Losartan Krka

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Losartan Krka 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg losartano kalio druskos, atitinkančios 22,9 mg losartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Losartan Krka 25 mg plėvele dengtos tabletės: tabletės yra geltonos, ovalios (matmenys: 8,5 mm x 4,5 mm), šiek tiek abipus išgaubtos, su vagele. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

• Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiems žmonėms ir 6–18 metų vaikams bei paaugliams.
• Inkstų ligos gydymas (kaip antihipertenzinio gydymo dalis suaugusiems pacientams, sergantiems hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, jei paros proteinurija yra ≥0,5 g).
• Suaugusių pacientų lėtinio širdies nepakankamumo gydymas, jei gydymas AKF inhibitoriais netinka dėl nepageidaujamo poveikio, ypač kosulio, arba kontraindikacijų. Jeigu pacientas serga lėtiniu širdies nepakankamumu ir jo būklę stabilizavo AKF inhibitoriai, vietoj jų losartano vartoti negalima. Kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija turi būti ≤40%, būklė turi būti stabilizuota lėtinio širdies nepakankamumo gydymu.
• Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems EKG yra dokumentuota kairiojo skilvelio hipertrofija (žr. 5.1 skyriaus poskyrį „LIFE tyrimas“, „Rasė“).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Daugumai pacientų įprastinė pradinė ir palaikomoji kartą per parą vartojama dozė yra 50 mg. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3–6 savaičių nuo gydymo pradžios. Paros dozę padidinus iki 100 mg (ji geriama ryte), kai kuriems ligoniams gali pasireikšti papildomas naudingas poveikis.

Losartano galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, ypač diuretikais (pvz., hidrochlorotiazidu) (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, jei paros proteinurija yra ≥0,5 g

Įprastinė kartą per parą geriama pradinė dozė yra 50 mg. Atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją, po mėnesio kartą per parą vartojamą dozę galima didinti iki 100 mg. Losartano galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais preparatais (pvz., diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais, alfa ar beta adrenoblokatoriais ir centrinio poveikio preparatais), insulinu bei kitais vaistiniais preparatais, kurių paprastai vartojama gliukozės koncentracijai kraujyje mažinti (pvz., sulfonilkarbamidais, glitazonais ir gliukozidazės inhibitoriais) (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, įprastinė kartą per parą vartojama pradinė losartano dozė yra 12,5 mg. Dozę, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja, paprastai kas savaitę reikia didinti (t. y. iš pradžių vartoti 12,5 mg, po to 25 mg, 50 mg, 100 mg ir maksimalią 150 mg kartą per parą geriamą dozę).

Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems EKG yra dokumentuota kairiojo skilvelio hipertrofija

Įprastinė pradinė kartą per parą vartojama losartano dozė yra 50 mg. Atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją, galima skirti vartoti ir mažą hidrochlorotiazido dozę ir (arba) per parą vartojamą losartano dozę didinti iki 100 mg.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Jei ligonio kraujo tūris sumažėjęs (pvz., gydyta didelėmis diuretikų dozėmis), reikia apsvarstyti, ar neskirti pradinės kartą per parą vartojamos 25 mg dozės (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ar kurie gydomi hemodializėmis

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ar kurie gydomi hemodializėmis, pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jei paciento kepenų funkcija buvo sutrikusi, reikia apsvarstyti mažesnės dozės skyrimą. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra. Vadinasi, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, losartano vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Duomenų apie losartano veiksmingumą ir saugumą, gydant 6–18 metų vaikų ir paauglių hipertenziją, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie farmakokinetikos parametrus hipertenzija sergančių vyresnių kaip 1 mėnesio vaikų organizme yra mažai (žr. 5.2 skyrių).

Daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams, kurie gali nuryti tabletes, rekomenduojama kartą per parą vartojama dozė yra 25 mg. Išskirtiniais atvejais dozę galima didinti iki didžiausios, t.y. 50 mg, kartą per parą geriamos dozės. Dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją.

Daugiau negu 50 kg sveriantiems ligoniams įprastinė kartą per parą vartojama dozė yra 50 mg. Išskirtiniais atvejais dozę galima didinti iki didžiausios, t.y. 100 mg, kuri geriama kartą per parą. Didesnių kaip 1,4 mg/kg kūno svorio (arba didesnių nei 100 mg) paros dozių poveikio vaikams ir paaugliams tyrimų neatlikta.

Jaunesniems kaip 6 metų vaikams losartano vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie tokio amžiaus pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu yra mažai.

Losartano nerekomenduojama vartoti vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², kadangi apie tokių pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu duomenų nėra (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Be to, losartanu nerekomenduojama gydyti vaikų, kurių kepenų funkcija sutrikusi (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams

Nors senyviems žmonėms dažniausiai dozės koreguoti nereikia, vis dėlto vyresnius negu 75 metų žmones gali būti naudinga pradėti gydyti 25 mg doze.

Vartojimo metodas

Losartano tabletes reikia nuryti užgeriant stikline vandens.

Losartano galima vartoti valgio metu ar nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Cukriniu diabetu arba inkstų veiklos nepakankamumu (GFG < 60 ml/min/1,73 m²) sergantiems pacientams losartano negalima skirti kartu su aliskirenu (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Angioneurozinė edema. Pacientus, kuriems buvo angioneurozinė edema (veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio patinimas) būtina atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Hipotenzija bei skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Pacientams, kurių organizme trūksta skysčių ir (arba) natrio (gydytiems didelėmis diuretikų dozėmis, ribojantiems druskos kiekį maiste, viduriavusiems ar vėmusiems), gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmos dozės pavartojimo ar jos didinimo. Tokią būklę būtina pašalinti prieš gydymo losartanu pradžią arba reikia skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.2 skyrių). Tai taikytina ir 6‑18 metų vaikams.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia turėti omenyje, kad diabetu sergantiems arba nesergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 2 tipo diabetu ir nefropatija sirgę pacientai, metu losartano vartojusiems tiriamiesiems hiperkalemija pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 skyrių). Reikia atidžiai stebėti kalio koncentraciją plazmoje ir kreatinino klirenso rodmenis, ypač jei ligonis serga širdies nepakankamumu ir jo kreatinino klirensas yra 30–50 ml/min.

Losartano nerekomenduojama vartoti kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi farmakokinetikos tyrimų duomenys rodo, jog ciroze sergančių ligonių kraujo plazmoje losartano koncentracija būna reikšmingai didesnė, pacientus, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi, gali būti naudinga gydyti mažesne doze. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo losartanu patirties nėra, todėl tokių ligonių losartanu gydyti negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, losartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo pacientams, ypač tiems, kurių inkstų funkcija priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, pvz., jei yra sunkus širdies funkcijos nepakankamumas arba inkstų funkcija jau yra sutrikusi, buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą, atvejų. Kaip ir vartojant kitų vaistinių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenozė, buvo šlapalo koncentracijos kraujyje ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti. Pacientus, kuriems yra abiejų inkstų arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenozė, losartanu reikia gydyti atsargiai.

Vartojimas vaikams ir paaugliams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Vaikų, kurių glomerulų filtracijos greitis yra <30 ml/min./1,73 m², losartanu gydyti nerekomenduojama, nes duomenų apie tokius ligonius nėra (žr. 4.2 skyrių). 

Gydymo losartanu metu reikia reguliariai stebėti inkstų funkciją, nes ji gali susilpnėti. Inkstų funkciją ypač svarbu tirti tuo atveju, jei losartano vartojančiam pacientui yra kitokia inkstų funkciją bloginti galinti būklė (karščiavimas, dehidracija).

Nustatyta, kad losartano vartojimas kartu su AKF inhibitoriais blogina inkstų funkciją, todėl šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Inksto persodinimas

Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, sergantys pirminiu hiperaldosteronizmu, į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, todėl tokių ligonių losartanu gydyti nerekomenduojama.

Išeminė širdies liga ir smegenų kraujagyslių liga

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių preparatų, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Širdies nepakankamumas

Kaip ir vartojant kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (inkstų funkcijos sutrikimas gali būti arba nebūti), yra sunkios arterinės hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (dažnai ūminio) rizika.

Pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kartu sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, sunkus širdies nepakankamumas (IV klasė pagal NYHA) ar širdies nepakankamumas ir kartu simptominė gyvybei grėsminga širdies aritmija, gydymo losartanu patirties nepakanka, todėl tokius ligonius losartanu reikia gydyti atsargiai. Losartanu kartu su beta adrenoblokatoriais reikia gydyti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Losartanu, kaip ir kitais vazodilatatoriais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, reikia gydyti ypač atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Jeigu dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Pagalbinės medžiagos

Šiame vaistiniame preparate yra laktozės, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti losartanu negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas losartanu yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims jį reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, losartano vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Kiti įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nustatyta, kad losartanas ir kiti angiotenzino II receptorių blokatoriai, kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, juodaodžiams žmonėms kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau negu nejuodaodžiams, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kiti antihipertenziniai preparatai gali stiprinti losartano hipotenzinį poveikį. Kartu su losartanu vartojami preparatai, kurių nepageidaujama reakcija yra hipotenzija (tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, baklofenas, amifostinas), gali didinti hipotenzijos riziką.

Losartaną daugiausiai metabolizuoja citochromo P 450 (CYP) 2C9 izofermentai, susidaro veiklus karboksirūgšties metabolitas. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad flukonazolas (CYP2C9 inhibitorius) aktyvaus metabolito ekspoziciją sumažina maždaug 50 %. Taip pat nustatyta, kad losartano vartojant kartu su rifampicinu (metabolizme dalyvaujančių fermentų stimuliatorius) aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje sumažėja 40 %. Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Losartano vartojant kartu su fluvastatinu (silpnas CYP2C9 inhibitorius) ekspozicijos skirtumo nepastebėta.

Kartu su losartanu, kaip ir kitais vaistiniais preparatais, kurie blokuoja angiotenziną II arba jo sukeliamą poveikį, vartojant kalį sulaikančių diuretikų (pvz., amilorido, triamtereno, spironolaktono), preparatų, galinčių padidinti kalio kiekį (pvz., heparino), kalio papildų ar druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Minėtų preparatų vartoti kartu su losartanu nerekomenduojama.

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, buvo laikino ličio koncentracijos serume padidėjimo ir toksinio poveikio sustiprėjimo atvejų. Pastebėta, kad labai retais atvejais tokią sąveiką gali sukelti ir angiotenzino II receptorių blokatoriai. Ličio vartoti kartu su losartanu būtina atsargiai. Jei tokiu deriniu gydyti būtina, gydymo metu rekomenduojama matuoti ličio koncentraciją serume.

Jei angiotenzino II receptorių blokatorių vartojama kartu su NVNU (pvz., selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi uždegimą slopinančiomis dozėmis ar neselektyvaus poveikio NVNU), gali silpnėti antihipertenzinis poveikis. Jei kartu vartojama angiotenzino II receptorių blokatorių ar diuretikų ir NVNU, gali didėti inkstų funkcijos pablogėjimo, įskaitant galimą inkstų nepakankamumą, bei kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika, ypač jei inkstų funkcija jau yra pablogėjusi. Šių vaistinių preparatų deriniu reikia gydyti atsargiai, ypač senyvus pacientus. Paciento organizme turi būti pakankamas skysčio kiekis, be to, pradėjus kombinuotą gydymą bei periodiškai jo metu gali būti naudinga sekti inkstų funkciją.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru losartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). 2 ir 3 nėštumo trimestrais losartano vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistinių preparatų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, losartano vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojamas AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRB, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo losartano, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie losartano vartojimą žindymo metu, losartanas yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistiniu preparatu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojančiam ar mechanizmus valdančiam ligoniui reikia turėti omenyje, kad vartojant antihipertenzinių vaistinių preparatų kartais gali pasireikšti galvos svaigimas ar mieguistumas, ypač gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Toliau išvardintų klinikinių tyrimų metu buvo vertinamas losartano poveikis.

• Pirminės arterinės hipertenzijos kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo >3000 suaugusių (18 metų ir vyresnių) pacientų.
• Kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 177 6–16 metų vaikai ir paaugliai.
• Kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo >9000 hipertenzija sergančių 55–80 metų pacientų, kuriems buvo kairiojo skilvelio hipertrofija (žr. 5.1 skyrių, LIFE tyrimas).
• Kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo >7700 suaugusių pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu (žr. 5.1 skyrių, ELITE I, ELITE II ir HEAAL tyrimai).
• Kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo >1500 2 tipo cukriniu diabetu sergančių 31 metų ir vyresnių pacientų, kuriems buvo proteinurija (žr. 5.1 skyrių, RENAAL tyrimas). 

Šių klinikinių tyrimų metu dažniausia nepageidaujama reiškinys buvo galvos svaigimas.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų, nustatytų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metų ir po vaisto patekimo į rinką, pasireiškimo dažnis.

^* Įskaitant gerklų, balso aparato, veido, lūpų, ryklės ir/ arba liežuvio patinimą (sukeliantį kvėpavimo takų obstrukciją); kai kuriems šių pacientų jau ankščiau buvo pasireiškusi su kitų vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius, vartojimu susijusi angioneurozinė edema

^** Įskaitant Henoko-Šionlaino (Henoch-Schönlein) purpurą

^║ Ypač pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs, pvz., sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu arba vartojantiems dideles diuretikų dozes

^†150 mg (o ne 50 mg) losartano dozę vartojusiems pacientams atsirado dažnai

^‡ Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sirgę ligoniai, kuriems buvo nefropatija, metu hiperkalemija >5,5 mmol/l atsirado 9,9% losartanu gydytų ligonių ir 3,4% placebo vartojusių pacientų

§ Gydymą nutraukus, toks poveikis paprastai išnykdavo.

Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, kurios losartanu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo (šių reiškinių dažnis nežinomas): nugaros skausmas, šlapimo takų infekcijos ir į gripą panašūs simptomai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo rizikos grupių pacientams buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą, atvejų. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams atsiradusios nepageidaujamos reakcijos buvo panašios į atsiradusias suaugusiems žmonėms. Duomenų apie vaikus ir paauglius yra nedaug.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT-09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Intoksikacijos simptomai

Duomenų apie perdozavimo atvejus žmonėms yra nedaug. Labiausiai tikėtinas perdozavimo pasireiškimas yra hipotenzija ir tachikardija. Dėl parasimpatinės nervų sistemos (nervo klajoklio) stimuliavimo galima bradikardija.

Intoksikacijos gydymas

Jei pasireiškia simptominė hipotenzija, būtinas palaikomasis gydymas.

Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po vaistinio preparato vartojimo, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Pirmiausia reikia stabilizuoti kraujotaką. Jeigu preparato buvo pavartota per burną, reikia duoti gerti pakankamą aktyvintosios anglies dozę. Būtina atidžiai stebėti gyvybinių funkcijų parametrus, prireikus koreguoti gyvybines funkcijas.

Hemodialize neįmanoma pašalinti nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė-renino – angiotenzino sistemą veikiantys vaistai, angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas -C09CA01.

Losartanas yra sintetinis geriamasis angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) blokatorius. Stiprus vazokonstriktorius angiotenzinas II yra svarbiausias aktyvus renino ir angiotenzino sistemos hormonas ir svarbus hipertenzijos patofiziologiją lemiantis veiksnys. Angiotenzinas II prisijungia prie AT₁ receptorių daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje) ir sukelia tam tikrą biologinį poveikį, įskaitant vazokonstrikciją bei aldosterono išsiskyrimą. Be to, angiotenzinas II stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. 

Losartanas selektyviai blokuoja AT₁ receptorius. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas E-3174 in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II poveikį, nesvarbu, koks jo sintezės būdas ir šaltinis.

Losartanas nesukelia agonistinio poveikio ir neblokuoja kitų širdies ir kraujagyslių sistemos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II), t. y. fermento, kuris skaido bradikininą, todėl neskatinamas jo sukeliamas nepageidaujamas poveikis.

Kai vartojama losartano, kraujyje padidėja plazmos renino aktyvumas (PRA), nes išnyksta neigiamas grįžtamasis ryšys tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus PRA, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Nepaisant šio padidėjimo, antihipertenzinis aktyvumas bei aldosterono koncentracijos plazmoje sumažėjimas išlieka, vadinasi, angiotenzino II receptorių blokada yra veiksminga. Nutraukus losartano vartojimą PRA ir angiotenzino II kiekis per tris paras sumažėja iki pradinių rodmenų.

Tiek losartano, tiek svarbiausio aktyvaus jo metabolito afinitetas AT₁ receptoriams yra daug didesnis nei AT₂ receptoriams. Aktyvaus metabolito poveikis yra 10‑40 kartų stipresnis nei losartano, vertinant atitinkamu svorio santykiu.

Hipertenzijos tyrimai

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo pirmine hipertenzija, kartą per parą geriama 50 mg losartano dozė statistiškai reikšmingai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Buvo lyginamas kraujospūdžio sumažėjimas 24 val. laikotarpiu (kraujospūdis matuotas po vaistinio preparato pavartojimo praėjus 24 val. ir 5‑6 val.): nustatyta, kad antihipertenzinis poveikis atitiko natūralų kraujospūdžio svyravimą paros metu. Kraujospūdžio sumažėjimas intervalo tarp dozių vartojimo pabaigoje buvo maždaug 70-80 % to sumažėjimo, kuris pasireiškė praėjus 5–6 val. po preparato pavartojimo.

Losartano vartojimą nutraukus, hipertenzija sergantiems pacientams staigiai kraujospūdis nepadidėjo. Nors losartanas ženkliai sumažino kraujospūdį, kliniškai reikšmingo poveikio širdies susitraukimų dažniui neatsirado.

Losartanas vienodai veiksmingas vyrams ir moterims, jaunesniems kaip 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija.

LIFE tyrimas

Losartano poveikio hipertenzijos vertinamajai baigčiai mažinti tyrimas (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension, LIFE) buvo atsitiktinių imčių trigubai koduotas aktyviai kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 hipertenzija sergantys 55–80 metų pacientai, kuriems EKG tyrimu buvo dokumentuota kairiojo širdies skilvelio hipertrofija. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes ir kartą per parą vartojo 50 mg losartano arba 50 mg atenololio dozę. Jei kraujospūdis reikiamai nemažėjo (t. y. netapo <140/90 mm Hg), pirmiausia buvo skirta papildomai vartoti 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozė, vėliau prireikus losartano ir atenololio dozė buvo didinama iki kartą per parą geriamos 100 mg dozės. Kad kraujospūdis mažėtų tiek, kiek reikia, prireikus buvo skiriama papildomai vartoti ir kitų antihipertenzinių preparatų, tačiau ne AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar beta adrenoblokatorių.

Tiriamieji buvo stebimi vidutiniškai 4,8 metų.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo kombinuota, t. y. kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas, nustatytas atsižvelgiant į bendrą kardiovaskulinės mirties, insulto ir miokardo infarkto dažnio mažėjimą. Abiejų grupių tiriamųjų kraujospūdis mažėjo reikšmingai ir panašiai. Pagrindinės vertinamosios baigties pasireiškimo rizika losartano vartojusiems pacientams sumažėjo 13 % (p=0,021, 95 % PI: 0,77-0,98) daugiau, palyginti su atenololio vartojusiais ligoniais. Tą daugiausiai lėmė smegenų insulto dažnio sumažėjimas. Smegenų insulto riziką losartanas sumažino 25% daugiau negu atenololis (p=0,001, 95 % PI: 0,63‑0,89). Kardiovaskulinės mirties ir miokardo infarkto dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė.

Rasė

LIFE tyrimo metu losartanu gydytiems juodaodžiams pacientams pagrindinės kombinuotos vertinamosios baigties, t.y., širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (pvz., miokardo infarkto ir kardiovaskulinės mirties) ir ypač insulto pasireiškimo rizika buvo didesnė, negu gydytiems atenololiu. Vadinasi, LIFE tyrimo metu gauti duomenys apie losartano ir atenololio įtaką kardiovaskuliniam mirštamumui ir sergamumui netaikytini juodaodžiams pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija.

RENAAL tyrimas

Angiotenzino II receptorių blokatoriaus losartano įtakos nuo insulino nepriklausomo diabeto vertinamosios baigties mažėjimui tyrimas (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Losartan, RENAAL) buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje. Šiame tyrime dalyvavo 1513 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija arba pastarosios ligos nebuvo. Tyrimo metu losartanu buvo gydytas 751 tiriamasis. Tyrimu siekta įrodyti, kad losartano kalio druska sukelia dar ir inkstus saugantį poveikį, koreliuojantį su naudingu kraujospūdį mažinančiu poveikiu ar net jį viršijantį.

Pacientai, kuriems buvo proteinurija ir kurių kraujo serume kreatinino koncentracija buvo 1,3‑3,0 mg/dl, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes ir kartu su jau vartotais antihipertenziniais preparatais, išskyrus AKF inhibitorius ir angiotenzino II receptorių blokatorius, kartą per parą pradėjo vartoti 50 mg losartano dozę, kuri prireikus buvo didinama, kad pasireikštų kraujospūdžio reakcija, arba placebo.

Tyrėjams buvo nurodyta, kad prireikus kartą per parą geriamą losartano dozę galima didinti iki 100 mg. 72% pacientų didžiąją tyrimo laikotarpio dalį gėrė po 100 mg kartą per parą. Abiejų grupių pacientams prireikus buvo leista papildomai vartoti kitų antihipertenzinių preparatų (diuretikų, kalcio kanalų blokatorių, alfa ar beta adrenoblokatorių, centrinio poveikio antihipertenzinių preparatų). Pacientai stebėti ne ilgiau kaip 4,6 metų (vidutiniškai 3,4 metų).

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, t. y. kreatinino kiekio kraujo serume padvigubėjimas, galutinė inkstų ligos stadija (dializės ar inkstų persodinimo būtinumas) arba mirtis.

Gauti rezultatai rodo, kad pacientams, kuriems pagrindinė vertinamoji baigtis buvo nustatyta, losartanas (327 apraiškos), palyginti su placebu (359 apraiškos), riziką sumažino 16,1% (p=0,022). Tyrimo rezultatai rodo, kad losartanu gydytiems pacientams reikšmingai sumažėjo atskirų ir kombinuotų sudėtinės vertinamosios baigties komponentų rizika: kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo rizika sumažėjo 25,3% (p=0,006), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos rizika - 28,6% (p=0,002), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos arba mirties rizika - 19,9% (p=0,009), kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo arba galutinės inkstų funkcijos nepakankamumo stadijos rizika - 21,0% (p=0,01).

Mirtingumo dėl visų priežasčių dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė. Šio tyrimo metu losartaną tiriamieji paprastai toleravo gerai, losartano ir placebo vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo panašus.

HEAAL tyrimas

Angiotenzino II antagonisto losartano poveikio širdies nepakankamumo baigčiai įvertinimo tyrimas (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotenzin II Antagonist Losartan, HEAAL) buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje,, jame dalyvavo 3834 širdies nepakankamumu (II-IV NYHA klasės) sirgę ir gydymo AKF inhibitoriais netoleravę 18‑98 metų pacientai. Ligoniai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir kartą per parą vartojo arba 50 mg, arba 150 mg losartano dozę ir tęsė įprastą gydymą (išskyrus gydymą AKF inhibitoriais).

Pacientai buvo stebimi 4 metus (mediana – 4,7 metų). Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis buvo kombinuota ir apėmė mirtį nuo bet kokios priežasties bei širdies nepakankamumo gydymą ligoninėje.

Tyrimo rezultatai parodė, kad gydymas 150 mg doze (828 reiškiniai), palyginti su gydymu 50 mg doze (889 reiškiniai), pirminės kombinuotosios vertinamosios baigties pasireiškimo riziką sumažino 10,1% (p=0,027, 95% pasikliautinieji intervalai 0,82-0,99). Labiausiai tai buvo susiję su širdies nepakankamumo gydymo ligoninėje dažnio sumažėjimu. Gydymas 150 mg doze, palyginti su gydymu 50 mg doze, širdies nepakankamumo gydymo ligoninėje riziką sumažino 13,5% (p=0,025, 95% pasikliautinieji intervalai 0,76-0,98). Mirties nuo bet kokios priežasties dažnis abiejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė. Inkstų funkcijos sutrikimas, hipotenzija ir hipokalemija dažniau atsirado 150 mg dozę vartojusiems pacientams, palyginti su 50 mg doze gydytais ligoniais, tačiau 150 mg dozę vartoję pacientai dėl šių nepageidaujamų reiškinių gydymo reikšmingai dažniau nenutraukė.

ELITE-I ir ELITE-II tyrimai

48 savaites trukusio tyrimo ELITE, kuriame dalyvavo 722 širdies nepakankamumu (II-IV klasė pagal NYHA) sergantys pacientai, metu losartano ir kaptoprilio įtakos pagrindinei vertinamajai baigčiai, t. y. ilgalaikiam inkstų funkcijos pokyčiui, skirtumo nepastebėta. ELITE tyrimo metu pastebėto rezultato, kad losartanas, palyginti su kaptopriliu, mažina mirtingumą, tolesnis tyrimas ELITE II (jis aprašytas toliau) nepatvirtino.

ELITE II tyrimo metu buvo lygintas losartano, vartojamo po 50 mg kartą per parą (kartą per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau - iki 50 mg), ir kaptoprilio, vartojamo po 50 mg 3 kartus per parą (tris kartus per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau - iki 50 mg), poveikis. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis šio žvalgomojo tyrimo metu buvo mirtingumas dėl visų priežasčių. 

Tyrime dalyvavę 3152 širdies nepakankamumu (II-IV klasė pagal NYHA) sergantys pacientai buvo stebimi beveik 2 metus (mediana 1,5 metų), kad būtų galima nustatyti, ar losartanas mirtingumą dėl bet kokios priežasties mažina daugiau negu kaptoprilis. Vertinant pagrindinę vertinamąją baigtį, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp losartano ir kaptoprilio poveikio mažinant bendrą mirtingumą nebuvo.

Šių abiejų kontrolinių klinikinių tyrimų be placebo kontrolės (kontrolinės grupės pacientai vartojo lyginamojo preparato) metu širdies nepakankamumu sergantys ligoniai losartaną toleravo geriau negu kaptoprilį: vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų bei kosulio dažnis buvo reikšmingai mažesnis.

ELITE II tyrimo metu mažo tiriamųjų pogrupio pacientų (22 % visų širdies nepakankamumu sirgusių ligonių), kurie prieš tyrimą gydyti beta adrenoblokatoriais, mirtingumas padidėjo.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Vaikų populiacija

Hipertenzija sergantys vaikai ir paaugliai

Antihipertenzinis losartano poveikis nustatinėtas klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 177 hipertenzija sergantys 6-16 metų daugiau kaip 20 kg sveriantys vaikai ir paaugliai, kurių glomerulų filtracijos greitis buvo didesnis negu 30 ml/min./1,73m². Pacientai, svėrę daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg, kartą per parą vartojo 2,5 mg, 25 mg arba 50 mg, svėrę daugiau kaip 50 kg- 5 mg, 50 mg arba 100 mg losartano dozę. Po trijų savaičių gydymo kartą per parą vartojamas losartanas mažino kraujospūdį prieš kitos dozės vartojimą, poveikis priklausė nuo dozės. 

Apskritai reakcija priklausė nuo dozės dydžio. Mažą dozę vartojusių tiriamųjų grupę palyginus su vidutinę dozę vartojusių grupe, dozės ir atsako ryšys buvo labai akivaizdus (I etapas: -6,2 mm Hg, palyginti su -11,65 mm Hg), tačiau vidutinę dozę vartojusių tiriamųjų grupę palyginus su didelę dozę vartojusių grupe, šis ryšys buvo mažesnis (I etapas: -11,65 mm Hg, palyginti su -12,21 mm Hg). Panašu, kad tirtos mažiausios dozės (2,5 mg ir 5 mg), atitinkančios vidutinę 0,07 mg/kg kūno svorio paros dozę, neužtikrina pastovaus antihipertenzinio poveikio.

Šie rezultatai buvo patvirtinti tyrimo II etapu, kurio metu pacientai po trijų gydymo savaičių atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti toliau vartoti losartano arba placebo. Palyginti su vartojusiais placebo, kraujospūdžio padidėjimo skirtumas buvo didžiausias vartojusiems vidutinę losartano dozę (vartojusiems vidutinę dozę -6,70 mm Hg, vartojusiems didelę dozę - 5,38 mm Hg). Tiek placebo vartojusiems pacientams, tiek tęstinio tyrimo metu vartojusiems mažiausią tirtą losartano dozę, mažiausio diastolinio kraujospūdžio (išmatuoto prieš dozės gėrimą) padidėjimas buvo vienodas. Tai patvirtina, kad mažiausios losartano dozės kiekvienos grupės pacientams reikšmingo antihipertenzinio poveikio nedarė.

Ilgalaikis losartano poveikis augimui, brendimui ir bendrajam vystymuisi netirtas. Antihipertenzinio gydymo losartanu ilgalaikis veiksmingumas mažinant vaikų kardiovaskulinį mirštamumą ir ligotumą netirtas.

Klinikinio 12 savaičių trukmės placebu ir veikliąja medžiaga (amlodipinu) kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija (N=60) arba kraujospūdis buvo normalus (N=246), metu buvo vertinamas losartano poveikis proteinurijai. Proteinurija buvo nustatoma, kai baltymo kiekio šlapime ir kreatinino santykis buvo 0,3 arba daugiau. Hipertenzija sergantiems pacientams (6‑18 metų) atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama arba losartano (n=30), arba amlodipino (n=30). Pacientams (1‑18 metų), kuriems kraujospūdis buvo normalus, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriama arba losartano (n=122), arba placebo (n=124). Losartano dozė buvo 0,7‑1,4 mg/kg kūno svorio (didžiausios paros dozė buvo 100 mg). Amlodipino dozė buvo 0,05‑0,2 mg/kg kūno svorio (didžiausios paros dozė buvo 5 mg).

Apskritai, po 12 savaičių gydymo pacientams, vartojusiems losartano, nustatytas statistiškai reikšmingas proteinurijos sumažėjimas nuo pradinio lygio 36%, palyginti su padidėjimu 1% placebo arba amlodipino grupės pacientams (p≤0,001). Hipertenzija sergantiems pacientams, vartojusiems losartano, proteinurija nuo pradinio lygio sumažėjo 41,5% (95% PI -29,9;-51,1), palyginti su 2,4% (95% PI -22,2;14,1) padidėjimu vartojusiems amlodipino. Tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas buvo didesnis losartano grupėje (-5,5 ir -3,8 mmHg), palyginti su amlodipino grupe (-0,1 ir +0,8 mm Hg). Vaikams, kurių kraujospūdis buvo normalus, nustatytas nežymus kraujospūdžio sumažėjimas losartano grupėje (-3,7 ir -3,4 mm Hg), palyginti su placebo grupe. Reikšmingos koreliacijos tarp proteinurijos ir kraujospūdžio sumažėjimo nebuvo pastebėta, tačiau yra galimybė, kad kraujospūdžio sumažėjimas iš dalies lėmė proteinurijos sumažėjimą.

Ilgalaikis losartano poveikis vaikams su proteinurija buvo tirtas net 3 metus to paties tyrimo nekoduotos saugios tęstinės fazės, kurioje dalyvauti buvo pakviesti visi 12 savaičių pagrindinį tyrimą baigę pacientai, metu. Į nekoduotą tęstinę fazę buvo įtraukti iš viso 268 pacientai, kurie iš naujo atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes ir gydomi arba losartanu (N = 134), arba enalapriliu (N = 134) ir 109 pacientai buvo stebimi ³ 3 metus (iš anksto specifikuota baigimo riba ³ 100 pacientams, tęstiniu periodu baigusiems 3 metų stebėjimą). Losartano ir enalaprilio dozių, vartojamų pagal tyrėjo nuožiūrą, ribos buvo atitinkamai 0,3–4,42 mg/kg kūno svorio per parą ir 0,02–1,13 mg/kg kūno svorio per parą. Tyrimo tęstinės fazės metu dauguma < 50 kg sveriančių pacientų neviršijo didžiausios 50 mg paros dozės ir daugumai > 50 kg sveriančių pacientų neviršijo 100 mg paros dozės. Pacientams, kurių kraujospūdis normalus (N = 205), enalaprilio, palyginti su losartanu, poveikis skaičiumi buvo didesnis proteinurijai: 33% (95% PI: -47,2; -15), palyginti su 16,6% (95% PI: -34,9; 6,8), ir GFG: 9,4 (95% PI: 0,4; 18,4), palyginti su -4 (95% PI: -13,1; 5) ml/min./1,73 m². Hipertenzija sergantiems pacientams (N = 49) losartano, palyginti su enalapriliu, poveikis skaičiumi buvo didesnis proteinurijai: -44,5% (95% PI: -64,8; -12,4), palyginti su -39,5% (95% PI: -62,5; -2,2) ir GFG: 18,9 (95% PI: 5,2; 32,5), palyginti su -13,4 (95% PI: -27,3; 0,6) ml/min./1,73 m².

Apibendrinti saugaus pratęsimo rezultatai rodo, jog losartanas buvo gerai toleruojamas ir lėmė ilgalaikį proteinurijos sumažėjimą be pastebimo glomerulų filtracijos greičio (GFG) pokyčio ilgiau negu 3 metus. Pacientams, kurių kraujospūdis normalus (N = 205), enalaprilio, palyginti su losartanu, poveikis skaičiumi buvo didesnis proteinurijai: 33% (95% PI: -47,2; -15), palyginti su 16,6% (95% PI: -34,9; 6,8), ir GFG: 9,4 (95% PI: 0,4; 18,4), palyginti su -4 (95% PI: -13,1; 5) ml/min./1,73 m². Hipertenzija sergantiems pacientams (N = 49) losartano, palyginti su enalapriliu, poveikis skaičiumi buvo didesnis proteinurijai: -44,5% (95% PI: -64,8; -12,4), palyginti su -39,5% (95% PI: -62,5; -2,2) ir GFG: 18,9 (95% PI: 5,2; 32,5), palyginti su -13,4 (95% PI: -27,3; 0,6) ml/min./1,73 m².

Norint ištirti losartano saugumą ir veiksmingumą arterine hipertenzija sergantiems vaikams nuo 6 mėnesių iki 6 metų, buvo atliktas atviras, įvairių dozių klinikinis tyrimas. Iš viso 101 pacientui atsitiktine tvarka buvo paskirta viena iš trijų skirtingų, dar neįteisinto vartojimo, pradinių losartano dozių: maža, 0,1 mg/kg/per parą dozė (n = 33), vidutinė, 0,3 mg/kg/per parą dozė (n = 34) arba didelė, 0,7 mg/kg/per parą dozė (n = 34). Iš jų 27 buvo kūdikiai, kurie buvo apibrėžiami kaip nuo 6 iki 23 mėnesių amžiaus vaikai. Tiriamojo vaistinio preparato dozė buvo laipsniškai didinama iki kito dozės dydžio 3‑iąją, 6‑ąją ir 9‑ąją savaitę pacientams, kurie nebūdavo pasiekę kraujospūdžio tikslo ir dar nevartojo maksimalios losartano dozės (1,4 mg/kg/per parą, bet ne daugiau kaip 100 mg per parą).

Iš 99 tiriamuoju vaistiniu preparatu gydytų pacientų, 90 (90,9 %) pacientų toliau dalyvavo šio tyrimo pratęsime, kurio metu stebėsenos apsilankymai vyko kas 3 mėnesius. Vidutinė gydymo trukmė buvo 264 dienos.

Apibendrinant, vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas, lyginant su pradiniu, visose pacientų grupėse buvo panašus (SKS pokytis nuo pradinio 3‑ąją savaitę buvo -7,3, -7,6 ir -6,7 mmHg, atitinkamai, mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse; DKS sumažėjimas nuo pradinio 3‑iąją savaitę buvo -8,2, -5,1 ir 6,7 mmHg, atitinkamai, mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse). Vis dėlto statistiškai reikšmingo nuo dozės priklausančio poveikio SKS ir DKS nebuvo.

Arterine hipertenzija sirgę vaikai nuo 6 mėnesių iki 6 metų amžiaus po 12 gydymo savaičių losartaną, vartojamą ne didesnėmis kaip 1,4 mg/kg dozėmis, įprastai toleravo gerai. Bendrasis saugumo pobūdis tarp gydymo grupių pasirodė panašus.

5.2 Farmakodinaminės savybės

Absorbcija

Išgertas losartanas absorbuojamas gerai ir prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką metabolizuojamas į aktyvų karboksirūgšties metabolitą bei kitus neaktyvius metabolitus. Losartano tablečių sisteminis biologinis prieinamumas yra maždaug 33%. Losartano ir jo aktyviojo metabolito vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda atitinkamai po 1 val. ir 3-4 val.

Pasiskirstymas

≥99% losartano ir jo aktyvaus metabolito prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albuminų. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 litrai.

Biotransformacija

Maždaug 14% į veną suleisto arba išgerto losartano verčiama aktyviu metabolitu. Išgėrus arba suleidus į veną ¹⁴C žymėto losartano, daugiausiai plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos būna susijusios su losartanu ir jo aktyviu metabolitu. Pastebėta, kad maždaug 1% tiriamųjų asmenų organizme losartano į aktyvų metabolitą verčiama labai mažai.

Be aktyvaus metabolito, atsiranda ir neaktyvių metabolitų.

Eliminacija

Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas plazmoje yra atitinkamai apie 600 ml/min. ir 50 ml/min. Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas inkstuose yra atitinkamai apie 74 ml/min. ir 26 ml/min. Maždaug 4% išgertos losartano dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu su šlapimu, apie 6% - su šlapimu aktyvaus metabolito pavidalu. Išgėrus nedidesnes kaip 200 mg losartano kalio druskos dozes, losartano ir aktyvaus jo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Losartano išgėrus, jo ir aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje mažėja polieksponentiškai, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6‑9 val. Vartojant po 100 mg losartano kartą per parą, nei jo, nei aktyvaus metabolito kraujo plazmoje reikšmingai nesikaupia.

Losartano ir jo metabolitų eliminacija vyksta ir su tulžimi, ir su šlapimu. Žmogui, išgėrusiam ¹⁴C žymėto losartano dozę, apie 35% radioaktyviosios medžiagos nustatyta šlapime, 58% - išmatose, suleidus į veną – atitinkamai 43% ir 50%.

Pacientų grupės

Senyvų hipertenzija sergančių pacientų plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija beveik nesiskiria nuo koncentracijos jaunesnių hipertenzija sergančių pacientų plazmoje.

Hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje losartano koncentracija buvo net dvigubai didesnė negu hipertenzija sergančių vyrų, tačiau veikliojo metabolito koncentracija vyrų ir moterų kraujo plazmoje nesiskyrė.

Losartano išgėrusių ligonių, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, plazmoje losartano ar jo aktyvaus metabolito koncentracija buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnė, negu jaunų vyrų savanorių plazmoje (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis negu 10 ml/min., kraujo plazmoje losartano koncentracija nekito. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, organizme losartano AUC būna dvigubai didesnis, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems taikoma hemodializė, kraujo plazmoje aktyvaus metabolito koncentracija nekito.

Nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito hemodialize iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Farmakokinetika vaikų ir paauglių organizme

Losartano farmakokinetika tirta 50 hipertenzija sergančių vyresnių negu mėnesio, bet jaunesnių negu 16 metų vaikų ir paauglių, kurie kartą per parą gėrė maždaug 0,54‑0,77 mg/kg kūno svorio (vidutinė dozė) losartano dozę, organizme.

Nustatyta, kad aktyvus losartano metabolitas formuojasi visų amžiaus grupių pacientų organizme. Gauti rezultatai rodo, kad kūdikių, pradedančių vaikščioti, ikimokyklinio amžiaus bei mokyklinio amžiaus vaikų ir paauglių organizme per burną pavartoto losartano farmakokinetikos parametrai yra maždaug panašūs. Metabolito farmakokinetikos parametrai minėtųjų grupių tiriamųjų organizme skyrėsi labiau. Palyginus ikimokyklinio amžiaus vaikus ir paauglius, šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas. Kūdikių ar pradedančių vaikščioti vaikų organizme ekspozicija buvo palyginti didelė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu losartanas sukėlė raudonųjų kraujo ląstelių parametrų (eritrocitų, hemoglobino, hematokrito kiekio) sumažėjimą, šlapalo kiekio serume padidėjimą, retai - kreatinino koncentracijos serume padidėjimą, širdies svorio sumažėjimą (histologinių pokyčių koreliacijos nenustatyta) ir virškinimo trakto pokyčių (gleivinės pažeidimą, opas, erozijas, hemoragiją). Įrodyta, kad losartanas, kaip ir kitos medžiagos, tiesiogiai veikiančios renino ir angiotenzino sistemą, vėlyvuoju vaisiaus vystymosi laikotarpiu skatina nepageidaujamo poveikio, lemiančio vaisiaus mirtį arba sklaidos defektus, pasireiškimą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Losartan Krka 25 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Celiuliozės milteliai

Laktozė monohidratas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 6 cP(E464)

Talkas

Propilenglikolis

Chinolino geltonasis (E104)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Losartan Krka 25 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotės dydis. Kartono dėžutė, kurioje yra 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių lizdinėse plokštelėse (Aliuminio-PVC/PVDC) po 7, 10, 14 ar 15 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.