra tiesinis. Šio tyrimo metu klinikinis poveikis buvo artimai susijęs su A771726 koncentracija plazmoje ir leflunomido paros doze. Vartojant leflunomidą 20 mg paros dozėmis, pusiausvyrinė A771726 koncentracija kraujo plazmoje būna vidutiniškai apie 35 mikrogramai/ml. Esant pusiausvyrinei būklei kraujo plazmoje susikaupęs kiekis būna maždaug 33-35 kartus didesnis, negu išgėrus vieną dozę.

Pasiskirstymas

Žmogaus kraujo plazmoje A771726 ekstensyviai jungiasi prie baltymo (albumino). Laisvo A771726 būna apie 0,62 %. Gydomųjų koncentracijų diapazone A771726 prisijungimas yra tiesinis. Manoma, kad pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, kraujo plazmoje prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis būna šiek tiek mažesnis ir labiau kintantis. Ekstensyvus A771726 prisijungimas prie baltymo gali išstumti iš junginių su baltymais kitus prie jų ekstensyviai prisijungusius vaistinius preparatus. Vis dėlto in vitro atlikti prisijungimo prie kraujo plazmos baltymo sąveikos su varfarinu, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, tyrimai sąveikos neparodė. Panašūs tyrimai parodė, kad ibuprofenas ir diklofenakas neišstumia A771726 iš junginių su baltymu, tačiau tolbutamidas 2-3 kartus padidina laisvąją A771726 frakciją. A771726 išstumia iš junginių su baltymais ibuprofeną, diklofenaką ir tolbutamidą, tačiau šių vaistų laisvoji frakcija padidėja tik 10-50 %. Duomenų, rodančių tokios poveikio reikšmingumą klinikai, nėra. A771726 tariamasis pasiskirstymo tūris yra mažas (maždaug 11 litrų) ir derinasi su ekstensyviu prisijungimu prie baltymo. Lengvatinio pasisavinimo į eritrocitus nėra.

Biotransformacija

Leflunomidas metabolizuojamas į vieną pagrindinį metabolitą (A771726) ir daugelį mažiau svarbių, tarp kurių yra TFMA (4-trifluorometilanilinas). Leflunomido metabolinė biotransformacija į A771726 ir vėlesnis A771726 metabolizmas nėra priklausomi nuo vieno fermento ir nustatyta, kad vyksta ląstelių mikrosomose ir citozolyje. Sąveikos su cimetidinu (nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi) ir rifampicinu (nespecifiniu citochromo P450 induktoriumi) tyrimų rezultatai rodo, kad CYP fermentai in vivo metabolizuoja tik nedidelę leflunomido dalį.

Eliminacija

A771726 eliminacija yra lėta ir apibūdinama tariamuoju klirensu, kuris yra maždaug 31 ml/val., pusinės eliminacijos laikas iš pacientų organizmo trunka apytikriai dvi savaites. Pavartojus radioaktyviuoju izotopu žymėto leflunomido dozę, su išmatomis (tikriausiai su tulžimi) ir šlapimu pašalinamas vienodas radioaktyvumo kiekis. Pavartojus vieną leflunomido dozę, po 36 parų išmatose ir šlapime vis dar aptinkama A771726. Pagrindiniai šlapime nustatyti metabolitai buvo gliukuroninti leflunomido dariniai (daugiausia jų nustatyta mėginiuose, imtuose per pirmąsias 24 val. po vaisto vartojimo) ir A771726 oksanilo rūgšties darinys. Pagrindinė su vaistu susijusi medžiaga išmatose buvo A771726.

Su žmonėmis atliktais tyrimais nustatyta, kad geriamoji aktyvintosios anglies miltelių suspensija ar kolestiraminas greitai ir reikšmingai padidina A771726 eliminacijos greitį ir jo koncentracijos plazmoje mažėjimą (žr. 4.9 skyrių ). Manoma, kad tai atsitinka dėl dializės virškinimo trakte mechanizmo ir (ar) enterohepatinės cirkuliacijos nutraukimo.

Sutrikusi inkstų funkcija

Trys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, ir trys pacientai, kuriems buvo atliekama nuolatinė pilvaplėvės dializė (NPD), išgėrė po vieną 100 mg leflunomido dozę. A771726 farmakokinetika pacientų, kuriems buvo atliekama LAPD, ir sveikų savanorių organizme buvo panaši. Hemodializuojamiems pacientams buvo pastebėtas greitesnis A771726 šalinimas, tačiau tai buvo ne dėl vaisto ekstrakcijos į dializatą.

Sutrikusi kepenų funkcija

Informacijos apie pacientų, kurių kepenų funkcija nepakankama, gydymą nėra. Aktyvus metabolitas A771726 ekstensyviai prisijungęs prie baltymo ir šalinamas metabolizmo kepenyse bei sekrecijos su tulžimi būdu. Šiuos procesus gali paveikti kepenų funkcijos sutrikimas.

Vaikų populiacija

A771726 farmakokinetika po leflunomido išgėrimo tirta 73 pediatrinių pacientų (jų amžiaus diapazonas 3 – 17 metų), sergančių jaunatviniu reumatoidiniu artritu (JRA), pažeidusiu daug sąnarių, organizme. Populiacinės farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad ≤ 40 kg sveriančių vaikų organizme sisteminė A771726 ekspozicija buvo mažesnė, palyginti su suaugusiais pacientais, sergančiais reumatoidiniu artritu (vertinta pagal Css) (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie šio vaisto farmakokinetiką senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių organizme yra nedaug, tačiau jie atitinka farmakokinetikos jaunesnių suaugusių žmonių organizme duomenis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Sugirdomo ir į pilvaplėvės ertmę vartojamo leflunomido ūminio toksinio poveikio tyrimai atlikti su pelėmis ir žiurkėmis. Girdant kartotinėmis leflunomido dozėmis peles (ne ilgiau kaip 3 mėnesius), žiurkes ir šunis (ne ilgiau kaip 6 mėnesius) ir beždžiones (ne ilgiau kaip mėnesį) nustatyta, kad jautriausi toksiniam poveikiui organai yra kaulų čiulpai, kraujas, virškinimo traktas, oda, blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai. Svarbiausias poveikis buvo anemija, leukopenija, sumažėjęs trombocitų skaičius ir panmielopatija. Jis atspindi pagrindinį šio vaisto veikimo būdą (DNR sintezės slopinimą). Žiurkių ir šunų organizme aptikta Heinz ir (ar) Howell-Jolly kūnelių. Kitą nustatytą poveikį širdžiai, kepenims, ragenai ir kvėpavimo sistemai galima paaiškinti dėl imuninės sistemos slopinimo pasireiškusiomis užkrečiamosiomis ligomis. Toksinis poveikis gyvūnams buvo nustatytas skiriant jiems šio vaisto dozėmis, ekvivalentiškomis žmonių gydomosioms dozėms.

Leflunomidas mutageninio poveikio nesukėlė. Vis dėlto antraeilis metabolitas TFMA  (4-trifluorometilanilinas) in vitro sukėlė klastogeninį poveikį ir taškines mutacijas, o informacija apie galimą analogišką jo poveikį in vivo yra nepakankama.

Su žiurkėmis atlikti kancerogeniškumo tyrimai leflunomido kancerogeninio potencialo neįrodė.

Su pelėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu didžiausios dozės grupės patinams nustatyta padažnėjusi piktybinė limfoma (manoma, kad šis poveikis priklauso nuo leflunomido sukeliamo imuninės sistemos slopinimo). Pelių patelėms nustatytas nuo dozės priklausomas bronchiolių ir alveolių adenomų bei plaučių karcinomų padažnėjimas. Šių tyrimų su pelėmis metu nustatytų duomenų aktualumas klinikiniam leflunomido vartojimui yra abejotinas.

Tyrimuose su gyvūnų modeliais leflunomidas nebuvo antigeniškas.

Leflunomidas, skiriamas žiurkėms ir triušiams žmonių gydomojo diapazono dozėmis, sukėlė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį bei kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimo metu sukėlė nepageidaujamo poveikio patinų dauginimosi organams pasireiškimą. Vaisingumas nesumažėjo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Vyno rūgštis

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Lecitinas (sojų)

Polivinilo alkoholis

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Ksantano lipai

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis jos turinys

40 ml DTPE buteliukas plačiu kakleliu su užsukamuoju PP dangteliu su sausikliu (baltu silikageliu). Buteliuke yra 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.