Latanoprost/Timolol Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Latanoprost/Timolol Actavis 50 mikrogramų/5 mg/ml akių lašai (tirpalas)

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 50 mikrogramų latanoprosto ir 6,8 mg timololio maleato, atitinkančio 5 mg timololio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 0,2 mg/ml benzalkonio chlorido (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Akių lašai (tirpalas) (akių lašai).

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis skystis.

Osmoliariškumas: 280 – 320 mOsmol/kg.

pH: 5,0–7,0

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Padidėjusio akispūdžio mažinimas atviro kampo glaukoma ar akies hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems gydymas vien lokaliai vartojamais beta adrenoblokatoriais arba prostaglandinų analogais yra nepakankamai veiksmingas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas suaugusiems žmonėm,( įskaitant senyvus)

Rekomenduojamas dozavimas yra vienas lašas į pažeistą (-as) akį (-is) kartą per parą.

Vieną dozę praleidus, gydymą reikia tęsti įprastinę dozę lašinant įprastiniu laiku. Daugiau negu vieną lašą per parą į pažeistą akį (-is) lašinti negalima.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nenustatytas.

Vartojimo metodas

Prieš lašinant akių lašus, reikia išimti kontaktinius lęšius. Vėl juos galima įdėti po 15 minučių.

Užspaudus nosinį ašarų lataką arba 2 minutėms užmerkus akis sumažėja sisteminė absorbcija. Tai gali sumažinti sisteminį nepageidaujamą poveikį ir padidinti vietinį veiksmingumą.

Gydant daugiau negu vienu lokiai vartojamu akių vaistiniu preparatu, tarp jų lašinimo reikia daryti bent 5 min. pertrauką.

4.3 Kontraindikacijos

Akių lašai, tirpalo negalima skirti pacientams, jei yra:

• Padidėjęs jautrumas bet kuriai veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, išvardintai 6.1 skyriuje.
• Reaktyvi kvėpavimo takų liga, įskaitant sergamą arba sirgtą astmą, arba sunkią lėtinę obstrukcinę plaučių ligą.
• Sinusinė bradikardija, sinoatrialinė blokada dėl sinusinio mazgo silpnumo sindromo, elektrinio širdies stimuliatoriaus (EŠS) nekontroliuojama antro arba trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada, kliniškai pasireiškiantis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sisteminis poveikis

Kaip ir kiti lokaliai vartojami akių vaistiniai preparatai, latanoprostas/timololis gali būti absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Dėl vaistinio preparato sudėtyje esančio beta adrenoblokatoriaus timololio, gali pasireikšti tokios pačios nepageidaujamos širdies ir kraujagyslių bei plaučių bei kitos reakcijos, kokios galimos gydant sisteminio poveikio beta adrenoblokatoriais. Po vietinio oftalmologinių preparatų vartojimo sisteminių nepageidaujamo poveikio požymių dažnis yra mažesnis negu tais atvejais, kai tokios vaistinės medžiagos vartojamos sisteminiu būdu. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją žr. 4.2 skyrių.

Širdies veiklos sutrikimai

Jei ligonis serga širdies ir kraujagyslių sistemos liga (pvz., išemine širdies liga, Princmetalo (Prinzmetal) angina ir širdies nepakankamumu), jam nustatyta hipotenzija, būtina atidžiai įvertinti gydymą beta adrenoblokatoriais: reikia apsvarstyti kitos veikliosios medžiagos pasirinkimą. Širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergantys ligoniai turi būti stebimi, ar minėtos ligos nepasunkėja, ar neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Yra pranešimų apie širdies reakcijas, o retais atvejais ir apie su širdies nepakankamumu susijusią mirtį, pavartojus timololio.

Kraujagyslių ligos

Pacientams, kuriems nustatyti sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai arba ligos (pvz.: sunki Reino (Raynaud) liga arba Reino sindromas), vaisto reikia vartoti atsargiai.

Kvėpavimo sistemos ligos

Gydant kai kuriais beta adrenoblokatorių oftalmologiniais preparatais, buvo kvėpavimo sistemos ir širdies reakcijų, įskaitant mirties atvejus dėl bronchų spazmo astma sergantiems pacientams ir retus mirties, susijusios su širdies nepakankamumu, atvejus. Latanoprosto/timololio reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir tik tuomet, kai galima nauda viršija galimą riziką.

Hipoglikemija arba cukrinis diabetas

Pacientus, linkusius į spontaninę hipoglikemiją arba sergančius labiliu cukriniu diabetu, beta adrenoblokatoriais reikia gydyti atsargiai, kadangi jie gali slėpti ūminės hipoglikemijos požymius ir simptomus.

Beta adrenoblokatoriai gali slėpti hipertirozės simptomus.

Ragenos ligos

Beta adrenoblokatorių oftalmologiniai preparatai gali sukelti akių sausumą. Ragenos ligomis sergančius ligonius būtina gydyti atsargiai.

Kitokie beta adrenoblokatoriai

Poveikis akispūdžiui ar žinomas sisteminės beta adrenoreceptorių blokados poveikis gali sustiprėti, jei timololio skiriama pacientui, jau vartojančiam sisteminio poveikio beta adrenoblokatoriaus. Reikia atidžiai stebėti tokių pacientų reakciją. Dviejų lokalaus poveikio beta adrenoblokatorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Anafilaksinės reakcijos

Beta adrenoblokatoriais gydomi pacientai, kuriems yra įgimta alergija arba buvo pasireiškusi sunki anafilaksinė reakcija įvairiems alergenams, gali būti labiau jautrūs pakartotinam tokių alergenų poveikiui arba gali nereaguoti į įprastines adrenalino dozes, vartojamas anafilaksinėms reakcijoms gydyti.

Gyslainės atšoka

Po filtruojamųjų procedūrų, vartojant akių skysčio gamybą slopinančių vaistinių preparatų (pvz., timololio, acetazolamido), buvo gyslainės atšokos atvejų.

Anestezija chirurginės operacijos metu

Oftalmologiniai beta adrenoblokatorių preparatai gali blokuoti sisteminį beta agonistų, pvz., adrenalino, poveikį. Jei pacientas vartoja timololį, anesteziologas turi tai žinoti.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Timololis gali sąveikauti su kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Poveikis akims

Latanoprostas gali palaipsniui keisti akių spalvą, didindamas rudo pigmento kiekį rainelėje. Panašiai, kaip gydymo latanoprosto akių lašais metu, gydant ne ilgiau kaip vienerius metus latanoprosto ir timololio derinio akių lašais, tirpalu, rainelės pigmentacija padidėjo 16–20% visų gydytų pacientų (remiamasi fotografijomis). Šis poveikis daugiausia stebėtas pacientams, kurių rainelės spalva buvo mišri, pvz., žaliai ruda, geltonai ruda, mėlynai ruda ar pilkai ruda, ir jį sąlygoja melanino kiekio padidėjimas rainelės stromos melanocituose. Paprastai ruda pigmentacija, atsiradusi aplink pažeistos akies vyzdį, koncentruotai plinta link periferijos, tačiau visa rainelė arba jos dalys gali tapti rudesnės. Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurių akys buvo vienodai mėlynos, pilkos, žalios ar rudos, per dvejus gydymo latanoprosto akių lašais metus minėtų pokyčių atsirado tik retais atvejais.

Rainelės spalva kinta lėtai, pokytis gali būti nepastebimas kelis mėnesius ar metus. Su kokiu nors simptomu ar patologiniais pokyčiais jis nesiejamas.

Gydymą nutraukus, rudo pigmento daugėjimo nepastebėta, tačiau rainelės spalvos pokytis gali išlikti visam laikui.

Rainelės apgamams ar strazdanoms gydymas poveikio nedarė.

Kad pigmento kauptųsi trabekulių tinkle arba kur nors kitur priekinėje akies kameroje, nepastebėta, tačiau pacientą reikia reguliariai tirti ir priklausomai nuo klinikinių aplinkybių gydymą galima nutraukti, jeigu rainelės pigmentacija didėja.

Prieš pradedant gydyti, pacientą reikia informuoti apie galimą akių spalvos pokytį. Vienos akies gydymas gali lemti nepraeinančią heterochromiją.

Uždegiminės, neovaskulinės glaukomos, lėtinės uždaro kampo ar įgimtos glaukomos, atviro kampo glaukomos, kai yra pseudofakija, bei pigmentinės glaukomos dokumentuotos pacientų gydymo latanoprostu patirties nėra. Vyzdžiui latanoprosto poveikis yra silpnas arba visai nepasireiškia, tačiau ūminio uždaro kampo glaukomos priepuolio gydymo šiuo vaistiniu preparatu dokumentuotos patirties nėra, todėl tokiu atveju Latanoprost/Timolol akių lašais, tirpalu rekomenduojama gydyti atsargiai, kol bus sukaupta daugiau patirties.

Pacientus su anksčiau buvusiu herpiniu keratitu latanoprostu gydyti reikia atsargiai. Latanoprosto reikia vengti skirti aktyvaus pūslelinės viruso (herpes simplex) sukelto keratito atveju bei pacientams su atsikartojančiu herpiniu keratitu, ypač jei jis susijęs su prostaglandinų analogais.

Gydymo latanoprostu metu stebėti geltonosios dėmės edemos, įskaitant cistoidinę edemą, atvejai, daugiausia pacientams, kuriems yra afakija arba pseudofakija su įplyšusia užpakaline lęšiuko kapsule, bei pacientams, kuriems yra žinomų geltonosios dėmės edemos rizikos veiksnių. Tokius pacientus Latanoprost/Timolol Actavis akių lašais, tirpalu reikia gydyti atsargiai.

Kontaktiniai lęšiai

Latanoprost/Timolol Actavis sudėtyje yra benzalkonio chlorido, kuris akių preparatuose paprastai naudojamas kaip konservantas. Pastebėta, kad benzalkonio chloridas sukelia taškinę keratopatiją ir (arba) toksinę opinę keratopatiją bei gali dirginti akis. Žinoma, kad jis keičia minkštųjų lęšių spalvą. Dažnai arba ilgai latanoprosto ir timololio akių lašų, tirpalo vartojančius pacientus, kurių akys sausos arba kurių akių ragena sutrikusi, būtina atidžiai stebėti. Kontaktiniai lęšiai gali absorbuoti benzalkonio chloridą, todėl juos reikia išimti prieš lašinant akių lašų tirpalo. Vėl juos galima įdėti po 15 minučių (žr. 4.2 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

Gydant dviem prostaglandinų analogų akių preparatais, buvo paradoksinio akispūdžio padidėjimo atvejų, todėl gydyti dviejų (arba daugiau) prostaglandinų, prostaglandinų analogų arba prostaglandinų darinių deriniais nerekomenduojama.

Oftalmologinių beta adrenoblokatorių preparatų vartojant kartu su geriamaisiais kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenoreceptorių blokatoriais, antiaritminiais preparatais (įskaitant amjodaroną), širdį veikiančiais glikozidais, parasimpatinę sistemą aktyvinančiais vaistiniais preparatais ir guanetidinu, gali pasireikšti suminis poveikis ir atsirasti hipotenzija ir (arba) išreikšta bradikardija.

Gauta pranešimų apie ryškią sisteminę beta adrenoreceptorių blokadą (pvz., suretėjusius širdies susitraukimus, depresiją), kai timololio buvo vartojama kartu su CYP2D6 inhibitoriais (pvz., chinidinu, fluoksetinu, paroksetinu).

Geriamųjų beta adrenoblokatorių vartojantiems pacientams latanoprosto ir timololio derinio akių lašai gali stiprinti poveikį akispūdžiui arba žinomą sisteminės beta adrenoreceptorių blokados poveikį, todėl gydyti dviem (arba daugiau) lokaliai vartojamais beta adrenoblokatoriais nerekomenduojama.

Buvo pavienių pranešimų apie midriazę oftalmologinių beta adrenoblokatorių kartu su adrenalinu (epinefrinu) vartojusiems pacientams.

Vartojant beta adrenoblokatorių, gali būti stipresnė hipertenzinė reakcija į staigų klonidino vartojimo nutraukimą.

Beta adrenoblokatoriai gali stiprinti vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto hipoglikeminį poveikį bei slėpti hipoglikemijos požymius ir simptomus (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Latanoprostas

Reikiamų duomenų apie latanoprosto vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Timololis

Tinkamų duomenų apie timololio vartojimą nėščiosioms nėra. Timololio nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Informacijos apie sisteminės absorbcijos mažinimą pateikta 4.2 skyriuje.

Epidemiologiniais tyrimais apsigimimų nenustatyta vartojant nėštumo laikotarpiu geriamuosius beta adrenoblokatorius, bet įrodyta intrauterininio augimo sulėtėjimo rizika. Be to, pasitaikė atvejų, kai vartojant beta adrenoblokatorių iki gimdymo, naujagimiui pasitaikė beta blokados simptomų (pvz.: bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo sutrikimas ir hipoglikemija). Jei latanoprosto/timololio vartojama iki gimimo, pirmosiomis gyvenimo dienomis naujagimį reikia atidžiai stebėti.

Taigi nėščioms moterims Latanoprost/Timolol Actavis akių lašų, tirpalo vartoti negalima, nebent tai neabejotinai būtina (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Latanoprosto ir jo metabolitų gali patekti į motinos pieną.

Beta adrenoblokatorių išsiskiria į motinos pieną. Tačiau vartojant timololio akių lašus gydomosiomis dozėmis neįtikėtina, kad žindyvės piene bus pakankamas kiekis, galintis sukelti vaikui beta blokados simptomus. Kaip sumažinti sisteminę absorbciją, žr. 4.2 skyrių.

Latanoprosto ir jo metabolitų gali patekti į moters pieną.

Dėl šios priežasties kūdikį krūtimi maitinančių moterų Latanoprost/Timolol Actavis akių lašais, tirpalu gydyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Akių lašų įlašinus į akis, galimas laikinas daiktų matymas lyg per miglą. Tol, kol šis poveikis neišnykęs, pacientui vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Labai retais atvejais pranešta apie ragenos kalcifikaciją, susijusią su fosfatų sudėtyje turinčių akių lašų vartojimu pacientams su stipriai pažeista ragena.

Daugumas nepageidaujamų latanoprosto reiškinių yra susiję su regėjimo sistema. Latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo pagrindžiamojo tyrimo tęstinės fazės duomenimis, 16–20% pacientų padidėjo rainelės pigmentacija, kuri gali išlikti visam laikui. Atviru būdu atliekamo 5 metų trukmės latanoprosto saugumo tyrimų metu rainelės pigmentacija pakito 33% tiriamųjų (žr. 4.4 skyrių). Kitokie nepageidaujami akių reiškiniai paprastai būna laikini ir pasireiškia lašinant dozę.

Sunkiausi nepageidaujami timololio reiškiniai yra sisteminio pobūdžio, įskaitant bradikardiją, aritmiją, stazinį širdies nepakankamumą, bronchų spazmą ir alergines reakcijas.

Kaip ir kiti vietiškai vartojami akių vaistai, timololis patenka į sisteminę kraujotaką. Tai gali sukelti nepageidaujamą poveikį, panašų į sisteminių beta adrenoblokatorių sukeliamą poveikį. Nepageidaujamas poveikis po vietinių akių vaistų vartojimo pasitaiko rečiau, negu vartojamų sisteminių vaistų. Išvardytos nepageidaujamo poveikio reakcijos apima tas, kurios susijusios su beta adrenoblokatoriais.

Nuo gydymo priklausomi nepageidaujami reiškiniai, stebėti klinikinių latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo tyrimų metu, išvardyti toliau.

Jų dažnis apibūdinamas taip:

• labai dažni (1/10);
• dažni (nuo 1/100 iki < 1/10);
• nedažni (nuo 1/1 000 iki < 1/100);
• reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000);
• labai reti (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: Galvos skausmas.

Akių sutrikimai

Labai dažni: Rainelės pigmentacijos padidėjimas.

Dažni: Akių dirginimas (įskaitant dilginimą, deginimą ir niežulį), akių skausmas.

Nedažni: Akių hiperemija, konjunktyvitas, daiktų matymas lyg per miglą, ašarojimo padidėjimas, blefaritas, ragenos sutrikimai.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: Odos išbėrimas, niežėjimas.

Kiekvienai latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo veikliajai medžiagai būdingas specifinis nepageidaujamas poveikis yra išvardytas toliau, remiantis klinikinių tyrimų, spontaninių pranešimų arba publikacijų duomenimis.

Latanoprostui būdingas poveikis

Infekcijos:

Herpinis keratitas.

Nervų sistemos sutrikimai

Svaigulys.

Akių sutrikimai

Blakstienų ir smulkių plaukelių pokytis (pailgėjimas, sustorėjimas, pigmentacija, kiekio padidėjimas), taškinės epitelio erozijos, periorbitalinė edema, iritas ar uveitas, geltonosios dėmės edema (pacientams, kuriems yra afakija ar pseudofakija su įplyšusia užpakaline lęšiuko kapsule, bei pacientams, kuriems yra žinomų geltonosios dėmės edemos rizikos veiksnių), akių sausmė, keratitas, ragenos edema ir erozijos, blakstienų augimas netinkama kryptimi, kartais lemiantis akių dirginimą, rainelės cistos, fotofobija, periorbitaliniai ir akies voko pokyčiai, dėl kurių pagilėja vokų vagelės.

Širdies sutrikimai

Krūtinės anginos pasunkėjimas pacientams, kurie šia liga sirgo prieš pradedant gydyti, palpitacija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Astma, astmos pasunkėjimas, dusulys.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Vokų odos patamsėjimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojoje audinio sutrikimai

Sąnarių skausmas, raumenų skausmas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Krūtinės skausmas

Timololiui būdingas poveikis

Imuninės sistemos sutrikimai

Sisteminės alerginės reakcijos požymiai ir simptomai, įskaitant angioneurozinę edemą, dilgėlinę bei lokalizuotą ar išplitusį išbėrimą, niežulys, anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Hipoglikemija.

Psichikos sutrikimai

Nemiga, depresija, naktiniai košmarai, atminties praradimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Sinkopė, cerebrovaskulinis priepuolis, smegenų išemija, generalizuotos miastenijos požymių ir simptomų sustiprėjimas, galvos svaigimas, parestezija ir galvos skausmas.

Akių sutrikimai

Akių dirginimo požymiai ir simptomai (pvz.: deginimas, niežulys, ašarojimas, paraudimas), vokų kraštų uždegimas, keratitas, neryškus matymas, gyslainės atšokimas po filtruojamosios operacijos (žr. 4.4 skyrių), ragenos jautrumo sumažėjimas, akių sausmė, ragenos erozija, ptozė, diplopija.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Bradikardija, krūtinės skausmas, palpitacija, edema, aritmija, stazinis širdies nepakankamumas, atrioventrikulinė blokada, širdies sustojimas, širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai

Hipotenzija, Reino (Raynaud) sindromas, rankų ir kojų šalimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Bronchų spazmas (daugiausia pacientams, kurie spazmine bronchų liga jau sirgo prieš pradedant gydyti), dusulys, kosulys.

Virškinimo trakto sutrikimai

Disgeuzija, pykinimas, dispepsija, viduriavimas, burnos džiūvimas, pilvo skausmai, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Alopecija, psoriazė, išbėrimas, psoriazės pasunkėjimas, odos bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Raumenų skausmas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Lytinės funkcijos sutrikimas, sumažėjęs libido.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Astenija/nuovargis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo perdozavimą žmogui nėra.

Sisteminiu būdu pavartoto timololio perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas ir širdies sustojimas. Tokiems simptomams atsiradus, gydymas yra simptominis ir palaikomasis. Tyrimai rodo, kad dialize timololis lengvai iš organizmo nepašalinamas.

Perdozavus latanoprosto, be akių dirginimo ir junginės hiperemijos, kitokio nepageidaujamo poveikio akims bei sisteminio poveikio nestebėta.

Latanoprosto per apsirikimą išgėrus, gali būti naudinga toliau pateikta informacija.

Gydymas

Prireikus išplauti skrandį.

Simptominis gydymas

Latanoprostas ekstensyviai metabolizuojamas pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

Sveikiems savanoriams į veną infuzuota 3 mikrogramų/kg kūno svorio dozė simptomų nesukėlė, tačiau 5,5–10 mikrogramų/kg kūno svorio dozė sukėlė pykinimą, pilvo skausmą, svaigulį, nuovargį, karščio pylimą ir prakaitavimą. Šis poveikis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo ir išnyko savaime per 4 val. po infuzijos nutraukimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5. 1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – beta adrenoblokatoriai akims, timololis, deriniai, ATC kodas – S01ED51.

Veikimo mechanizmas

Veikliosios Latanoprost/Timolol Actavis medžiagos yra dvi: latanoprostas ir timololio maleatas. Kiekviena jų mažina padidėjusį akispūdį, veikdama skirtingu veikimo mechanizmu. Bendras šių medžiagų poveikis sąlygoja didesnį akispūdžio sumažėjimą, palyginti su sumažėjimu, kurį sukelia kiekviena jų, vartojama atskirai.

Latanoprostas - prostaglandino F_2a analogas - yra selektyvus prostanoidų FP receptorių agonistas, kuris mažina akispūdį, didindamas akių skysčio nuotėkį. Svarbiausias veikimo mechanizmas - akies skysčio nuotėkio pro odenos veninį antį didinimas. Žmonėms stebėtas ir šioks toks nuotėkio lengvinimas (sumažėja trabekulių pasipriešinimas nutekėjimui). Reikšmingo poveikio akies skysčio gamybai, kraujo ir skysčio barjerui ar akių vidaus kraujotakai latanoprostas nedaro. Nuolat latanoprostu gydant beždžionių akis po atliktos ekstrakapsulinės lęšių ekstrakcijos, poveikio tinklainės kraujagyslėms, vertinant fluoresceino angiografijos tyrimu, nepasireiškė. Trumpalaikio gydymo metu latanoprostas nesukėlė fluoresceino nutekėjimo į žmogaus, kuriam yra pseudofakija, akies užpakalinį segmentą.

Timololis yra beta-1 ir beta-2 adrenoreceptorių blokatorius (neselektyvaus poveikio), kuriam nebūdingas reikšmingas vidinis simpatikomimetinis, tiesioginis miokardo slopinamasis bei membranas stabilizuojantis aktyvumas. Akispūdį timololis mažina, slopindamas akies skysčio gamybą krumplyno epitelyje.

Tikslus timololio veikimo mechanizmas aiškiai neištirtas, tačiau tikriausiai timololis slopina ciklinio AMF sintezės padidėjimą, kurį sąlygoja endogeninė beta adrenerginė stimuliacija. Kad timololis reikšmingai veiktų kraujo ir akių skysčio barjero laidumą plazmos baltymams, nenustatyta. Triušiams nuolat vartojamas timololis poveikio regioninei akių kraujotakai nedarė.

Farmakodinaminis poveikis

Dozės nustatymo tyrimų metu latanoprosto ir timololio derinio akių lašai (tirpalas) vidutinį akispūdį paros laikotarpiu mažino reikšmingai daugiau, negu kartą per parą vartojami latanoprosto arba timololio akių lašai. Dviejų gerai kontroliuojamų, dvigubai aklų 6 mėnesių trukmės klinikinių tyrimų metu buvo lygintas gydymo latanoprosto ir timololio derinio akių lašais, tirpalu ir gydymo vien latanoprosto ar timololio akių lašais veiksmingumas pacientams, kurių akispūdis buvo bent 25 mm Hg arba didesnis. Po pradinio 2–4 savaičių gydymo vien timololio akių lašais (vidutinis akispūdis, palyginti su buvusiu prieš pradedant gydyti, sumažėjo 5 mm Hg), vidutinis akispūdis paros laikotarpiu papildomai sumažėjo 3,1 mm Hg, 2 mm Hg ir 0,6 mm Hg po 6 mėnesių gydymo atitinkamai latanoprosto ir timololio derinio akių lašais, tirpalu, du kartus per parą vartojamais latanoprosto akių lašais arba du kartus per parą vartojamais timololio akių lašais. 6 mėnesių trukmės atviru būdu atliekamų tęstinių tyrimų metu latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo akispūdį mažinantis poveikis išliko.

Turimi duomenys rodo, kad akispūdžiui mažinti vakarais vartojamas preparatas gali būti veiksmingesnis už vartojamą rytais. Vis dėlto, vaistinio preparato rekomenduojant vartoti rytais arba vakarais, reikia pakankamai įvertinti paciento gyvenimo būdą ir tikėtiną susitarimo laikymąsi.

Reikia turėti omenyje, kad tuo atveju, kai fiksuoto derinio veiksmingumas yra nepakankamas, nefiksuoto derinio pavidalu kartą per parą vartojami timololio akių lašai ir latanoprosto akių lašai vis dar gali būti veiksmingi (remiamasi tyrimų duomenimis).

Latanoprost/Timolol Actavis akių lašai (tirpalas) pradeda veikti per vieną valandą, stipriausias poveikis pasireiškia per 6–8 val. Vartojant kartotines dozes, pakankamai akispūdis mažinamas 24 valandas po dozės pavartojimo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Latanoprostas

Latanoprostas yra provaistas - neaktyvus izopropilo esteris. Ragenoje jis, veikiant esterazėms, hidrolizuojamas į aktyvią latanoprosto rūgštį. Provaistas gerai absorbuojamas per rageną. Prasiskverbimo per rageną metu hidrolizuojamas visas į akių skystį patenkantis vaistinis preparatas. Tyrimų su žmonėmis duomenys rodo, kad po lokalaus pavartojimo didžiausia latanoprosto koncentracija akių skystyje (maždaug 15–30 nanogramų/ml) atsiranda maždaug po 2 val. Beždžionėms lokaliai pavartotas latanoprostas pasiskirsto pirmiausia priekiniame akies segmente, junginėje ir akių vokuose.

Latanoprosto rūgšties klirensas kraujo plazmoje yra 0,4 l/val./kg, pasiskirstymo tūris yra mažas (0,16 l/kg) ir tai sąlygoja greitą pusinę eliminaciją kraujo plazmoje. Praėjus 17 min. po lokalaus pavartojimo į akis, sisteminis latanoprosto biologinis prieinamumas yra 45%. 87% latanoprosto rūgšties prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Akyje latanoprosto rūgštis beveik nemetabolizuojama. Svarbiausias metabolizmas vyksta kepenyse. Tyrimų su gyvūnais metu svarbiausių metabolitų, t. y. 1,2-dinor- metabolito ir 1,2,3,4-tetranor- metabolito, biologinis aktyvumas buvo silpnas arba jo visai nebuvo, iš organizmo jie išsiskyrė daugiausia su šlapimu.

Timololis

Timololio akių lašų įlašinus į akį, didžiausia timololio koncentracija akių skystyje atsiranda po maždaug 1 val. Dalis lokaliai pavartotos dozės absorbuojama į sisteminę kraujotaką, lašinant po 1 lašą į kiekvieną akį kartą per parą (300 mikrogramų per parą), didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (1 nanogramas/ml) atsiranda praėjus 10–20 min. po įlašinimo. Timololio pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 6 val. Timololis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Metabolitai kartu su nedideliu nepakitusio timololio kiekiu išsiskiria su šlapimu.

Latanoprosto ir timololio derinio akių lašai (tirpalas)

Farmakokinetinės sąveikos tarp latanoprosto ir timololio nepastebėta, nors praėjus 1–4 val. po latanoprosto ir timololio derinio akių lašų, tirpalo įlašinimo, latanoprosto rūgšties koncentracija akių skystyje buvo 2 kartus didesnė, negu po latanoprosto akių lašų įlašinimo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kiekvienos preparato veikliosios medžiagos, pavartotos į akis ar sisteminiu būdu, saugumas yra gerai ištirtas. Triušiams, lokaliai vartojami fiksuoto latanoprosto ir timololio derinio akių lašai arba kartu vartojami latanoprosto ir timololio akių lašai nefiksuoto derinio pavidalu, nepageidaujamo poveikio akims ar sisteminio nepageidaujamo poveikio nesukėlė. Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Triušių ragenos žaizdų gijimui latanoprostas poveikio nedarė, o timololis, vartojamas dažniau negu kartą per parą, triušių ir beždžionių akyse šį procesą slopino.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo latanoprostas neveikė, teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nesukėlė. Žiurkėms į veną leidžiamos ne didesnės kaip 250 mikrogramų/kg kūno svorio paros dozės toksinio poveikio jų embrionui nesukėlė, tačiau vaikingoms triušių patelėms į veną leidžiamos 5 mg/kg kūno svorio latanoprosto paros dozės (jos yra maždaug 100 kartų didesnės už gydomąją dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) arba didesnės sukėlė toksinį poveikį jų embrionui ir vaisiui, pasireiškusį vėlyvąja rezorbcija, abortu bei vaisiaus svorio sumažėjimu.

Timololis žiurkių patinų ir patelių vaisingumui poveikio nedarė, pelėms, žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-divandenilio fosfatas monohidratas

Natrio chloridas

Bevandenis dinatrio fosfatas

Benzalkonio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad akių lašus, kuriuose yra tiomersalio, sumaišius su latanoprosto ir timololio derinio akių lašais (tirpalu) atsiranda nuosėdų. Jei minėti vaistiniai preparatai vartojami kartu, tarp jų lašinimo į akis reikia daryti bent 5 min. pertrauką.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti buteliukai: 2 metai.

Tinkamumo laikas po pirmojo buteliuko atidarymo: 28 paros.

Laikymas po pirmojo buteliuko atidarymo: Laikyti ne aukštesnėje kaip 25^oC temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ir transportuoti šaltai (2 °C – 8 °C).

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml talpos MTPE buteliukas bei aplikatorius su lašintuvu (lašintuvo viršūnėle), užsukamuoju DTPE dangteliu ir MTPE apsauginiu apvalkalu.

Kiekviename buteliuke yra 2,5 ml akių lašų (tirpalo).

Latanoprost/Timolol Actavis akių lašai (tirpalas) yra tiekiamas toliau išvardytais pakuotės dydžiais:

1 buteliukas x 2,5 ml;

3 buteliukai x 2,5 ml;

6 buteliukai x 2,5 ml.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Prieš vartojimą reikia nuimti apsauginį apvalkalą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.