Canocord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Canocord 4 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 4 mg kandesartano cileksetilo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

4 mg tabletės yra apvalios, baltos spalvos, abipus šiek tiek išgaubtos, nuožulniais kraštais, su laužimo vagele vienoje pusėje.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Suaugusiųjų pacientų pirminei arterinei hipertenzijai gydyti;
• Suaugusiųjų pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu ir kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija sutrikusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija yra ≤ 40 %), gydymui AKF inhibitoriais papildyti arba kai AKF inhibitoriai netoleruojami (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas arterine hipertenzija sergantiems pacientams

Rekomenduojama pradinė dozė ir įprasta palaikomoji dozė yra 8 mg vieną kartą per parą. Didžiausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai nesureguliuojamas, dozę galima padidinti iki 16 mg 1 kartą per parą ir didžiausios – 32 mg 1 kartą per parą. Dozė koreguojama atsižvelgiant į kraujospūdžio pokyčius.

Canocord taip pat galima vartoti kartu su kitomis antihipertenzinėmis medžiagomis. Nustatyta, kad papildomai vartojamo hidrochlorotiazido poveikis sumuojasi su antihipertenziniu įvairių Canocord dozių poveikiu.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams pradinės dozės keisti nebūtina.

Pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris yra sumažėjęs

Pacientams, kuriems yra hipotenzijos rizika, pavyzdžiui, kurių organizme gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, reikia apgalvotai skirti pradinę 4 mg dozę (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant pacientus, kuriems atliekamos dializės, pradinė dozė yra 4 mg. Pacientų, kuriems yra labai sunkus arba galutinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimas (Kl_kreatinino < 15 ml/min.), gydymo patirtis yra ribota (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama vartoti 4 mg pradinę dozę vieną kartą per parą. Atsižvelgiant į atsaką, dozę galima keisti. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė yra kontraindikacijos vartoti Canocord (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Juodaodžiai pacientai

Antihipertenzinis kandesartano poveikis juodaodžiams pacientams yra silpnesnis nei kitų rasių pacientams. Taigi norint tinkamai kontroliuoti kraujospūdį, juodaodžiams pacientams dažniau nei kitų rasių pacientams gali tekti palaipsniui keisti Canocord ir kartu vartojamų vaistinių preparatų dozes (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas gydant širdies nepakankamumą

Įprasta rekomenduojama pradinė Canocord dozė yra 4 mg vieną kartą per parą. Dozė palaipsniui padidinama iki numatytosios 32 mg (didžiausia dozė) dozės vieną kartą per parą arba didžiausios toleruojamos dozės ją padvigubinant kas 2 savaites (žr. 4.4 skyrių). Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus, visada reikia ištirti ir inkstų funkciją (įskaitant kreatinino ir kalio koncentracijų serume sekimą). Kartu su Canocord galima vartoti kitus vaistinius preparatus širdies nepakankamumui gydyti (AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius, diuretikus, rusmenės glikozidus) ar jų derinius. AKF inhibitorių ir kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Canocord vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus laukiamą naudą ir galimą riziką (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Specialių grupių pacientai

Senyviems pacientams arba pacientams, kurių organizme yra sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, arba pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Canocord saugumas ir veiksmingumas vaikų iki 18 metų hipertenzijai ir širdies nepakankamumui gydyti neištirti (duomenų nėra).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) tulžies sąstovis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vartojant Canocord, kaip ir kitus vaistinius preparatus, kurie slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, gali pakisti jautrių pacientų inkstų funkcija.

Canocord vartojant hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama periodiškai matuoti kalio ir kreatinino koncentracijas. Pacientų, kuriems yra labai sunkus arba galutinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimas (Kl_kreatinino < 15 ml/min.), gydymo patirtis yra ribota. Tokiems pacientams dozė turi būti kruopščiai palaipsniui didinama atidžiai stebint kraujospūdį.

Vertinant pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu, būklę, reikia įvertinti inkstų funkciją, ypač senyvų pacientų (75 metų ar vyresnių) ir pacientų, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas. Palaipsniui didinant Canocord dozę, rekomenduojama stebėti kreatinino ir kalio koncentracijas serume. Į klinikinius širdies nepakankamumo tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 265 μmol/l (> 3 mg/dl).

Vartojimas su AKF inhibitoriais širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Nepageidaujamų reakcijų pavojus, ypač inkstų funkcijos sutrikimo ir hiperkalemijos, gali padidėti, kai kandesartanas vartojamas kartu su AKF inhibitoriumi (žr. 4.8 skyrių). Taip gydomus pacientus reikia reguliariai ir atidžiai tirti.

Hemodializė

Dializės metu dėl plazmos tūrio sumažėjimo ir renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimo kraujospūdis gali ypač jautriai reaguoti į AT₁ receptorių blokadą. Todėl pacientams, kuriems atliekamos dializės, Canocord dozė turi būti kruopščiai palaipsniui didinama atidžiai stebint kraujospūdį.

Inkstų arterijos stenozė

Vaistiniai preparatai, kurie veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, įskaitant angiotenzino II receptorių blokatorius (AIIRB), gali didinti šlapalo ir kreatinino koncentracijas serume pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arterijų ar vienintelio inksto arterijos stenozė.

Inkstų persodinimas

Canocord vartojimo pacientams, kurie neseniai patyrė inksto persodinimo operaciją, patirties nėra.

Hipotenzija

Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, gydymo Canocord metu gali pasireikšti hipotenzija. Ji gali pasireikšti ir hipertenzija sergantiems pacientams, kurių organizme yra sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, pavyzdžiui, vartojantiems dideles diuretikų dozes. Gydymą pradėti reikia atsargiai ir reikia stengtis pašalinti hipovolemiją.

Anestezija ir chirurginė operacija

Anestezijos ir chirurginės operacijos metu pacientams, kurie gydomi angiotenzino II receptorių blokatoriais, dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retais atvejais hipotenzija gali būti tokia sunki, kad gali prireikti vartoti skysčius į veną ir (arba) kraujagysles sutraukiančius vaistinius preparatus.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Kaip ir vartojant kitus kraujagysles plečiančius vaistinius preparatus, reikia labai atsargiai gydyti pacientus, kuriems yra kraujotakai reikšminga aortos arba mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, paprastai nereaguoja į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurie slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą. Todėl tokiems pacientams Canocord vartoti nerekomenduojama.

Hiperkalemija

Canocord vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskų pakaitalais, kurių sudėtyje yra kalio, arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio koncentracijas (pvz., heparinu), kalio koncentracija hipertenzija sergančių pacientų serume gali padidėti. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama.

Širdies nepakankamumu sergančius pacientus gydant Canocord, gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio koncentraciją serume. AKF inhibitorių ir kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Canocord vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus galimą naudą ir riziką.

Nėštumas

Gydymo AIIRB negalima pradėti nėštumo metu. Jeigu nesprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti taikyti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Bendroji informacija

Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklauso nuo renino angiotenzino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, kurie serga sunkiu staziniu širdies nepakankamumu arba gretutine inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę), gydymas kitokiais vaistiniais preparatais, kurie veikia šią sistemą, buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija ar (retai) ūminiu inkstų nepakankamumu. Kad toks poveikis gali pasireikšti ir vartojant angiotenzino II receptorių blokatorius, paneigti negalima. Kaip ir vartojant bet kuriuos antihipertenzinius vaistinius preparatus, pernelyg sumažinus kraujospūdį pacientams, kurie serga išemine širdies liga arba išemine galvos smegenų kraujagyslių liga, juos gali ištikti miokardo infarktas arba insultas.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai (tiek vartojami antihipertenziniam gydymui, tiek kitoms indikacijoms).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu buvo tirta sąveika su šiomis medžiagomis: hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (t. y., etinilestradioliu / levonorgestreliu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su šiais vaistiniais preparatais nenustatyta.

Vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais kalio papildų, kalio turinčių druskos pakaitalų arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio koncentracijas (pvz., heparinas), kalio koncentracija serume gali padidėti. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama (žr. 4.4 skyrių).

Litį vartojant kartu su AKF inhibitoriais, laikinai padidėjo ličio koncentracijos serume ir sustiprėjo jo toksinis poveikis. Panašus poveikis gali pasireikšti ir vartojant angiotenzino II receptorių blokatorius. Kandesartano ir ličio preparatų kartu vartoti nerekomenduojama, tačiau jeigu vis dėlto tai neišvengiamai būtina, rekomenduojama atidžiai matuoti ličio koncentracijas serume.

AIIRB vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) (pvz.: selektyviaisiais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) ir neselektyviais NVNU), antihipertenzinis poveikis gali būti silpnesnis.

AIIRB, kaip ir AKF inhibitorius, vartojant kartu su NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo rizika, įskaitant galimą ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą ir kalio koncentracijos serume padidėjimą, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija jau buvo susilpnėjusi. Šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientai turi vartoti pakankamai skysčių, o pradėjus kombinuotą gydymą ir periodiškai vėliau reikia apgalvotai stebėti inkstų funkciją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Epidemiologinių tyrimų duomenys apie teratogeninį poveikį po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmąjį nėštumo trimestrą nėra galutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Rizikos, susijusios su AIIRB, vertinimo kontroliuojamų epidemiologinių duomenų nėra, tačiau manoma, kad jie gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad dėl AIIRB ekspozicijos antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnijonas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų funkcijos nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo AIIRB ekspozicija, rekomenduojama ultragarsu tikrinti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Informacijos apie Canocord vartojimą žindymo laikotarpiu nėra. Canocord vartoti nerekomenduojama ir žindymo laikotarpiu geriau skirti kitokį gydymą, kurio saugumas žindymo laikotarpiu geriau įrodytas, ypač jeigu žindomas naujagimis arba prieš laiką gimęs kūdikis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų su Canocord neatlikta. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad gydymo metu kartais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Hipertenzijos gydymas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir trumpalaikės. Nustatyta, kad bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis nėra susijęs su doze ar paciento amžiumi. Gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis kandesartano cileksetilo (3,1 %) ir placebo (3,2 %) grupėse buvo panašus.

Bendros hipertenzija sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenų analizės duomenimis, pasireiškė toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos į kandesartano cileksetilą, kurių dažnis nustatytas pagal nepageidaujamus reiškinius į kandesartano cileksetilą, kurie pasireiškė bent 1 % dažniau nei vartojant placebą. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, pagal šį apibrėžimą buvo galvos sukimasis ar svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir kvėpavimo takų infekcija.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

Sutrikimų dažnis šiame skyriuje esančiose lentelėse apibūdinamas taip:

- labai dažni (≥ 1/10);

- dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

- nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

- reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);

- labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Laboratorinių tyrimų duomenys

Apskritai kandesartano cileksetilas kliniškai reikšmingos įtakos įprastiniams laboratorinių tyrimų rodmenims neturėjo. Kaip ir vartojant kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius, gali nedaug sumažėti hemoglobino koncentracija. Stebėti laboratorinių tyrimų rodmenis visiems pacientams, vartojantiems kandesartano cileksetilą, paprastai nebūtina. Vis dėlto pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama periodiškai stebėti kalio ir kreatinino koncentracijas serume.

Širdies nepakankamumo gydymas

Kandesartano cileksetilo sukelti nepageidaujami reiškiniai pacientams, kurie serga širdies nepakankamumu, atitiko vaistinio preparato farmakologines savybes ir priklausė nuo paciento sveikatos būklės. CHARM klinikinės programos, kurios metu buvo palygintas iki 32 mg kandesartano cileksetilo dozių vartojimas (n = 3 803) su placebo vartojimu (n = 3 796), duomenimis, gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė 21,0 % tiriamųjų kandesartano cileksetilo grupėje ir 16,1 % tiriamųjų placebo grupėje. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, buvo hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų nepakankamumas. Jų dažniau pasireiškė vyresniems kaip 70 metų, sergantiems diabetu, taip pat kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistinius preparatus (ypač AKF inhibitorius ir / arba spironolaktoną) kartu vartojusiems pacientams.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Širdies nepakankamumui gydyti Canocord vartojantiems pacientams dažnai pasireiškia hiperkalemija ir inkstų sutrikimas. Rekomenduojama periodiškai stebėti kalio ir kreatinino koncentracijas (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Atsižvelgiant į farmakologinį veikimą, pagrindiniai perdozavimo sukelti reiškiniai turėtų būti simptominė hipotenzija ir galvos svaigimas. Gauta pavienių pranešimų apie perdozavimo atvejus (iki 672 mg kandesartano cileksetilo), kai pacientai pasveiko be pasekmių.

Gydymas

Jeigu pasireiškia simptominė hipotenzija, reikia pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybinius požymius. Pacientą reikia paguldyti ant nugaros su pakeltomis kojomis. Jeigu to nepakanka, reikia didinti plazmos tūrį infuzijos būdu suleidžiant skysčių, pavyzdžiui, fiziologinio tirpalo. Jeigu išvardytų priemonių nepakanka, galima skirti simpatomimetinių vaistinių preparatų.

Kandesartanas nepašalinamas iš organizmo hemodializės metu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas: C09CA06.

Angiotenzinas II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, kuris yra svarbus hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų patologinei fiziologijai. Be to, jis svarbus pažeidžiamų organų hipertrofijos ir galutinės organo pažaidos patogenezei. Svarbiausias fiziologinis angiotenzino II poveikis yra: kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono stimuliavimas, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas bei ląstelių augimo stimuliavimas, veikiant 1 tipo (AT₁) receptorius.

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, kurį galima vartoti per burną. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, jis greitai verčiamas veikliąja medžiaga kandesartanu. Kandesartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, selektyviai veikiantis AT₁ receptorius, stipriai prisijungiantis prie šių receptorių ir lėtai nuo jų atsipalaiduojantis. Agonistinis aktyvumas jam nebūdingas.

Kandesartanas neslopina AKF, kuris konvertuoja angiotenziną I į angiotenziną II ir ardo bradikininą. Jis neveikia AKF ir nesustiprina bradikinino ar substancijos P poveikio. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu kandesartano cileksetilas buvo palygintas su AKF inhibitoriais, duomenimis, kandesartano cileksetilą vartojusiems pacientams kosulys pasireiškė rečiau. Kandesartanas neprisijungia ir neblokuoja hormonų receptorių ar jonų kanalų, kurie yra svarbūs širdies ir kraujagyslių veiklos reguliacijai. Dėl angiotenzino angiotenzino II (AT₁) receptorių blokados priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracijos plazmoje bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Hipertenzija

Hipertenzijos atveju kandesartanas sukelia nuo dozės priklausomą ilgalaikį arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl sisteminio periferinio pasipriešinimo sumažėjimo ir nebūna refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Nėra požymių, kad pasireikštų sunki arba pernelyg didelė hipotenzija po pirmosios dozės suvartojimo arba atkryčio reiškiniai nutraukus gydymą.

Išgėrus vienkartinę kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 valandas. Tęsiant gydymą, didžiausias kraujospūdžio sumažėjimas vartojant bet kurią dozę paprastai pasireiškia per keturias savaites ir išsilaiko ilgalaikio gydymo metu. Remiantis metaanalize, vidutinis poveikio sustiprėjimas padidinus dozę nuo 16 mg iki 32 mg vieną kartą per parą buvo mažas. Atsižvelgiant į kintamumą skirtingų pacientų organizme, kai kuriems pacientams galima tikėtis šiek tiek stipresnio už vidutinį poveikio. Kandesartano cileksetilą vartojant vieną kartą per parą, veiksmingas ir tolygus kraujospūdžio sumažėjimas išsilaiko 24 valandas ir būna tik nedidelis skirtumas tarp stipriausio ir silpniausio poveikio dozavimo intervalo metu. Kandesartano antihipertenzinis poveikis ir toleravimas buvo palygintas su losartano dviem atsitiktinių imčių dvigubai aklais tyrimais, kuriuose iš viso dalyvavo 1 268 pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija. Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo dozę vieną kartą per parą, mažiausias kraujospūdis sumažėjo (sistolinis/diastolinis) 13,1/10,5 mmHg, o vartojant 100 mg losartano kalio druskos dozę vieną kartą per parą 10,0/8,7 mmHg (kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartano cileksetilą vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia adityvus kraujospūdžio sumažėjimas.  Antihipertenzinis poveikis taip pat sustiprėja kandesartano cileksetilą vartojant kartu su amlodipinu ar felodipinu.

Vaistinių preparatų, kurie slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams (šios grupės pacientų organizme paprastai būna mažesnis renino kiekis) yra silpnesnis nei kitų rasių pacientams. Taip būna ir vartojant kandesartaną. Atviro klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5 156 pacientai, kuriems pasireiškė diastolinė hipertenzija, duomenimis, kraujospūdžio sumažėjimas gydant kandesartanu juodaodžius buvo žymiai mažesnis nei gydant kitų rasių pacientus (14,4/10,3 mmHg, palyginti su 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartanas sustiprina inkstų kraujotaką ir arba neveikia, arba didina glomerulų filtracijos greitį, nes sumažėja inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir filtracijos frakcija. Trijų mėnesių klinikinio tyrimo, kuriam dalyvavo hipertenzija sergantys pacientai, kuriems buvo diagnozuotas II tipo cukrinis diabetas ir mikroalbuminurija, antihipertenzinis gydymas kandesartano cileksetilu mažino albuminų ekskreciją su šlapimu (vidutinis albumino/kreatinino santykis 30%, 95 % pasikliautinasis intervalas 15‑42 %). Šiuo metu nėra duomenų apie kandesartano įtaką diabetinės nefropatijos progresavimui.

Vieną kartą per parą vartojamų 8‑16 mg kandesartano cileksetilo dozių (vidutinė dozė 12 mg) įtaka kardiovaskuliniam sergamumui ir mirtingumui buvo įvertinta atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 4 937 lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys senyvi pacientai (70‑89 metų, 21 % 80 metų ar vyresni), kurie buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų (įvertinimo ir prognozės senyviems pacientams tyrimas). Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, jeigu prireikė. Kraujospūdis kandesartano grupėje sumažėjo nuo 166/90 iki 145/80 mmHg, o kontrolinėje grupėje nuo 167/90 iki 149/82 mmHg. Statistiškai reikšmingo svarbiausios sunkių kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinio mirtingumo, nemirtino insulto ir nemirtino miokardo infarkto) vertinamosios baigties dažnio skirtumų nenustatyta. Kandesartano grupėje tokių reiškinių buvo 26,7 per 1 000 paciento metų, o kontrolinėje grupėje 30,0 reiškinių per 1 000 paciento metų (santykinė rizika 0,89, 95 % PI 0,75‑1,06, p = 0,19).

Širdies nepakankamumas

Gydant kandesartano cileksetilu, mažėja mirtingumas, dėl širdies nepakankamumo rečiau tenka gydytis ligoninėje ir palengvėja simptomai pacientams, kuriems diagnozuotas kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, kaip parodė CHARM tyrimo (angl., the Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity – širdies nepakankamumo gydymas kandesartanu – mirtingumo ir sergamumo įvertinimo tyrimas) programa.

Tai atlikto, placebu kontroliuojamojo, dvigubai aklo tyrimo programa lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) sergantiems pacientams, kuriems nustatyta II‑IV klasė pagal NYHA. Ši programa apjungė tris atskirus tyrimus: CHARM-Alternative (n = 2 028) tyrime dalyvavo pacientai, kurių KSIF buvo ≤ 40 %, negydyti AKF inhibitoriumi dėl netoleravimo (daugiausia dėl kosulio, 72 %), CHARM-Added (n = 2 548) tyrime dalyvavo pacientai, kurių KSIF buvo ≤ 40 %, gydyti AKF inhibitoriumi, ir CHARM-Preserved (n = 3 023) tyrime dalyvavo pacientai, kurių KSIF buvo > 40 %. Pacientai, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo taikytas optimalus LŠN gydymas, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į placebo arba kandesartano cileksetilo vartojimo grupę (palaipsniui padidinant dozę nuo 4 mg ar 8 mg vieną kartą per parą iki 32 mg vieną kartą per parą arba didžiausios toleruojamos dozės, vidutinė dozė 24 mg) ir buvo stebėti vidutiniškai 37,7 mėnesius. Po 6 gydymo mėnesių 63 % vis dar vartojo numatytąją 32 mg kandesartano cileksetilo dozę (89 %).

CHARM-Alternative tyrimo duomenimis, jungtinė kardiovaskulinio mirtingumo arba gydymo ligoninėje dėl LŠN pirmą kartą vertinamoji baigtis vartojant kandesartaną, palyginti su placebu, reikšmingai sumažėjo (santykinė rizika (SR) 0,77, 95 % PI 0,67‑0,89, p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23 %. Šią vertinamąją baigtį rodiklį patyrė 33% (95% PI – 30,1‑36) kandesartaną ir 40% (95% PI – 37‑43,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 7% (95% PI – 11,2‑2,8). Keturiolika pacientų teko gydyti visą tyrimo laikotarpį, kad vienas pacientas išvengtų mirties dėl kardiovaskulinių reiškinių arba gydymo ligoninėje dėl širdies nepakankamumo. Vartojant kandesartaną, reikšmingai sumažėjo ir jungtinė mirtingumo dėl visų priežasčių arba gydymo ligoninėje dėl LŠN pirmą kartą vertinamoji baigtis (SR 0,80, 95 % PI 0,70‑0,92, p = 0,001). Šią vertinamąją baigtį patyrė 36,6% (95% PI – 33,7‑39,7) kandesartaną ir 42,7% (95% PI – 39,6‑45,8) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 6.0% (95% PI – 10,3‑1,8). Abi šių jungtinių vertinamųjų baigčių dedamosios – mirtingumas ir sergamumas (gydymo ligoninėje dėl LŠN) – susijusios su palankiu kandesartano poveikiu. Gydymas kandesartano cileksetilu pagerino NYHA funkcinę klasę (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo duomenimis, jungtinė kardiovaskulinio mirtingumo arba gydymo ligoninėje dėl LŠN pirmą kartą vertinamoji baigtis vartojant kandesartaną, palyginti su placebu, reikšmingai sumažėjo (SR 0,85, 95 % PI 0,75‑0,96, p = 0,11). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15 %. Šią vertinamąją baigtį patyrė 37,9% (95% PI – 35,2‑40,6) kandesartaną ir 42,3% (95% PI – 39,6‑45,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 4,4% (95% PI – 8,2‑0,6). Dvidešimt tris pacientus teko gydyti visą tyrimo laikotarpį, kad vienas pacientas išvengtų mirties dėl kardiovaskulinių reiškinių arba gydymo ligoninėje dėl širdies nepakankamumo. Vartojant kandesartaną, reikšmingai sumažėjo ir jungtinė mirtingumo dėl visų priežasčių arba gydymo ligoninėje dėl LŠN pirmą kartą vertinamoji baigtis (SR 0,87, 95 % PI 0,78‑0,98, p = 0,021). Šią vertinamąją baigtį patyrė 42,2% (95% PI – 39,5‑45) kandesartaną ir 46,1% (95% PI – 43,4‑48,9) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 3,9% (95% PI – 7,8‑0,1). Abi šių jungtinių vertinamųjų baigčių dedamosios – mirtingumas ir sergamumas – susijusios su palankiu kandesartano poveikiu. Gydymas kandesartano cileksetilu pagerino NYHA funkcinę klasę (p = 0,020).

CHARM-Preserved tyrimo duomenimis, statistiškai reikšmingo jungtinės kardiovaskulinio mirtingumo arba gydymo ligoninėje dėl LŠN pirmą kartą vertinamosios baigties sumažėjimo nepasiekta (SR 0,89, 95 % PI 0,77‑1,03, p = 0,118). Skaičiaus sumažėjimas buvo susijęs su retesniu gydymu ligoninėje dėl širdies nepakankamumo.

Mirtingumas nuo visų priežasčių nebuvo statistiškai reikšmingas tiriant atskirai kiekviename iš trijų CHARM tyrimų. Vis dėlto mirtingumas nuo visų priežasčių buvo įvertintas ir bendroje populiacijoje, CHARM-Alternative ir CHARM-Added (SR 0,88, 95 % PI 0,79‑0,98, p = 0,018) ir visuose trijuose tyrimuose (SR 0,91, 95 % PI 0,83‑1,00, p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis kardiovaskuliniam mirtingumui ir gydymui ligoninėje dėl LŠN nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar kartu vartojamų vaistinių preparatų. Kandesartanas buvo veiksmingas ir pacientams, kurie vartojo kartu ir beta adrenoreceptorių blokatorius, ir AKF inhibitorius, ir palankus poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai vartojo ar nevartojo pagal gydymo gaires numatytą rekomenduojamą AKF inhibitoriaus dozę.

Pacientams, kuriems diagnozuotas LŠN ir kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sumažėjimas (kairiojo skilvelio išvarymo frakcija, KSIF ≤ 40 %), kandesartanas mažino sisteminį periferinį pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliaruose, didino renino aktyvumą plazmoje ir angiotenzino II koncentraciją bei mažino aldosterono koncentracijas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas kandesartano cileksetilas konvertuojamas į veikliąją medžiagą kandesartaną. Išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, absoliutus biologinis kandesartano prieinamumas yra maždaug 40 %. Santykinis kandesartano cileksetilo tablečių biologinis prieinamumas, palyginti su tuo pačiu geriamuoju tirpalu, yra maždaug 34 % (kintamumas labai mažas). Todėl apskaičiuotas tablečių biologinis prieinamumas yra 14 %. Didžiausia koncentracija serume (C_max) atsiranda praėjus 3‑4 valandoms po tabletės išgėrimo. Didinant vaistinio preparato dozę gydomųjų dozių ribose, kandesartano koncentracija serume didėja linijiniu būdu. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas reikšmingai neveikia kandesartano ploto po koncentracijų serume laiko atžvilgiu kreive (AUC).

Didelė dalis (daugiau kaip 99 %) kandesartano prisijungia prie plazmos baltymų. Tariamasis kandesartano pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

Biotransformacija ir eliminacija

Daugiausia kandesartano šalinama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, ir tik nedidelė dalis eliminuojama metabolizmo kepenyse (CYP2C9) būdu. Turimais sąveikos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistinis preparatas neveikia. Tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis sąveikos in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4. Kandesartano galutinis pusinės eliminacijos periodas (t_½) trunka maždaug 9 valandas. Vartojant kartotines dozes, vaistinio preparato organizme nesikaupia.

Bendrasis kandesartano klirensas iš plazmos yra maždaug 0,37 ml/min./kg, o per inkstus maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartanas eliminuojamas per inkstus glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos kanalėliuose būdais. Išgėrus radioaktyvaus ¹⁴C kandesartano cileksetilo, maždaug 26 % dozės šalinama su šlapimu kandesartano ir 7 % neaktyvaus metabolito pavidalu, o su išmatomis kandesartano pavidalu šalinama maždaug 56 % dozės ir 10 % neaktyvaus metabolito pavidalu.

Farmakokinetinės savybės specialių grupių pacientų organizme

Senyvų pacientų (vyresnių kaip 65 metų) organizme kandesartano C_max ir AUC padidėjo atitinkamai maždaug 50 % ir 80 %, palyginti su jaunesnių tiriamųjų. Vis dėlto vartojant kandesartano cileksetilo dozę jauniems ir senyviems pacientams, kraujospūdžio atsakas ir nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali, kandesartano C_max ir AUC padidėjo atitinkamai maždaug 50 % ir 70 %, bet galutinis t_½ nepakito. Šie pokyčiai pacientų, kuriems yra sunkiu inkstų funkcijos sutrikimas, organizme buvo atitinkamai maždaug 50 % ir 110 %. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, farmakokinetinės savybės buvo panašios į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Atlikti du tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Vieno tyrimo duomenimis, kandesartano vidutinis AUC buvo didesnis maždaug 20%, kito – 80% (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartojimo patirties nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vartojant kliniškai reikšmingas vaistinio preparato dozes, nenormalaus sisteminio toksinio poveikio arba toksinio poveikio organams taikiniams nebuvo pastebėta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė, kad didelės kandesartano dozės sukelia poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams ir raudonųjų kraujo ląstelių rodmenims. Kandesartanas mažino raudonųjų kraujo ląstelių rodmenis (eritrocitų kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Kandesartano poveikis inkstams (pvz.: intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, kanalėlių bazofilija, šlapalo ir kreatinino koncentracijos padidėjimas plazmoje) galėjo būti antrinis dėl hipotenzinio poveikio sukeltų inkstų perfuzijos pokyčių. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją. Manoma, kad šie pokyčiai atsirado dėl kandesartano farmakologinio poveikio. Atrodo, kad gydomąją dozę vartojančiam žmogui inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija neturi jokios reikšmės.

Vartojant kandesartaną nėštumo pabaigoje, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui (žr. 4.6 skyrių).

In vitro ir in vivo atliktų mutageniškumo tyrimų duomenys rodo, kad klinikinėmis aplinkybėmis vartojamas kandesartanas neturi mutageninio ar klastogeninio aktyvumo. Nėra duomenų, kad vaistinis preparatas darytų kancerogeninį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Makrogolis 8000

Hidroksipropilceliuliozė

Karmeliozės kalcio druska

Magnio stearatas

Raudonasis geležies oksidas (E172) – (tik 8 mg, 16 mg ir 32 mg tabletėse)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė.

Pakuočių dydžiai: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletės dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.