Levetiracetamas Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS   

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 750 mg levetiracetamo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,09 mg saulėlydžio geltonojo aliuminio kraplako (E110).

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.  

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra oranžinės spalvos, ovalios formos, 18,8 x 8,8 mm, vienoje jų pusėje yra laužimo vagele atskirti įspaudai „750“ ir „MG“ , o kitoje pusėje - „1016“. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Levetiracetamas Torrent skiriamas monoterapijai suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Levetiracetamas Torrent skiriamas kaip papildoma priemonė:

• gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.
• gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus, sergantiems juveniline mioklonine epilepsija.
• gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims 

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą.Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Ypatingos pacientų grupės

Senyviems pacientams (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę koreguoti (žr. toliau „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė koreguojama, remiantis toliau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

[140-amžius (metais)] x svoris (kg)

KK (ml/min.) = -----------------------------------------------        (x 0,85 moterims)

72 x serumo kreatininas (mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip: 

KK (ml/min.)

KK (ml/min./1,73 m²) = ---------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m²)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija

(1) Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2) Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m²) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl): 

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m²) =----------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl) 

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija

⁽¹⁾ Levetiracetamo geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėmis nei 250 mg dozėmis ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

⁽²⁾ Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg pradinė dozė.

⁽³⁾ Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg pradinė dozė.

⁽⁴⁾ Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg.

⁽⁵⁾ Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi 

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m², kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50%.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą. 

Tablečių netinka vartoti kūdikiams ir jaunesniems kaip 6 metų vaikams. Levetiracetamo geriamasis tirpalas yra tinkamiausia vartoti farmacinė forma šioje populiacijoje. Be to, esamo stiprumo tabletėmis netinka pradėti gydymo vaikams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 25 kg, kurie nesugeba nuryti tablečių arba kuriems skiriamos mažesnės kaip 250 mg dozės. Visais anksčiau nurodytais atvejais reikia vartoti levetiracetamo geriamąjį tirpalą.

Monoterapija

Levetiracetamas Torrent saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, skiriant kaip monoterapiją, dar nėra nustatytas. Duomenų nėra.

Papildomas gydymas 6 iki 23 mėn. kūdikiams, vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Levetiracetamo geriamasis tirpalas yra farmacinė forma, kurią geriausia vartoti kūdikiams ir jaunesniems kaip 6 metų vaikams.

Pradinė gydomoji dozė yra 10 mg/kg kūno svorio du kartus per parą.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, dozę galima padidinti iki 30 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima ne daugiau kaip po 10 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites. Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė.

Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Vyresnių kaip 6 mėn. kūdikių, vaikų ir paauglių gydymui rekomenduojamos dozės:

⁽¹⁾ Vaikams, kurių kūno masė yra 25 kg ar mažesnė, gydymą geriausia pradėti levetiracetamo geriamuoju tirpalu.

⁽²⁾ Vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Tabletės netinka vartoti jaunesniems kaip 6 mėn. kūdikiams. Geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu ir jas galima vartoti valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo. Paros dozė padalinama į dvi lygias dalis.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Levetiracetamas Torrent vartojimą, esama klinikinė patirtis rekomenduoja tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas 2 savaites; kūdikiams (jaunesniems nei 6 mėn.) dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Inkstų nepakankamumas

Skiriant Levetiracetamas Torrent pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti, minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę beisavižudiško požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei savižudiško elgesio požymių.

Vaikų populiacija

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir jaunesniems kaip 6 metų vaikams. 

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus. 

Levetiracetamo saugumas ir veiksmingumas nebuvo nuodugniai ištirti jaunesniems kaip 1 metų kūdikiams, sergantiems epilepsija. Tiktai 35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių tik 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Tik Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės:

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtose tabletėse yra saulėlydžio geltonojo aliuminio (E110), kuris gali sukelti alergines reakcijas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad Levetiracetamas Torrent neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos Levetiracetamas Torrent farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproinės rūgšties pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė. Manoma, kad kiti vaistiniai preparatai, kurie išskiriami aktyvios kanalėlių sekrecijos būdu, taip pat gali mažinti metabolito inkstų klirensą. Levetiracetamo poveikis probenecido išskyrimui netirtas, o levetiracetamo poveikis kitiems aktyvios sekrecijos būdu išskiriamiems vaistiniams preparatams, pvz., nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo, sulfonamidams ir metotreksatui, nežinomas.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Antacidiniai preparatai

Duomenų apie antacidinių preparatų poveikį levetiracetamo rezorbcijai nėra.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo.

Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Vaistiniam preparatui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Levetiracetamas Torrent nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, išskyrus kliniškai būtinus atvejus.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo, o taip pat ir kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nenustatoma, kad vaisto vartojimas neveikia gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti duomenys apie nepageidaujamas reakcijas pagrįsti bendra placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo tirtos visos indikacijos ir levetiracetamu gydyta iš viso 3 416 pacientų, duomenų analize. Šie duomenys papildyti atviru būdu atliktų atitinkamų tęstinių levetiracetamo vartojimo tyrimų, o taip pat vartojimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Levetiracetamo saugumo duomenys dažniausiai buvo panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusių pacientų ir vaikų) ir gydant epilepsiją pagal visas patvirtintas indikacijas.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta klinikinių tyrimų (su suaugusiaisiais, paaugliais, vaikais ir vyresniais kaip 1 mėnesio kūdikiais) metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei topiramatas skiriamas kartu su levetiracetamu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Levetiracetamas Torrent, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Nuo 1 mėnesio iki 4 metų pacientų grupėje placebu kontroliuojamųjų ir atviru būdu atliktų tęstinių tyrimų metu levetiracetamu iš viso buvo gydyta 190 pacientų. Šešiasdešimt (60) iš šių pacientų buvo gydyti levetiracetamu placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu. Pacientų, kuriems yra 4‑16 metų, grupėje placebu kontroliuojamųjų ir atviru būdu atliktų tęstinių tyrimų metu levetiracetamu iš viso buvo gydyti 645 pacientai. Du šimtai trisdešimt trys (233) iš šių pacientų buvo gydyti levetiracetamu placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu. Abiejų šių vaikų amžiaus grupių pacientų duomenys buvo papildyti duomenimis, gautais vartojant levetiracetamą po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Duomenys apie levetiracetamo sukeltus nepageidaujamus reiškinius visose amžiaus grupėse ir gydant epilepsiją pagal visas patvirtintas indikacijas dažniausiai yra panašūs. Saugumo vaikams duomenys, gauti placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, atitiko levetiracetamo saugumo suaugusiesiems duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios dažniau pasireiškė vaikams nei suaugusiesiems. Vaikų ir paauglių nuo 4 iki 16 metų grupėje dažniau nei kitose amžiaus grupėse arba pagal bendrus saugumo duomenis buvo pranešta apie vėmimą (labai dažni, 11,2 %), susijaudinimą (dažni, 3,4 %), nuotaikų kaitą (dažni, 2,1 %), emocinį nepastovumą (dažni, 1,7 %), agresyvumą (dažni, 8,2 %), nenormalų elgesį (dažni, 5,6 %) ir letargiją (dažni, 3,9 %). Kūdikių ir vaikų nuo 1 mėnesio iki mažiau kaip 4 metų grupėje dažniau nei kitose amžiaus grupėse arba pagal bendrus saugumo duomenis buvo pranešta apie irzlumą (labai dažni, 11,7 %) ir nenormalią koordinaciją (dažni, 3,3 %).

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamo saugumo vaikams tyrimo pagal neblogesnių už placebo vaistinio preparato saugumo savybių nustatymo planą („non-inferiority design“) metu buvo įvertintas levetiracetamo poveikis 4‑16 metų vaikų ir paauglių, kuriems pasireiškia priepuoliai, kurie iš pradžių yra židininiai, pažinimui ir neuropsichologinis poveikis. Buvo padaryta išvada, kad atsižvelgiant į balų pagal Leiter-R dėmesio ir atminties skalę bei atminties bendrojo balo pokytį, palyginti su pradiniu, populiacijoje pagal protokolą levetiracetamo poveikis yra panašus (ne blogesnis) į placebo. Duomenys, susiję su elgesio ir emociniu funkcionavimu, parodė levetiracetamu gydytų pacientų agresyvaus elgesio pablogėjimą, išmatavus standartizuotu ir sisteminiu būdu, naudojant patvirtintas priemones (angl., CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Achenbach vaikų elgesio patikros klausimų sąrašas). Vis dėlto tiriamiesiems, kurie vartojo levetiracetamą ilgalaikio atviro stebėjimo tyrimo metu, apskaičiavus vidurkį, elgesio ir emocinio funkcionavimo pablogėjimo nebuvo. Visų pirma nepablogėjo agresyvaus elgesio mastas, palyginti su pradine būkle.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Perdozavusį Levetiracetamas Torrent pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju 

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60% levetiracetamo ir 74% pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai.

ATC kodas: N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S-enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas, tačiau panašu, kad yra kitoks, negu šiuo metu vartojamų priešepilepsinių vaistinių preparatų. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca++ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo kalcio sroves ir sumažindamas Ca++ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir β-karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis 

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas:

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebo kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebo kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams buvo skiriama fiksuota 60 mg/kg/per parą (dozuojama per du kartus) levetiracetamo dozė. 44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% nuolat gydomų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. ir jaunesnių kaip 4 metų) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5 dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn. 20 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg/per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. iki <4 metų 25 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg/per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama per 2 kartus.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei. Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos, pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija. 

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (angl. controlled release - CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientai turėjo pasireikšti neišprovokuoti židininiai traukuliai arba tik generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčiame klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas. 

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus. 58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebo kontroliuojamame tyrime, kuris apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų absancų epilepsijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant). Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dozė buvo dalijama į 2 dalis. 72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija 

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100%. Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų. Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (C_max) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml. Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (<10%). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija 

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24% dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6% dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9% dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6% nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkonversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Levetiracetamas Torrent sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 7±1 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis bendrasis klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95% nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93% vaisto dozės). Tik 0,3% vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66% ir 24% dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40% (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, Levetiracetamas Torrent dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val. Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51%.

Kepenų funkcijos sutrikimas 

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų funkcijos sutrikimo sumažėjo daugiau nei 50% (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų) išgėrus vienkartinę dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas - 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30% didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių levetiracetamo ikiklinikinių farmakologinių saugumo, genotoksinio, kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, specialaus pavojaus žmogui preparatas nekelia.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėjė praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (angl. NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg, 800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m²).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys:

Kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Povidonas (K-30)

Talkas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Saulėlydžio geltonojo aliuminio kraplakas (E 110)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės

Levetiracetamas Torrent 750 mg plėvele dengtos tabletės supakuotos į PVC / PVDC / Al lizdines plokšteles, sudėtas į kartono dėžutes po 28, 50, 60, 100 ir 200 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.