TIBALDIX

Pacientui
Gydytojui

Imatinibas, 400mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: PharmaSwiss Česka republika s.r.o., Čekija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Imatinibas

- I PRIEDAS

- PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA
- 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TIBALDIX 400 mg plėvele dengtos tabletės

- 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

- 3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Nuo tamsiai geltonos iki rusvai oranžinės spalvos, ovaloidinės formos plėvele dengtos 21,6 mm ilgio ir 10,6 mm pločio (± 5 %) tabletės. Vienoje tabletės pusėje yra perlaužimui skirta vagelė, kita pažymėta „400“. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

- 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

- - - 4.1 Terapinės indikacijos

TIBALDIX skiriama gydyti:

vaikų naujai diagnozuotą Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiamą (Ph+) lėtinę mieloidinę leukemiją (LML), kai kaulų čiulpų transplantacija nelaikoma pirmojo pasirinkimo gydymu;
vaikų Ph+ LML lėtinę fazę (po nesėkmingo gydymo interferonu alfa), akceleracijos fazę arba blastų krizę;
suaugusiųjų Ph+ LML blastų krizę;
suaugusiųjų naujai diagnozuotą Filadelfijos chromosomai teigiamą ūminę limfoblastinę leukemiją (Ph+ ŪLL) (kartu su chemoterapija);
suaugusiųjų atsinaujinusią arba refraktorinę Ph+ ŪLL (monoterapijai);
suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pokyčiais;
suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su pakitusiu FIP1L1-PDGFRά.

Imatinibo įtaka kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatyta.

Be to, imatinibo skiriama:

gydyti suaugusiesiems, sergantiems Kit (CD 117) teigiamais nerezekuojamais ir (arba) metastazavusiais piktybiniais virškinimo trakto stromos navikais (VTSN);
adjuvantiškai gydyti suaugusiesiems, kuriems yra reikšminga atsinaujinimo rizika po Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos (jeigu recidyvo rizika yra maža ar labai maža, adjuvantinio gydymo neskiriama);
gydyti suaugusiesiems, sergantiems nerezekuojama iškiliąja dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) arba atsinaujinusia ir (ar) metastazavusia DFSP, kai netinka operacija.

Imatinibo efektyvumas LML sergantiems suaugusiesiems ir vaikams grindžiamas bendru hematologinio ir citologinio atsako dažniu bei neprogresuojant ligai išgyvento laikotarpio trukme, sergantiems Ph+ ŪLL ar MDS/MPL – hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu, sergantiems HES/LEL – hematologinio atsako dažniu, nerezekuojamu ir (ar) metastazavusiu VTSN ar DFSP sergantiems suaugusiesiems – objektyvaus atsako dažniu, o adjuvantiškai gydant VTSN – neprogresuojant ligai išgyvento laikotarpio trukme. MDS/MPL, susijusios su PDGFR geno pokyčiais, gydymo imatinibu patirties yra labai nedaug (žr. 5.1 skyrių).

- - - 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis hematologinių piktybinių navikų arba piktybinių sarkomų gydymo patirties (kurios reikia).

Kitokioms negu 400 mg ir 800 mg dozėms vartoti (žr. dozavimo rekomendacijas žemiau) skirtos 100 mg dalijamosios tabletės.

Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų mažesnė virškinimo trakto sudirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę reikia vartoti 1 kartą per parą, 800 mg paros dozę – per 2 kartus (po 400 mg ryte ir vakare).

Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima disperguoti stiklinėje mineralinio vandens arba obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių reikia įdėti į atitinkamą gėrimo tūrį (maždaug 50 ml – 100 mg tabletei ir 200 ml – 400 mg tabletei) ir išmaišyti šaukštu. Suspensiją reikia išgerti tuoj pat po to, kai tabletė ar tabletės pilnai suirs.

Dozavimas LML sergantiems suaugusiems pacientams

Rekomenduojama TIBALDIX dozė, kai yra blastų krizė – 600 mg per parą. Blastų krizė diagnozuojama, kai yra ≥ 30 % blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose arba esant kitokių pažeidimų už kaulų čiulpų ribų negu kepenų ir blužnies padidėjimas.

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu imatinibas buvo vartojamas tol, kol liga pradės progresuoti. Gydymo nutraukimo gavus pilnutinį citogenetinį atsaką poveikis netirtas.

Dozės didinimo nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg (po 400 mg 2 kartus per parą) blastų krize sergantiems pacientams galimybę galima svarstyti, jeigu nėra stipriai išreikštų nepageidaujamų reakcijų į vaistą ir stipriai išreikštos su leukemija nesusijusios neutropenijos arba trombocitopenijos šiais atvejais: jeigu liga progresuoja (bet kuriuo laiku); per bent 3 mėn. gydymo negavus patenkinamo hematologinio atsako; per 12 mėn. gydymo negavus citogenetinio atsako; išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinta dozė, būtina atidžiai stebėti dėl vartojant didesnes dozes galimo nepageidaujamų reakcijų padažnėjimo.

Dozavimas LML sergantiems vaikams

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė arba progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama vartoti 340 mg/m2 per parą, bet ne daugiau kaip 800 mg. Vaistą galima vartoti kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi (vartoti ryte ir vakare). Tokia dozavimo rekomendacija šiuo metu pagrįsta nedidelio vaikų skaičiaus tyrimo duomenimis (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų gydymo patirties nėra.

Paros dozės didinimo vaikams nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 (neviršijant 800 mg) galimybę galima svarstyti, jeigu nėra stipriai išreikštų nepageidaujamų reakcijų į vaistą ir stipriai išreikštos su leukemija nesusijusios neutropenijos arba trombocitopenijos šiais atvejais: jeigu liga progresuoja (bet kuriuo laiku); per bent 3 mėn. gydymo negavus patenkinamo hematologinio atsako; per 12 mėn. gydymo negavus citogenetinio atsako; išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinta dozė, būtina atidžiai stebėti dėl vartojant didesnes dozes galimo nepageidaujamų reakcijų padažnėjimo.

Dozavimas, kai yra Ph+ ŪLL

Rekomenduojama TIBALDIX dozė Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiems pacientams yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymą turi prižiūrėti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas. Turimais duomenimis, TIBALDIX 600 mg paros dozė yra veiksminga ir saugi vartoti chemoterapijos indukcijos, konsolidacijos ir palaikomosios fazių metu (žr. 5.1 skyrių) naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiems pacientams. TIBALDIX vartojimo trukmė gali skirtis priklausomai nuo pasirinktos gydymo programos, tačiau ilgesnio TIBALDIX vartojimo rezultatai dažniausiai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, sergantiems atsinaujinusia arba refraktorine Ph+ ŪLL, monoterapija TIBALDIX 600 mg paros doze yra saugi ir veiksminga. Ją galima taikyti, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra MDS ar MPL

Rekomenduojama TIBALDIX dozė MDS ar MPL sergantiems suaugusiems pacientams yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė. Vienintelio iki šiol atlikto klinikinio tyrimo metu imatinibas buvo vartojamas tol, kol liga pradės progresuoti (žr. 5.1 skyrių). Analizės dieną gydymo trukmės mediana buvo 47 mėn. (gydymas truko nuo 24 dienų iki 60 mėn.).

Dozavimas, kai yra HES ar LEL

Rekomenduojama TIBALDIX dozė HES ar LEL sergantiems suaugusiesiems pacientams yra 100 mg per parą.

Dozės didinimo nuo 100 mg iki 400 mg galimybę galima svarstyti, jeigu nepageidaujamų reakcijų į vaistą nėra, o tyrimai rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymą reikia tęsti tol, kol yra palankus poveikis pacientui.

Dozavimas, kai yra VTSN

Rekomenduojama TIBALDIX dozė nerezekuojamu ir (ar) metastazavusiu piktybiniu VTSN sergantiems suaugusiems pacientams yra 400 mg per parą.

Duomenų apie dozės padidinimo nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg poveikį pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnę dozę, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo trukmė. VTSN klinikinių tyrimų metu pacientai imatinibą vartojo tol, kol liga pradėdavo progresuoti. Analizės dieną gydymo trukmės mediana buvo 7 mėn. (gydymas truko nuo 7 dienų iki 13 mėn.). Gydymo nutraukimo po gauto atsako poveikis netirtas.

Rekomenduojama TIBALDIX dozė suaugusiems pacientams adjuvantiškai gydyti po VTSN rezekcijos yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė dar nenustatyta. Šios indikacijos klinikinio tyrimo metu gydymas truko 36 mėn. (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas, kai yra DFSP

Rekomenduojama TIBALDIX dozė DFSP sergantiems suaugusiems pacientams yra 800 mg per parą.

Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant TIBALDIX pasireiškia stipriai išreikšta nehematologinė nepageidaujama reakcija, gydymą būtina sustabdyti, kol ji praeis. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį reiškinio sunkumą.

Jei bilirubino koncentracija pasidaro > 3 kartus didesnė už institucijos viršutinę normos ribą (iVNR) arba kepenų transaminazių aktyvumas > 5 kartus didesnis už iVNR, TIBALDIX vartojimą būtina sustabdyti, kol bilirubino koncentracija liks < 1,5 karto, o transaminazių < 2,5 karto didesnė už iVNR. Tuomet gydymą galima tęsti sumažinta TIBALDIX paros doze. Suaugusiesiems ją reikia sumažinti nuo 600 iki 400 mg arba nuo 800 iki 600 mg, o vaikams – nuo 340 iki 260 mg/m2 per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ar gydymo laikino nutraukimo dėl stipriai išreikštos neutropenijos ar trombocitopenijos rekomendacijos pateikiamos lentelėje žemiau.

Dozės koregavimas dėl neutropenijos arba trombocitopenijos

HES / LEL (pradinė dozė – 100 mg)	ANS < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l	1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze.
MDS / MPL (pradinė dozė – 400 mg) HES / LEL (kai dozė – 400 mg)	ANS < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l	1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze. 3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 300 mg doze.
Vaikų lėtinės fazės LML (kai dozė – 340 mg/m2)	ANS < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l	1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze. 3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 260 mg/ m2 doze.
LML blastų krizė ir Ph+ ŪLL (kai pradinė dozė – 600 mg)	a ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l	1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, TIBALDIX dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir tebėra nesusijusi su leukemija, TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l, o trombocitų ≥ 20 x 109/l; paskui vartojimą tęsti 300 mg doze.
Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastų krizė (kai pradinė dozė – 340 mg/m2)	a ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l	1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, TIBALDIX dozę sumažinti iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir tebėra nesusijusi su leukemija, TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l, o trombocitų ≥ 20 x 109/l; paskui vartojimą tęsti 200 mg/m2 doze.
DFSP(kai dozė – 800 mg)	ANS < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l	1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. TIBALDIX vartojimą tęsti 600 mg doze. 3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 400 mg doze.
ANS – absoliutus neutrofilų skaičius
a ne anksčiau kaip po 1 mėn. gydymo

HES / LEL (pradinė dozė – 100 mg)

ANS < 1 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 50 x 109/l

1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l.

2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze.

MDS / MPL (pradinė dozė – 400 mg)

HES / LEL (kai dozė – 400 mg)

ANS < 1 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 50 x 109/l

1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l.

2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze.

3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 300 mg doze.

Vaikų lėtinės fazės LML

(kai dozė – 340 mg/m2)

ANS < 1 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 50 x 109/l

1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l.

2. TIBALDIX vartojimą tęsti ankstesne (vartota prieš pasireiškiant stipriai išreikštai nepageidaujamai reakcijai) doze.

3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 260 mg/ m2 doze.

LML blastų krizė ir Ph+ ŪLL

(kai pradinė dozė – 600 mg)

a ANS < 0,5 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 10 x 109/l

1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija).

2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, TIBALDIX dozę sumažinti iki 400 mg.

3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg.

4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir tebėra nesusijusi su leukemija, TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l, o trombocitų ≥ 20 x 109/l; paskui vartojimą tęsti 300 mg doze.

Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastų krizė

(kai pradinė dozė – 340 mg/m2)

a ANS < 0,5 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 10 x 109/l

1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas arba biopsija).

2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, TIBALDIX dozę sumažinti iki 260 mg/m2.

3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2.

DFSP(kai dozė – 800 mg)

ANS < 1 x 109/l

ir (arba)

trombocitų < 50 x 109/l

1. TIBALDIX vartojimą nutraukti, kol ANS pasidarys ≥ 1,5 x 109/l, o trombocitų ≥ 75 x 109/l.

2. TIBALDIX vartojimą tęsti 600 mg doze.

3. Dar kartą ANS sumažėjus iki < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų iki < 50 x 109/l, pakartoti 1ą punktą; paskui TIBALDIX vartojimą tęsti sumažinta 400 mg doze.

ANS – absoliutus neutrofilų skaičius

a ne anksčiau kaip po 1 mėn. gydymo

Specialios populiacijos

Vartojimas vaikams. Vartojimo LML sergantiems vaikams iki 2 metų patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, vartojimo patirties yra nedaug, o sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL – labai nedaug.

Imatinibo saugumas ir veiksmingumas MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL sergantiems jaunesniems kaip 18 metų vaikams klinikiniais tyrimais neištirti. Turimi literatūros duomenys apibendrinti 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų nepakankamumas. Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi, skiriama minimali rekomenduojama 400 mg paros dozė. Jeigu ši dozė netoleruojama, ją galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija

Kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis	Kepenų funkcijos tyrimų rodikliai
Lengvas	Bendro bilirubino koncentracija = 1,5 VNR AST > VNR (gali būti ≤ VNR, jei bendro bilirubino > VNR)
Vidutinis	Bendro bilirubino > 1,53,0 VNR AST bet kokia
Sunkus	Bendro bilirubino > 310 VNR AST bet kokia

Kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis

Kepenų funkcijos tyrimų rodikliai

Lengvas

Bendro bilirubino koncentracija = 1,5 VNR

AST > VNR (gali būti ≤ VNR, jei bendro bilirubino > VNR)

Vidutinis

Bendro bilirubino > 1,53,0 VNR

AST bet kokia

Sunkus

Bendro bilirubino > 310 VNR

AST bet kokia

VNR – viršutinė normos riba institucijoje.

AST – aspartato aminotransferazė.

Inkstų nepakankamumas. Jeigu sutrikusi inkstų funkcija arba atliekamos dializės, reikia vartoti minimalią rekomenduojamą 400 mg pradinę dozę. Tokius pacientus rekomenduojama gydyti atsargiai. Netoleruojamą dozę galima mažinti, o neveiksmingą – (jei pacientas toleruoja) didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams. Specifinių imatinibo farmakokinetikos senyvų žmonių organizme tyrimų neatlikta. Suaugusių pacientų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nestebėta. Senyviems asmenims specifinių dozavimo rekomendacijų nereikia.

- - - 4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- - - 4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imatinibą vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, gali pasireikšti sąveika. Būtina laikytis atsargumo priemonių imatinibą vartojant kartu su proteazės inhibitoriais, azolų grupės vaistiniais preparatais nuo grybelio, kai kuriais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), siauros terapinės platumos CYP3A4 substratais (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimusu, sirolimusu,

ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, kvinidinu), varfarinu ir kitais kumarino dariniais (žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant CYP3A4 indukuojančių vaistinių preparatų (pvz., deksametazono, fenitoino, karbamazepino, rifampicino, fenobarbitalio arba Hypericum perforatum, t.y. jonažolės), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo rizika. Dėl to imatinibo vartojimo kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).

Hipotireozė

Gauta pranešimų apie klinikinius hipotireozės atvejus pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė, vartojant levotiroksiną pakeičiamajam gydymui ir kartu imatinibą (žr. 4.5 skyrių). Būtina nuolat tirti tokių pacientų skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.

Toksinis poveikis kepenims

Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse ir tik 13 % jo išskiriama per inkstus. Būtina nuolat tirti pacientų, kurių kepenų funkcija lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi, periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Pažymėtina, kad VSTN sergančių pacientų kepenyse gali būti metastazių, galinčių sukelti kepenų nepakankamumą.

Gauta panešimų apie kepenų pažeidimo, tarp jų kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejus vartojant imatinibą. Derinant imatinibą su didelių chemoterapijos dozių schemomis, dažniau nustatyta sunkių kepenų reakcijų. Imatinibą derinant su kepenų disfunkciją galinčiais sukelti chemoterapiniais preparatais, reikia nuolat tirti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių susilaikymas

Maždaug 2,5 % imatinibą vartojusių pacientų, sirgusių naujai diagnozuota LML, organizme susilaikė daug skysčių (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl primygtinai rekomenduojama pacientus reguliariai sverti. Jeigu kūno svoris netikėtai ir greitai didėja, reikia atidžiai ištirti pacientą bei prireikus taikyti atitinkamas palaikomąsias ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu tokių reiškinių dažniau pasitaikė senyviems ir sirgusiems ar sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl pacientus, kurių širdies funkcija sutrikusi, gydyti reikia atsargiai.

Pacientai, sergantys širdies ligomis

Pacientus sergančius širdies ligomis, turinčius širdies nepakankamumo rizikos faktorių arba sirgusius ar sergančius inkstų nepakankamumu, reikia atidžiai stebėti, o pasireiškus širdies ar inkstų nepakankamumui būdingų požymių ar simptomų – ištirti ir gydyti.

Pradedant imatinibu gydyti hipereozinofilijos sindromu (HES) sergančius pacientus, turinčius latentinę miokardo infiltraciją HES ląstelėmis, pavieniais atvejais pasireiškė kardiogeninis šokas ar kairiojo skilvelio disfunkcija, susiję su HES ląstelių degranuliacija. Gautų pranešimų duomenimis, šie sutrikimai praėjo nuo sisteminio veikimo steroidinių hormonų, taikant priemones kraujotakai palaikyti ir laikinai sustabdžius imatinibo vartojimą. Gauta nedažnų pranešimų apie širdies nepageidaujamus reiškinius vartojant imatinibą, todėl prieš pradedant juo gydyti pacientus, sergančius HES / LEL, reikia kruopščiai įvertinti naudos ir rizikos santykį.

Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pokyčiais, gali būti didelis eozinofilų kiekis. Dėl to prieš skiriant imatinibo HES / LEL ar MDS / MDL sergantiems pacientams, kurių eozinofilų kiekis yra didelis, būtina įvertinti ar nereikia kardiologo konsultacijos, echokardiografinio tyrimo ir troponino koncentracijos serume tyrimo. Jei bent vieno iš šių tyrimų duomenys neatitinka normos, tai pradedant gydymą būtina įvertinti, ar nereikia pakartotinės kardiologo konsultacijos ir sisteminio veikimo steroidų (12 mg/kg) profilaktinio vartojimo pirmąsias 1-2 gydymo savaites.

Kraujavimas virškinimo trakte

Nerezekuojamo ir (arba) metastazavusio VTSN tyrimo metu pasitaikė virškinimo trakto ir vidinių naviko kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidžia predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių VTSN sergantiems pacientams padidėtų kokio nors iš šių kraujavimų rizika. Padidėjęs kraujagyslių tinklas ir polinkis kraujuoti yra VTSN savybių ir klinikinės eigos dalis, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines stebėjimo dėl galimo kraujavimo ir gydymo priemones bei procedūras.

Naviko irimo sindromas

Gali pasireikšti naviko irimo sindromas (NIS), todėl prieš skiriant imatinibo rekomenduojama sureguliuoti klinikai reikšmingą dehidrataciją ir padidėjusią šlapimo rūgšties koncentraciją (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti pilną kraujo tyrimą. LML gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Vis dėlto tikėtina, kad šių citopenijų pasireiškimas priklauso nuo gydomos ligos stadijos (LML akceleracijos fazės ar blastų krizės metu jų pasireiškė dažniau negu lėtinėje LML fazėje). Tuomet galima laikinai sustabdyti imatinibo vartojimą arba sumažinti jo dozę kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Turimais duomenimis, pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, plazmoje imatinibo ekspozicija būna didesnė negu tų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tą lemia padidėjusi imatinibą prijungiančio baltymo – alfa-rūgščiojo glikoproteino (AGP) – koncentracija plazmoje. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, reikia gydyti atsargiai. Jei dozė netoleruojama, ją galima mažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie vaikų augimo sulėtėjimą vartojant imatinibą jaunesniame amžiuje ir prieš paauglystę. Ilgalaikio imatinibo vartojimo poveikis vaikų augimui nežinomas. Dėl to TIBALDIX vartojančių vaikų augimą rekomenduojama atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

- - - 4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai: indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras, azolų grupės vaistiniai preparatai nuo grybelio: ketokonazolas, itrakonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas ir kai kurie makrolidai: eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax padidėjo 26 %, o AUC – 40 %) sveikiems asmenims, kartu pavartojusiems vieną ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Kartu su CYP3A4 inhibitoriais imatinibo skiriama atsargiai.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios didina CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo riziką. Vieną imatinibo 400 mg dozę pavartojus po daugelio rifampicino 600 mg dozių, imatinibo Cmax buvo bent 54 %, o AUC0-∞ – bent 74 % mažesnis negu nevartojus rifampicino. Panašūs duomenys gauti imatinibu gydant piktybinėmis gliomomis sergančius pacientus, vartojančius fermentų indukuojančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos, pvz., karbamazepino, oksakarbazepino ar fenitoino. Tokių pacientų imatinibo plazmos AUC buvo 73 % mažesnis negu šių vaistinių preparatų nevartojusių. Imatinibo vartojimo kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais reikia vengti.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 ir 3,5 karto – tai rodo, kad jis slopina CYP3A4. Dėl to, imatinibo vartojant kartu su siauros terapinės platumos CYP3A4 substratais (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimusu, sirolimusu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ar kvinidinu), būtinos atsargumo priemonės. Be to, imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių – statinų ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Yra žinoma, kad vartojant imatinibą padidėja kraujavimo rizika, todėl pacientams, kuriuos būtina gydyti antikoaguliantais, reikia skirti mažos molekulinės masės arba standartinio heparino, o ne kumarino darinių (pvz., varfarino).

In vitro citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą slopina imatinibo koncentracija, panaši į veikiančią CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojamas po 400 mg 2 kartus per parą, slopina nuo CYP2D6 priklausomą metoprololio metabolizmą – metoprololio Cmax ir AUC padidėja maždaug 23 % (90 % PI 1,16-1,30). Manoma, kad kartu su imatinibu vartojamų CYP2D6 substratų dozių koreguoti nereikia, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, jeigu CYP2D6 substrato terapinė platuma siaura (pvz., metoprololio). Reikia įvertinti metoprololiu gydomų pacientų klinikinio stebėjimo būtinybę.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą (Ki – 58,5 μmol/l). Tokio slopinimo in vivo pavartojus 400 mg imatinibo ir 1000 mg paracetamolio nenustatyta. Didesnės imatinibo ir paracetamolio dozės netirtos. Dėl to didelės imatinibo dozės kartu su paracetamoliu vartojamos atsargiai.

Imatinibas gali sumažinti kartu vartojamo levotiroksino ekspoziciją pacientų, kuriems pašalinta skydliaukė, plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Šios pastebėtos sąveikos mechanizmas dar nežinomas.

Yra imatinibo derinimo su chemoterapija Ph+ ŪLL sergantiems pacientams klinikinės patirties (žr. 5.1 skyrių), tačiau imatinibo sąveika su į chemoterapijos schemas įtrauktais vaistiniais preparatais gerai neištirta. Imatinibo nepageidaujami reiškiniai, pvz., toksinis poveikis kepenims, kaulų čiulpų slopinimas ir kiti gali būti ryškesni; gautų pranešimų duomenimis, kartu vartojant L-asparaginazės toksinis poveikis kepenims gali būti stipresnis (žr. 4.8 skyrių). Dėl to, kartu vartojant imatinibą, reikia specialių atsargumo priemonių.

- - - 4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu yra nedaug. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), o galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu šio vaistinio preparato skiriama nėščiai moteriai, ją reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Vaisingoms moterims reikia patarti veiksmingą kontracepciją gydymo metu.

Žindymas

Duomenų apie imatinibo išskyrimą su moters pienu yra nedaug. Tiriant 2 žindančias moteris nustatyta, kad imatinibo ir jo aktyvaus metabolito gali patekti į moters pieną. Imatinibo koncentracijų vienos pacientės piene ir plazmoje santykis buvo 0,5, jo metabolito – 0,9 (tai leidžia daryti prielaidą, kad į pieną daugiau patenka metabolito). Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, bendra ekspozicija turėtų būti nedidelė (apie 10 % terapinės dozės). Vis dėlto mažos imatinibo ekspozicijos poveikis kūdikiui nežinomas, todėl imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Imatinibo poveikio pacientų vaisingumui ir lytinių ląstelių vystymuisi tyrimų neatlikta. Pacientai, nerimaujantys dėl imatinibo poveikio vaisingumui, turi pasitarti su gydytoju.

- - - 4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia informuoti apie tai, kad vartojant imatinibą gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis (pvz., galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas), todėl vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus rekomenduojama atsargiai.

- - - 4.8Nepageidaujamas poveikis

Progresavusių stadijų piktybiniais navikais sergantys pacientai gali ir sirgti daugeliu kitų ligų, dėl kurių nustatyti nepageidaujamų reakcijų priežastinį ryšį gali būti sunku (būna įvairių su pagrindine liga ir jos progresavimu susijusių simptomų, kartu vartojama daug kitų vaistinių preparatų).

LML klinikinių tyrimų metu imatinibo vartojimą dėl su juo susijusių nepageidaujamų reakcijų nutraukė 2,4 % naujai diagnozuota liga sirgusių pacientų, 4 % vėlyvąja lėtine faze sirgusių pacientų po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % akceleracijos faze sirgusių pacientų po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % blastų krize sirgusių pacientų po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimo metu imatinibo vartojimą dėl su juo susijusių nepageidaujamų reakcijų nutraukė 4 % pacientų.

Nepageidaujamos reakcijos imatinibą vartojant pagal visas indikacijas buvo panašios, išskyrus dvi. Kaulų čiulpų slopinimas LML sergantiems pacientams pasireiškė dažniau negu sergantiems VTSN (tikriausiai dėl pagrindinės ligos). Nerezekuojamo ir (arba) metastazavusio VTSN tyrimo metu 7 (5 %) pacientų pasireiškė: 3-4 laipsnio pagal BTK kraujavimas virškinimo trakte (3 pacientams), vidinis naviko kraujavimas (3 pacientams) arba jie abu (1 pacientui). Kraujavimo iš virškinimo trakto šaltinis galėjo būti virškinimo trakto navikai (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus, o kartais – mirtinas. Dažniausiai (> 10 %) praneštos su vaistiniu preparatu susijusios nepageidaujamos reakcijos abejų ligų atvejais buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai būdavo pastebima paviršinių edemų, dažniausiai apibūdintų kaip edema aplink akiduobes arba apatinių galūnių edema. Šios edemos retai būdavo didelės, jas galima šalinti diuretikais, kitomis palaikomosiomis priemonėmis arba sumažinant imatinibo dozę.

Imatinibą derinant su Ph+ ŪLL didelių dozių chemoterapija, pastebėtas trumpalaikis toksinis poveikis kepenims (padidėjusi transaminazių ir bilirubino koncentracija).

Įvairias nepageidaujamas reakcijas, pvz., skystį pleuros ertmėje, ascitą, plaučių edemą ir greitą kūno svorio prieaugį su paviršine edema ar be jos galima bendrai vadinti skysčių susilaikymu. Šias reakcijas dažniausiai galima koreguoti laikinai sustabdžius imatinibo vartojimą, diuretikais ir atitinkamomis kitomis palaikomosiomis priemonėmis. Vis dėlto kai kurios iš jų gali būti sunkios ir net pavojingos gyvybei: mirė keli blastų krize sirgę pacientai, patyrę įvairių sutrikimų (skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas). Vaikų klinikinių tyrimų metu specifinių saugumo duomenų negauta.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta daugiau negu vienu atskiru atveju, žemiau išvardytos pagal organų sistemų grupes ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas dažnio tvarka, pradedant nuo dažniausio.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnis pagrįsti pagrindinių registracijai skirtų tyrimų duomenimis.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu

Infekcijos ir infestacijos
Nedažnos:	juostinė pūslelinė, paprastoji pūslelinė, nazofaringitas, pneumonija 1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis
Retos:	grybelių infekcija
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Reti:	naviko irimo sindromas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni:	neutropenija, trombocitopenija, anemija
Dažni:	pancitopenija, febrilinė neutropenija
Nedažni:	trombocitemija, limfopenija, susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, eozinofilija, limfadenopatija
Reti:	hemolizinė anemija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni:	anoreksija
Nedažni:	hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidratacija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Reti:	hiperkalemija, hipomagnezemija
Psichikos sutrikimai
Dažni:	nemiga
Nedažni:	depresija, sumažėjęs libido, nerimas
Reti:	sutrikusios orientacijos būsena
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni:	galvos skausmas 2
Dažni:	svaigulys, parestezija, sutrikęs skonis, hipestezija
Nedažni:	migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, sutrikusi atmintis, išialgija, neramių kojų sindromas, drebulys, kraujavimas į smegenis
Reti:	padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, optinis neuritas
Akių sutrikimai
Dažni:	akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruva, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas
Nedažni:	akies suerzinimas, akies skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruva, tinklainės kraujosruva, blefaritas, geltonosios dėmės edema
Reti:	katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažni:	vertigas, triukšmas ausyse, klausos netekimas
Širdies sutrikimai
Nedažni:	palpitacija, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas 3, plaučių edema
Reti:	aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde
Kraujagyslių sutrikimai 4
Dažni:	paraudimas priplūdus kraujo, kraujavimas
Nedažni:	hipertenzija, kraujosruva, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažni:	dusulys, epistaksė, kosulys
Nedažni:	skystis pleuros ertmėje 5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas
Reti:	pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni:	pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas 6
Dažni:	flatulencija, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, sausa burna, gastritas
Nedažni:	stomatitas, burnos opelės, kraujavimas virškinimo trakte 7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, cheilitas, disfagija, pankreatitas
Reti:	kolitas, žarnų nepraeinamumas, žarnų uždegiminė liga

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Dažni:	padidėjusi kepenų fermentų koncentracija
Nedažni:	hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta
Reti:	kepenų nepakankamumas 8, kepenų nekrozė
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni:	edema aplink akiduobę, dermatitas / egzema / išbėrimas
Dažni:	niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, padidėjusio jautrumo šviesai reakcija
Nedažni:	išbėrimas pūlinėliais, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozės, polinkis kraujosruvoms, hipotrichozė, sumažėjusi odos pigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, onichoklazė, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, padidėjusi odos pigmentacija, išbėrimas pūslėmis
Reti:	ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), pakitusi nagų spalva, angioedema, išbėrimas pūslelėmis, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė išplitusi egzanteminė pustuliozė
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai dažni:	raumenų spazmai ir mėšlungis, raumenų ir kaulų skausmai (mialgija, artralgija, kaulų skausmas 9)
Dažni:	sąnarių patinimas
Nedažni:	sąnarių ir raumenų stingulys
Reti:	raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni:	inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni:	ginekomastija, sutrikusi erekcija, menoragija, nereguliarios menstruacijos, sutrikusi lytinė funkcija, spenelių skausmas, padidėjusios krūtys, kapšelio edema
Reti:	hemoraginis geltonkūnis / hemoraginė kiaušidės cista
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni:	skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis
Dažni:	silpnumas, karščiavimas, anasarka, šaltkrėtis, stingulys
Nedažni:	krūtinės skausmas, bendras negalavimas
Tyrimai
Labai dažni:	svorio prieaugis
Dažni:	svorio sumažėjimas
Nedažni:	padidėjusi kreatinino, kreatino fosfokinazės, laktato dehidrogenazės, šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje
Reti:	padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje

1 Pneumonija dažniausiai pasireiškė transformavusia LML arba VTSN sirgusiems pacientams.

2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė VTSN sirgusiems pacientams.

3 Skaičiuojant per vienerius paciento metus, širdies reiškinių, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, transformavusia LML sirgusiems pacientams pasireiškė dažniau negu sirgusiems lėtine LML.

4 Paraudimas priplūdus kraujo dažniausiai pasireiškė VTSN, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – VTSN ir transformavusia LML (LML-AP, LML-BC) sirgusiems pacientams.

5 Skysčio dažniau rasta pacientų, sirgusių VSTN ir transformavusia LML (LML-AP ir LML-BC), pleuros ertmėje negu sirgusių lėtinės fazės LML.

6, 7 Pilvo skausmas ir kraujavimas virškinimo trakte dažniausiai pasireiškė VTSN sirgusiems pacientams.

8 Gauta pranešimų apie mirtino kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejus.

9 Raumenų ir kaulų skausmas bei susijusių reiškinių LML sirgusiems pacientams pasireiškė dažniau negu sirgusiems VTSN.

Daugiausia pranešimų apie žemiau nurodytas reakcijas gauta imatinibą pateikus į rinką. Tarp jų yra spontaniniai pranešimai, sunkių nepageidaujamų reiškinių pranešimai iš tęsiamų tyrimų, taip pat gauti vykdant išplėstinio prieinamumo programas, atliekant klinikinės farmakologijos tyrimus ir nepatvirtintų indikacijų žvalgomuosius tyrimus. Pranešimai apie šias reakcijas gauti stebinti nežinomo dydžio populiaciją, todėl patikimai nustatyti jų dažnį ir priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu galima ne visada.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pranešimų, gautų vaistinį preparatą pateikus į rinką, duomenims

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)
Dažnis nežinomas:	naviko kraujavimas / naviko nekrozė
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas:	anafilaksinis šokas
Nervų sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas:	smegenų edema
Akių sutrikimai
Dažnis nežinomas:	kraujavimas į stiklakūnį
Širdies sutrikimai
Dažnis nežinomas:	perikarditas, širdies tamponada
Kraujagyslių sutrikimai
Dažnis nežinomas:	trombozė / embolija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažnis nežinomas:	ūminis kvėpavimo nepakankamumas 1, intersticinė plaučių liga
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažnis nežinomas:	žarnų nepraeinamumas ar obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažnis nežinomas:	delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas
Dažnis nežinomas:	lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė
Dažnis nežinomas:	toksinė epidermio nekrolizė
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažnis nežinomas:	avaskulinė nekrozė / šlaunikaulio nekrozė
Dažnis nežinomas:	sulėtėjęs vaikų augimas

1 Gauta pranešimų apie mirties atvejus pacientų, sirgusių progresavusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitokiomis sunkiomis gretutinėmis ligomis.

Laboratorinių tyrimų anomalijos

Hematologinės

Visų LML tyrimų metu buvo nuolat randama citopenijų, ypač neutropenija ir trombocitopenija. I fazės tyrimo duomenimis, nuo didelių (≥ 750 mg) dozių jų pasireiškia dažniau. Vis dėlto citopenijų pasireiškimas taip pat aiškiai priklausė nuo ligos stadijos: blastų krizės ir akceleracijos fazės metu 3 ar 4 laipsnio neutropenija (ANS < 1 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) pasireiškė 46 kartus dažniau (atitinkamai 5964 % ir 4463 % pacientų) negu esant naujai diagnozuotai lėtinės fazės LML (atitinkamai 16,7 % ir 8,9 % pacientų). 4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) nustatyta 3,6 %, o 4 laipsnio trombocitopenija (trombocitų < 10 x 109/l) < 1 % naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų. Neutropenijos epizodų trukmės mediana paprastai būdavo 23, o trombocitopenijos – 34 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima koreguoti sumažinus dozę arba laikinai sustabdžius imatinibo vartojimą, tačiau retais atvejais dėl jų gydymą gali tekti nutraukti visam laikui. LML sergantiems vaikams dažniausias toksinis poveikis buvo 34 laipsnio citopenija (neutropenija, trombocitopenija, anemija). Paprastai ji pasireiškia per kelis pirmuosius gydymo mėnesius.

Nerezekuojamo ir (arba) metastazavusio VTSN tyrimo metu 3 laipsnio anemija pasireiškė 5,4 %, o 4 laipsnio – 0,7 % pacientų. Bent kai kurių iš šių pacientų anemija galėjo būti susijusi su kraujavimu iš virškinimo trakto arba naviko viduje. 3 laipsnio neutropenija pasireiškė 7,5 %, 4 laipsnio – 2,7 % pacientų, 3 laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. 4 laipsnio trombocitopenijos nenustatyta nė vienam pacientui. Leukocitų ir neutrofilų skaičius paprastai sumažėdavo per pirmąsias 6 gydymo savaites, o vėliau jų skaičius išlikdavo santykinai stabilus.

Biocheminės

< 5 % LML sergančių pacientų labai padidėjo transaminazių aktyvumas, < 1 % – bilirubino koncentracija. Paprastai šie sutrikimai palengvėdavo sumažinus dozę arba laikinai sustabdžius vaisto vartojimą (jų trukmės mediana buvo maždaug 1 savaitė). Dėl kepenų laboratorinių anomalijų vaisto vartojimą nutraukti teko < 1 % LML sirgusių pacientų. B2222 tyrimo metu 6,8 % VTSN sirgusių pacientų nustatytas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazės) ir 4,8 % – 3 ar 4 laipsnio AST (aspartato aminotransferazės) koncentracijos padidėjimas. Bilirubino koncentracija padidėjo mažiau kaip 3 % pacientų.

Buvo citolizinio ir cholestazinio hepatito bei kepenų nepakankamumo atvejų, net mirtinų (vienas miręs pacientas taip pat buvo pavartojęs didelę paracetamolio dozę).

- - - 4.9Perdozavimas

Didesnių už rekomenduojamą terapinę dozių vartojimo patirties yra nedaug. Gauta spontaninių pranešimų ir literatūroje rasta informacijos apie pavienius imatinibo perdozavimo atvejus. Perdozavimo atveju reikia stebėti pacientą ir skirti atitinkamą simptominį gydymą. Dauguma aprašytų perdozavimo atvejų baigėsi būklės pagerėjimu arba pasireiškusių sutrikimų praėjimu. Pranešti įvairių per didelių dozių atvejai aprašomi žemiau.

Suaugusiųjų populiacija

12001600 mg (nuo 1 iki 10 dienų): pykinimas, vėmimas, viduriavimas, išbėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

18003200 mg (net po 3200 mg 6 dienas): silpnumas, mialgija, padidėjusi kreatino fosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.

6400 mg (viena dozė). Literatūroje aprašytas vienas atvejis. Pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, patino veidas, sumažėjo neutrofilų, padidėjo transaminazių koncentracija.

810 g (viena dozė). Pranešta apie vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, pavartojusiam vieną 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, kitam 3 metų berniukui, pavartojusiam vieną 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius, jis viduriavo.

Perdozavimo atveju reikia stebėti pacientą ir skirti atitinkamą palaikomąjį gydymą.

- 5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

- - - 5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – baltymų tirozino kinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01

Veikimo mechanizmas

Imatinibas – tai maža baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri gali slopinti tirozino kinazės aktyvumą Bcr-Abl ir taip pat keliuose jos receptoriuose: Kit (c-Kit proto-onkogeno koduojamų kamieninių ląstelių faktoriaus) receptoriuose, diskoidino domeno (DDR1 ir DDR2) receptoriuose, kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptoriuose (CSF-1R) bei trombocitų kilmės augimo faktoriaus alfa ir beta (PDGFR-alfa ir PDGFR-beta) receptoriuose. Imatinibas taip pat gali slopinti įvykius ląstelėse, kuriuos perduoda suaktyvėjusios šių receptorių kinazės.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas – tai baltymų tirozino kinazės inhibitorius, kuris gali slopinti Bcr-Abl tirozino kinazę in vitro, ląstelėse ir in vivo. Jis selektyviai slopina Bcr-Abl teigiamų ląstelių linijų bei iš Ph+ LML ir ŪLL sergančių pacientų gautų šviežių leukeminių ląstelių proliferaciją bei sukelia jų apoptozę.

Gyvūnų modelių tyrimai in vivo naudojant Bcr-Abl teigiamas navikų ląsteles parodė šios medžiagos priešnavikinį veikimą jai veikiant vienai.

Be to, imatinibas yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozino kinazių receptorių PDGF-R ir kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF) c-Kit inhibitorius, taip pat jis slopina PDGF ir SCF perduodamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina

VTSN ląstelių, kuriose yra išreikšta aktyvinanti kit mutacija, proliferaciją ir sukelia jų apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje dalyvauja išreikštas PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvinimas dėl skirtingų baltymų fuzijos ar išreikštos PDGF gamybos. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių proliferaciją.

Lėtinės mieloidinės leukemijos klinikiniai tyrimai

Imatinibo veiksmingumas pagrįstas jo poveikiu bendro hematologinio ir citogenetinio atsako dažniui bei neprogresuojant ligai išgyvento laikotarpio trukmei. Klinikinė nauda (pvz., ligos simptomų palengvėjimas ar išgyvento laikotarpio trukmės pailgėjimas) kontroliuojamais tyrimais neįrodyta.

Su Filadelfijos chromosomai teigiama (Ph+) LML blastų krizės fazėje sergančiais pacientais atliktas didelės apimties tarptautinis atviras nekontroliuojamas II fazės tyrimas. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės (juose dalyvavo LML arba Ph+ ūmine leukemija sirgę pacientai) ir vieno II fazės tyrimo metu.

38 % klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų buvo 60 metų ar vyresni ir 12 % > 70 metų ar vyresni.

Mieloidinių blastų krizė. Įtraukta 260 mieloidinių blastų krize sergančių pacientų. 95 (37 %) iš jų prieš tai taikyta akceleracijos fazės arba blastų krizės chemoterapija („anksčiau gydyti pacientai”), 165 (63 %) ji netaikyta („anksčiau negydyti pacientai”). 37 pirmiausiai į tyrimą įtrauktiems pacientams pradinė dozė buvo 400 mg. Vėliau klinikinio tyrimo protokolas papildytas nustatant didesnės dozės galimybę, todėl likusiems 223 pacientams skirta pradinė dozė buvo 600 mg.

Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo hematologinio atsako dažnis, kurio variantai buvo pilnutinis hematologinis atsakas, leukemijos duomenų nebuvimas (t.y. blastų išnykimas iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo sunormalėjimo, būdingo pilnutiniam atsakui) arba sugrįžimas į lėtinę LML fazę. Šio tyrimo metu pilnutinis hematologinis atsakas pasireiškė 31 % pacientų (36 % anksčiau negydytų ir 22 % anksčiau gydytų). 600 mg dozę vartojusiems pacientams (33 %) atsakas pasireiškė dažniau negu vartojusiems 400 mg (16 %) (p = 0,022). Anksčiau negydytų pacientų išgyvento laikotarpio medianos įvertis buvo 7,7 mėn., anksčiau gydytų – 4,7 mėn.

Limfoidinių blastų krizė. Į I fazės tyrimus įtraukta nedaug pacientų (n = 10). Hematologinis atsakas pasireiškė 70 % iš jų ir truko 23 mėn.

3 lentelė. Atsakas suaugusių LML tyrimo metu

	Tyrimo 010238 mėn. duomenys Mieloidinių blastų krizė (n = 260)
	% pacientų (PI 95 %)
Hematologinis atsakas 1 Pilnutinis hematologinis atsakas (PHA) Leukemijos duomenų nebuvimas (LDN) Sugrįžimas į lėtinę LML fazę (SLF)	31 % (25,236,8 %) 8 % 5 % 18 %
Didysis citogenetinis atsakas 2	15 % (11,220,4 %)
Pilnutinis	7 %
(Patvirtintas 3) [95 % PI]	(2 %) [0,64,4 %]
Dalinis	8 %
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po 4 savaičių ar vėliau): PHA: 0102 tyrimo metu – ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, kraujyje blastų nėra, kaulų čiulpuose blastų < 5 %, nėra pažeidimų už kaulų čiulpų ribų. LDN: tie patys kriterijai kaip PHA, bet ANS ≥ 1 x 109/l, o trombocitų ≥ 20 x 109/l. SLF: < 15 % blastų kaulų čiulpuose ir periferiniame kraujyje, < 30 % blastų ir promielocitų kaulų čiulpuose ir periferiniame kraujyje, < 20 % bazofilų periferiniame kraujyje, nėra pažeidimų už kaulų čiulpų ribų, išskyrus blužnį ir kepenis. 2 Citogenetinio atsako kriterijai: didįjį atsaką sudaro pilnutinis (0 % Ph+ metafazėje) ir dalinis (135 % Ph+ metafazėje). 3 Pilnutinis citogenetinis atsakas patvirtintas atliekant antrą citogenetinį kaulų čiulpų tyrimą praėjus bent 1 mėn. po pirmojo.

Vaikai. Į I fazės dozės didinimo tyrimą iš viso įtraukti 26 vaikai iki 18 metų, sirgę lėtinės fazės LML (n = 11) arba LML blastų krize ar Ph+ ūmine leukemija (n = 15). Tai buvo anksčiau daug gydytų pacientų populiacija: 46 % iki tol persodinti kaulų čiulpai, 73 % taikyta chemoterapija keliais vaistais. Šie pacientai buvo gydomi imatinibo 260 mg/m2 (n = 5), 340 mg/m2 (n = 9), 440 mg/m2 (n = 7) ir 570 mg/m2 (n = 5) paros dozėmis. Iš 9 lėtinės fazės LML sirgusių pacientų, kurių citogenetinio tyrimo duomenys turimi, 4 (44 %) pasireiškė pilnutinis, o 3 (33 %) – dalinis citogenetinis atsakas (t. y. didysis citogenetinis atsakas pasireiškė 77 %).

Į atvirą daugelyje centrų atliktą vienos grupės II fazės tyrimą įtrauktas iš viso 51 vaikas, sirgęs naujai diagnozuota negydyta lėtinės fazės LML. Šie pacientai vartojo 340 mg/m2 imatinibo per parą, nesant dozę ribojančio toksinio poveikio buvo gydoma nepertraukiamai. Naujai diagnozuota LML sergantiems vaikams imatinibas sukėlė greitą atsaką (pilnutinis hematologinis atsakas po 8 gydymo savaičių buvo pasireiškęs 78 % pacientų). Nustatytas ne tik dažnas pilnutinis hematologinis atsakas, bet ir 65 % pacientų pasireiškęs pilnutinis citogenetinis atsakas (dažnis panašus į nustatytą suaugusiesiems). Be to, 16 % iš 81 % didžiojo citogenetinio atsako atvejų nustatytas dalinis citogenetinis atsakas. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė pilnutinis citogenetinis atsakas, jis buvo gautas po 310 mėn. (Kaplan-Meier metodu nustatyta laikotarpio iki jo pasireiškimo trukmės mediana – 5,6 mėn.).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais Filadelfijos chromosomai (bcr-abl translokacijai) teigiama LML sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Ph+ ŪLL klinikiniai tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Kontroliuojamo tyrimo ADE10 metu lygintas imatinibo ir indukcinės chemoterapijos poveikis 55 naujai diagnozuota liga sirgusiems 55 metų ir vyresniems pacientams. Monoterapija imatinibu pilnutinį hematologinį atsaką sukėlė reikšmingai dažniau negu chemoterapija (atitinkamai 96,3 % ir 50 %, p = 0,0001). 9 pacientams iš 11 (81,8 %), kuriems chemoterapija atsako nesukėlė arba kuriems jos sukeltas atsakas buvo silpnas, gelbstimasis gydymas imatinibu sukėlė pilnutinį hematologinį atsaką. Šis klinikinis poveikis buvo susijęs su tuo, kad po 2 gydymo savaičių imatinibo grupės pacientams bcr-abl transkriptų skaičius buvo sumažėjęs labiau negu chemoterapijos (p = 0,02). Visiems pacientams taikytas gydymas imatinibu ir konsolidacinė chemoterapija (žr. 4 lentelę) po indukcijos, po 8 savaičių abejų grupių pacientams nustatytas vienodas bcr-abl transkriptų skaičius. Kaip ir reikėtų tikėtis atsižvelgiant į tyrimo dizainą, remisijos trukmės skirtumų, be ligos simptomų ir požymių išgyvento laikotarpio skirtumų bei bendro išgyvento laikotarpio skirtumų nenustatyta. Vis dėlto pacientų, kuriems pasireiškė pilnutinis molekulinis atsakas ir išliko tik minimalių liekamųjų pažeidimų, gydymo rezultatai buvo geresni, t.y. ilgesnė remisijos trukmė (p = 0,01) ir ilgesnis be ligos simptomų ar požymių išgyventas laikotarpis (p = 0,02).

Keturių nekontroliuojamų klinikinių tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sirgusių pacientų, rezultatai atitinka aprašytus aukščiau. Vartojant imatinibą kartu su indukcine chemoterapija (žr. 4 lentelę), pilnutinis hematologinis atsakas pasireiškė 93 % (147 iš 158 įvertinamų), didysis citogenetinis atsakas – 90 % (19 iš 21 įvertinamo), o pilnutinis molekulinis atsakas – 48 % (49 iš 102 įvertinamų) pacientų. Daugelio pacientų be ligos simptomų ir požymių išgyventas laikotarpis bei bendras išgyventas laikotarpis viršijo 1 metus ir buvo ilgesnis už nustatytą dviejų ankstesnių kontrolinių tyrimų AJP01 ir AUS01 metu (be ligos simptomų ir požymių išgyvento laikotarpio p < 0,001, bendro išgyvento laikotarpio p < 0,0001).

4 lentelė. Chemoterapijos schemos, taikytos vartojant imatinibą

Tyrimas ADE10
Prefazė	DEX 10 mg/m2 per burną 15 dienomis CP 200 mg/m2 į veną 3, 4, 5 dienomis MTX 12 mg į povoratinklinę ertmę 1 dieną
Remisijos indukcija	DEX 10 mg/m2 per burną 67 ir 1316 dienomis VCR 1 mg į veną 7 ir 14 dienomis IDA 8 mg/m2 į veną (30 min.) 7, 8, 14 ir 15 dienomis CP 500 mg/m2 į veną (1 val.) 1 dieną Ara-C 60 mg/m2 į veną 2225 ir 2932 dienomis
Konsolidacijos terapija I, III, V	MTX 500 mg/m2 į veną (24 val.) 1 ir 15 dienomis 6MP 25 mg/m2 per burną 120 dienomis
Konsolidacijos terapija II, IV, VI	Ara-C 75 mg/m2 į veną (1 val.) 15 dienomis VM26 60 mg/m2 į veną (1 val.) 15 dienomis
Tyrimas AAU02
Indukcijos terapija (de novo Ph+ ŪLL)	Daunorubicinas 30 mg/m2 į veną 13 ir 1516 dienomis VCR iš viso 2 mg į veną 1, 8, 15 ir 22 dienomis CP 750 mg/m2 į veną 1 ir 8 dienomis Prednizonas 60 mg/m2 per burną 17 ir 1521 dienomis IDA 9 mg/m2 per burną 128 dienomis MTX 15 mg į povoratinklinę ertmę 1, 8, 15 ir 22 dienomis Ara-C 40 mg į povoratinklinę ertmę 1, 8, 15 ir 22 dienomis Metilprednizolonas 40 mg į povoratinklinę ertmę 1, 8, 15 ir 22 dienomis
Konsolidacija (de novo Ph+ ŪLL)	Ara-C 1 g/m2/12 val. į veną (3 val.) 14 dienomis Mitoksantronas 10 mg/m2 į veną 35 dienomis MTX 15 mg į povoratinklinę ertmę 1 dieną Metilprednizolonas 40 mg į povoratinklinę ertmę 1 dieną
Tyrimas ADE04
Prefazė	DEX 10 mg/m2 per burną 15 dienomis CP 200 mg/m2 į veną 35 dienomis MTX 15 mg į povoratinklinę ertmę 1 dieną
Indukcijos terapija I	DEX 10 mg/m2 per burną 15 dienomis VCR 2 mg į veną 6, 13, 20 dienomis Daunorubicinas 45 mg/m2 į veną 67, 1314 dienomis
Indukcijos terapija II	CP 1 g/m2 į veną (1 val.) 26, 46 dienomis Ara-C 75 mg/m2 į veną (1 val.) 2831, 3538, 4245 dienomis 6-MP 60 mg/m2 per burną 2646 dienomis
Konsolidacijos terapija	DEX 10 mg/m2 per burną 1-5 dienomis Vindezinas 3 mg/m2 į veną 1 dieną MTX 1,5 g/m2 į veną (24 val.) 1 dieną Etopozidas 250 mg/m2 į veną (1 val.) 45 dienomis Ara-C 2×2 g/m2 į veną (3 val. kas 12 val.) 5 dieną
Tyrimas AJP01
Indukcijos terapija	CP 1,2 g/m2 į veną (3 val.) 1 dieną Daunorubicinas 60 mg/m2 į veną (1 val.) 13 dienomis Vinkristinas 1,3 mg/m2 į veną 1, 8, 15, 21 dienomis Prednizolonas 60 mg/m2 per parą per burną
Konsolidacijos terapija	Alternuojančios chemoterapijos kursas: didelės dozės chemoterapija MTX 1 g/m2 į veną (24 val.) 1 dieną ir Ara-C 2 g/m2 į veną (kas 12 val.) 23 dienomis 4 ciklus
Palaikymas	VCR 1,3 g/m2 į veną 1 dieną Prednizolonas 60 mg/m2 per burną 15 dienomis
Tyrimas AUS01
Indukcijos ir konsolidacijos terapija	Hiper-CVAD schema: CP 300 mg/m2 į veną (3 val. kas 12 val.) 13 dienomis Vinkristinas 2 mg į veną 4, 11 dienomis Doksorubicinas 50 mg/m2 į veną (24 val.) 4 dieną DEX 40 mg per parą 14, 1114 dienomis kaitaliojant su MTX 1 g/m2 į veną (24 val.) 1 dieną, Ara-C 1 g/m2 į veną (2 val. kas 12 val.) 23 dienomis (iš viso 8 kursai)
Palaikymas	VCR 2 mg į veną kas mėnesį 13 mėn. Prednizolonas 200 mg per burną 5 dienas per mėnesį 13 mėn.

Taikant visas gydymo schemas buvo vartojama steroidų CNS pažeidimų profilaktikai.

Ara-C – citozino arabinozidas, CP – ciklofosfamidas, DEX – deksametazonas, MTX – metotreksatas, 6-MP – 6merkaptopurinas, VM26 – tenipozidas, VCR – vinkristinas, IDA – idarubicinas.

Atsinaujinusi ar refraktorinė Ph+ ŪLL. Imatinibas, vartotas atsinaujinusios ar refraktorinės Ph+ ŪLL monoterapijai, sukėlė hematologinį atsaką 30 % (pilnutinį – 9 %), o didįjį citogenetinį atsaką – 23 % pacientų (skaičiuojant 53 iš 411 pacientų duomenis, kuriuos buvo įmanoma įvertinti). Pažymėtina, kad 353 iš šių 411 pacientų buvo gydomi vykdant išplėstinio vaistinio preparato pateikimo programą, nerenkant pirminio atsako duomenų. Laikotarpio, po kurio liga pradėjo progresuoti, mediana bendrai 411 atsinaujinusia ar refraktorine Ph+ ŪLL sirgusių pacientų populiacijai buvo 2,63,1 mėn. 401 įvertinamo paciento išgyvento laikotarpio trukmės mediana buvo 4,99 mėn. Panašūs duomenys gauti ir į pakartotinę analizę įtraukus vien 55 metų ar vyresnius pacientus.

MDS/MPL klinikiniai tyrimai

Imatinibo vartojimo šiai indikacijai patirties yra labai nedaug, turimi duomenys yra pagrįsti hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu. Klinikinės naudos ar pailgėjusios išgyvento laikotarpio trukmės klinikiniais tyrimais nenustatyta. Daugelyje centrų atliktas atviras II fazės klinikinis tyrimas B2225 norint įvertinti imatinibo poveikį įvairioms populiacijoms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymo tirozino kinazėmis. Šiame tyrime dalyvavo 7 MDS/MPL sirgę pacientai, kurie vartojo 400 mg imatinibo per parą. 3 pacientams pasireiškė pilnutinis hematologinis atsakas (PHA), vienam – dalinis hematologinis atsakas (DHA). Originalios analizės metu 3 iš 4 pacientų, kuriems rasta PDGFR genų pokyčių, buvo pasireiškęs hematologinis atsakas (2 PHA ir 1 DHA). Jų amžius buvo nuo 20 iki 72 metų. Be to, 13 publikacijų rasti dar 24 MDS/MPL sirgusių pacientų duomenys. 21 pacientas vartojo 400 mg imatinibo per parą, o kiti 3 – mažesnes dozes. Iš 11 pacientų, kuriems rasta PDGFR geno pokyčių, 9 pasireiškė PHA ir vienam – DHA. Šių pacientų amžius buvo nuo 2 iki 79 metų. Neseniai publikuoti atnaujinti 6 iš šių 11 pacientų duomenys, pagal kuriuos visiems jiems išliko citogenetinė remisija (diapazonas – 3238 mėn.). Toje pačioje publikacijoje aprašyti 12 MDS/MPL sirgusių pacientų, turėjusių PDGFR geno pokyčių, ilgalaikio tolesnio stebėjimo duomenys (5 iš jų dalyvavo tyrime B2225). Laikotarpio, kurį šie pacientai vartojo imatinibą, mediana buvo 47 mėn. (diapazonas – nuo 24 dienų iki 60 mėn.). 6 iš jų stebėjimo laikotarpis dabar jau viršija 4 metus. RT-PCR parodė, kad 11 pacientų greitai pasireiškė PHA, 10 visiškai išnyko citogenetinės anomalijos bei sumažėjo arba visai neliko fuzinių transkriptų. Laikotarpio, kurį išliko hematologinis ir citogenetinis atsakas, mediana buvo atitinkamai 49 mėn. (diapazonas – 1960 mėn.) ir 47 mėn. (diapazonas – 1659 mėn.). Bendras po diagnozės nustatymo išgyventas laikotarpis yra 65 mėn. (diapazonas – 25234 mėn.). Tuo tarpu daugumai genetinių translokacijų neturėjusių pacientų imatinibas nepadėjo.

HES/LEL klinikiniai tyrimai

Daugelyje centrų atliktas atviras II fazės klinikinis tyrimas B2225 norint įvertinti imatinibo poveikį įvairioms populiacijoms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymo tirozino kinazėmis. Jame dalyvavę 14 HES/LEL sirgusių pacientų vartojo nuo 100 mg iki 1 000 mg imatinibo per parą. Be to, 35 atskirų ir grupinių atvejų publikacijose rasti dar 162 HES/LEL sirgusių pacientų, vartojusių nuo 75 mg iki 800 mg imatinibo per parą, duomenys. Citogenetinės anomalijos ištirtos 117 pacientų iš bendros 176 pacientų populiacijos. 61 iš šių 117 pacientų rasta fuzinė FIP1L1-PDGFRα kinazė. Kitų 3 publikacijų duomenimis, FIP1L1-PDGFRα teigiami buvo dar 4 HES sirgę pacientai. Visiems 65 FIP1L1-PDGFRα fuzijos kinazei teigiamiems pacientams pasireiškęs PHA išliko mėnesiais (diapazonas – nuo daugiau kaip 1 iki daugiau kaip 44 mėn., cenzūruota pranešimo metu). Kaip nurodyta neseniai paskelbtoje publikacijoje, 21 iš šių 65 pacientų stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana buvo 28 mėn. (diapazonas – 1367 mėn.), taip pat pasireiškė pilnutinė molekulinė remisija. Šių pacientų amžius buvo nuo 25 iki 72 metų. Be to, aprašytais atvejais tyrėjai nurodė simptomų ir kitų organų funkcijos sutrikimų palengvėjimą. Aprašytas širdies, nervų sistemos, odos / poodinio audinio, kvėpavimo / krūtinės ląstos / tarpuplaučio, griaučių raumenų / jungiamojo audinio / kraujagyslių ir virškinimo trakto veiklos pagerėjimas.

HES/LEL sergančių vaikų kontroliuojamų tyrimų neatlikta. 3 publikacijose aprašyti 3 HES ir LEL, susijusių su PDGFR geno pokyčiais, pacientų atvejai. Pacientai buvo 2 iki 16 metų amžiaus, imatinibo paros dozė buvo 300 mg/m2 arba 200400 mg. Jiems visiems pasireiškė pilnutinis hematologinis atsakas, pilnutinis citogenetinis atsakas ir (arba) pilnutinis molekulinis atsakas.

Nerezekuojamo ir (arba) metastazavusio VTSN klinikiniai tyrimai

Atliktas vienas II fazės atviras atsitiktinių imčių nekontroliuojamas daugianacionalinis nerezekuojamo arba metastazavusio VTSN tyrimas. Į jį įtraukti 147 pacientai buvo atsitiktinai parinkti vartoti 400 mg arba 600 mg per burną 1 kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems visiems patologijos tyrimu nustatyta Kit teigiamo piktybinio VTSN, kuris buvo neoperuojamas ir (arba) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai darytas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502 triušių polikloniniu antiserumu 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) atliekant analizę avidino-biotino peroksidazės komplekso metodu po antigeno paėmimo.

Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo objektyvaus atsako dažnis. Reikalauta, kad būtų galima išmatuoti naviką bent vienoje vietoje, o atsakas vertintas pagal Pietvakarių onkologijos grupės (angl. Southwestern Oncology Group, SWOG) kriterijus. Gauti duomenys pateikiami 5 lentelėje.

5 lentelė. Geriausio naviko atsako tyrimas STIB2222 (VTSN)

Geriausias atsakas	Visos dozės (n = 147): 400 mg (n = 73), 600 mg (n = 74), n (%)
Pilnutinis atsakas	1 (0,7 %)
Dalinis atsakas	98 (66,7 %)
Stabili liga	23 (15,6 %)
Progresuojanti liga	18 (12,2 %)
Neįvertinamas	5 (3,4 %)
Nežinomas	2 (1,4 %)

Atsako dažnis tarp 2 grupių nesiskyrė. Reikšmingam pacientų, kurių liga atliekant tarpinę analizę buvo stabili, skaičiui gydant toliau pasireiškė dalinis atsakas (stebėjimo trukmės mediana buvo iki 31 mėn.). Laikotarpio, kol pasireikš atsakas, mediana buvo 13 savaičių (95 % PI – 1223). Laikotarpio, kol gydymas pasidarys nesėkmingas pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, mediana buvo 122 savaičių (95 % PI – 106147), o visai tyrime dalyvavusiai populiacijai – 84 savaitės (95 % PI – 71109). Bendro išgyvento laikotarpio mediana nebuvo pasiekta. Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas 36 stebėjimo mėn. išgyvenimas sudarė 68 %.

2 klinikinių tyrimų (B2222 ir intergroup S0033) metu imatinibo paros dozė pacientams, kurių liga progresavo vartojant 400 mg arba 600 mg, buvo padidinta iki 800 mg (iki 800 mg ji buvo padidinta iš viso 103 pacientams). Padidinus dozę, 6 pacientams pasireiškė dalinis atsakas, o 21 liga stabilizavosi, t.y. iš viso klinikinė nauda gauta 26 % pacientų. Turimais saugumo duomenimis, paros dozės padidinimas iki 800 mg, kai vartojant 400 mg arba 600 mg per parą liga progresuoja, įtakos imatinibo saugumui neturi.

Adjuvantinio VSTN gydymo klinikinis tyrimas

Adjuvantinis gydymas imatinibu tirtas daugelyje centrų atliekant dvigubai aklą ilgalaikį placebu kontroliuojamą III fazės tyrimą (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai (jų amžius buvo nuo 18 iki 91 metų). Į šį tyrimą įtrauktiems pacientams buvo nustatyta histologinė pirminio VTSN diagnozė, imunochemijos būdu rastas išreikštas Kit baltymas, o didžiausias naviko išmatavimas buvo ≥ 3 cm. Likus 1470 dienų iki įtraukimo į šį tyrimą atlikta plati pilnutinė pirminio VSTN rezekcija, po kurios pacientai atsitiktinai atrinkti į vieną iš dviejų atitinkamų grupių (vartoti 400 mg imatinibo per parą arba placebą).

Pagrindinis vertintas rodiklis buvo neatsinaujinus ligai išgyventas laikotarpis (laikas nuo atsitiktinės atrankos iki atsinaujinimo arba mirties dėl bet kurios priežasties).

Imatinibas sukėlė reikšmingą neatsinaujinus ligai išgyvento laikotarpio pailgėjimą: 75 % pacientų atsinaujinimo nerasta imatinibo grupėje po 38 mėn., o placebo – po 20 mėn. 95 % PI buvo atitinkamai nuo 30 mėn. iki neįvertinamo ir nuo 14 mėn. iki neįvertinamo, šansų santykis – 0,398 (0,2590,610, p < 0,0001). 1 metus liga neatsinaujino 97,7 % imatinibą ir 82,3 % placebą vartojusių pacientų (skirtumas imatinibo naudai reikšmingas, p < 0,0001). Taigi, atsinaujinimo šiuo laikotarpiu rizika imatinibo grupės pacientams buvo 89 % mažesnė negu placebo, atsinaujinimo šansų santykis – 0,113 (0,0490,264).

Pirminio VTSN atsinaujinimo po operacijos rizika retrospektyviai įvertinta pagal šiuos prognozės faktorius: naviko dydį, mitozės indeksą ir naviko lokalizaciją. Mitozės indekso duomenys turėti 556 iš 713 numatytų gydyti pacientų. Pogrupių analizės duomenys pagal Jungtinių Valstijų nacionalinių sveikatos institutų (angl. United States National Institutes of Health, NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (angl. Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) rizikos klasifikacijas pateikiami 6 lentelėje. Mažos ir labai mažos rizikos grupėms naudos nenustatyta, taip pat nenustatyta bendro išgyvento laikotarpio pailgėjimo.

6 lentelė. Neatsinaujinus ligai išgyvento laikotarpio duomenų, gautų Z9001 tyrimo metu, analizių pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas santrauka

Rizikos kriterijai

Rizika

% pacientų

Įvykių / pacientų skaičius

Imatinibas plg. placebas

Bendras šansų santykis (95 % PI)*

Pacientai, išgyvenę neatsinaujinus ligai (%)

NIH

Maža

29,5

0/86 plg. 2/90

100 plg. 98,7

100 plg. 95,5

Vidutinė

25,7

4/75 plg. 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 plg. 94,8

97,8 plg. 89,5

Didelė

44,8

21/140 plg. 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 plg. 64,0

80,7 plg. 46,6

AFIP

Labai maža

20,7

0/52 plg. 2/63

100 plg. 98,1

100 plg. 93,0

Maža

25,0

2/70 plg. 0/69

100 plg. 100

97,8 plg. 100

Vidutinė

24,6

2/70 plg. 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 plg. 90,8

97,9 plg. 73,3

Didelė

29,7

16/84 plg. 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 plg. 56,1

79,9 plg. 41,5

* Visą stebėjimo laikotarpį, NE – neįvertinama

Antro daugelyje centrų atlikto atviro III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu lygintas 12 mėn. ir 36 mėn. gydymo 400 mg imatinibo paros doze poveikis po pacientams VTSN rezekcijos, turintiems vieną iš šių problemų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelio didinimo laukų (angl. high power fields, HPF) arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius arba bet kokio dydžio navikas ir mitozių skaičius > 10/50 HPF arba į pilvaplėvės ertmę plyšęs navikas. Gautas iš viso 397 pacientų sutikimas dalyvauti tyrime, jie atsitiktinai įtraukti į tyrimo grupes (199 pacientai į 12 mėn., o 198 – į 36 mėn.). Pacientų amžiaus mediana buvo 61 metai (diapazonas – nuo 22 iki 84 metų). Stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėn. (nuo atsitiktinio įtraukimo iki duomenų fiksavimo datos), nuo pirmojo paciento atsitiktinio įtraukimo iki duomenų fiksavimo iš viso praėjo 83 mėn.

Pagrindinis tyrimo rodiklis buvo neatsinaujinus ligai išgyventas laikotarpis (laikas nuo atsitiktinės atrankos iki atsinaujinimo arba mirties dėl bet kurios priežasties).

Pacientų, vartojusių imatinibą 36 mėn., neatsinaujinus ligai išgyventas laikotarpis buvo reikšmingai ilgesnis negu jį vartojusių 12 mėn. (bendras šansų santykis – 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (7 lentelė ir 1 pav.).

Be to, vartojus imatinibą 36 mėn. bendra išgyvento laikotarpio trukmė buvo reikšmingai ilgesnė negu jį vartojus 12 mėn. (šansų santykis – 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (7 lentelė ir 2 pav.).

Ilgesnės trukmės (> 36 mėn.) gydymas gali atitolinti vėlesnių atsinaujinimų pasireiškimą, tačiau jo įtaka bendram išgyventam laikotarpiui bendram išgyventam laikotarpiui išlieka neaiški.

12 mėn. gydymo grupėje iš viso mirė 25, o 36 mėn. gydymo grupėje – 12 pacientų.

Numatytų gydyti (t.y. visų įtrauktų į tyrimą) pacientų analizė parodė palankesnį 36 mėn. imatinibo vartojimo poveikį negu 12 mėn. Numatyta pagal mutacijos tipą parinktų pogrupių analizė parodė, kad 11o egzono mutacijų turintiems pacientams šansų išgyventi 36 gydymo mėn. neatsinaujinus ligai santykis yra 0,35 (95 % PI – 0,22; 0,56). Išvadų dėl kitų (retesnių) mutacijų pogrupių daryti negalima dėl mažo įvykių jose skaičiaus.

7 lentelė. 12 mėn. ir 36 mėn. gydymo imatinibu palyginimas (SSG XVIII/AIO tyrimas)

Išgyvenimas neprogresuojant ligai	12 mėn. gydymo grupė % (PI)	36 mėn. gydymo grupė % (PI)
12 mėn.	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 mėn.	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 mėn.	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 mėn.	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 mėn.	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Išgyvenimas
36 mėn.	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 mėn.	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 mėn.	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

DFSP klinikiniai tyrimai

Daugelyje centrų atliktas vienas atviras II fazės klinikinis tyrimas B2225, kuriame dalyvavo 12 DFSP sirgusių pacientų (jie vartojo 800 mg imatinibo per parą). DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų. DFSP buvo metastazavusi arba lokaliai atsinaujinusi po pradinės rezekcijos ir įtraukimo į tyrimą metu laikyta netinkama dar vienai rezekcijai. Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo objektyvaus atsako dažnis. Iš 12 įtrauktų pacientų atsakas pasireiškė 9 (1 pilnutinis ir 8 dalinis). 3 pacientams, kuriems pasireiškė dalinis atsakas, vėliau atlikus operacija ligos židinių neliko. Tyrimo B2225 metu gydymo trukmės mediana buvo 6,2 mėn., ilgiausia trukmė – 24,3 mėn. Be to, 5 publikacijose rasti dar 6 DFSP sirgusių pacientų, vartojusių imatinibą, duomenys (jų amžius buvo nuo 18 mėn. iki 49 metų). 4 šiose publikacijose aprašyti suaugę pacientai vartojo 400 mg, vienas – 800 mg imatinibo per parą. Vaikas vartojo 400 mg/m2 per parą, vėliau dozė jam buvo padidinta iki 520 mg/m2 per parą. Atsakas pasireiškė 5 pacientams (3 pilnutinis ir 2 dalinis). Aprašytais atvejais gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėn. Beveik visiems pacientams, kuriems imatinibas sukėlė atsaką, nustatyta translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba rasta jos geno ekspresijos produkto.

- - - 5.2Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Tirta imatinibo 251000 mg dozių farmakokinetika. Farmakokinetikos rodikliai plazmoje tirti 1ą ir 7ą arba 28ą dieną, iki kurių nusistovėdavo pusiausvyros koncentracija plazmoje.

Absorbcija

Imatinibo vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 98 %. AUC skirtingų pacientų, pavartojusių vieną imatinibo dozę per burną, plazmoje įvairavo plačiose ribose. Riebaus valgio metu išgerto imatinibo absorbcija buvo šiek tiek lėtesnė (Cmax 11 % mažesnė, Tmax 1,5 val. ilgesnė), o AUC truputį (7,4 %) mažesnis negu nevalgius. Anksčiau atliktų virškinimo trakto operacijų įtaka šio vaisto absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Eksperimentų in vitro duomenimis, esant klinikai reikšmingoms imatinibo koncentracijoms, maždaug 95 % jo būna prisijungusio prie plazmos baltymų (daugiausia albumino ir alfa rūgščiojo glikoproteino) ir nedaug prie lipoproteinų.

Biotransformacija

Pagrindinis metabolitas žmogaus kraujotakoje yra N-demetilintas piperazino darinys, kurio vidinis aktyvumas (potencija) in vitro yra panašus kaip nepakitusio vaisto. Šio metabolito AUC plazmoje sudaro 16 % imatinibo AUC. Prie plazmos baltymų prisijungęs N-demetilinto metabolito kiekis būna panašus kaip nepakitusio vaisto.

Imatinibas ir jo N-demetilintas metabolitas kartu sudaro maždaug 65 % kraujotakoje esančio radioaktyvumo (AUC0-48 val.). Likusią kraujotakoje esančio radioaktyvumo dalį atitinka daug mažiau svarbių metabolitų.

Tyrimų in vitro duomenimis, pagrindinis P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją žmogaus organizme, yra CYP3A4. Nustatyta, kad iš daugelio vaistinių preparatų, kurių vartojimas kartu yra tikėtinas (paracetamolio, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksikarbamido, norfloksacino ir penicilino V), tik eritromicino (SK50 = 50 µM) ir flukonazolo (SK50 = 118 µM) sukeliamas imatinibo metabolizmo slopimas gali turėti klinikinės reikšmės.

Nustatyta, kad imatinibas konkuruodamas slopina substratų CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 žymeklių metabolizmą in vitro. Jų Ki žmogaus kepenų mikrosomose yra atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 μmol/l. Didžiausia imatinibo koncentracija pacientų plazmoje yra 24 μmol/l, todėl yra galimas nuo CYP2D6 ir (arba) CYP3A4/5 priklausomo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neveikė 5-fluorouracilo biotransformacijos, bet lėtino paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). vis dėlto ši Ki reikšmė gerokai viršija tikėtiną imatinibo koncentraciją pacientų plazmoje, todėl jo sąveika su kartu vartojamu 5-fluorouracilu ar paklitakseliu nėra tikėtina.

Eliminacija

Iš organizmo pašalintų junginių tyrimų duomenimis, maždaug 81 % per burną pavartotos 14C padėtyje pažymėto imatinibo dozės per 7 paras pašalinama su išmatomis (68 %) ir šlapimu (13 %). 25 % dozės (5 % šlapime ir 20 % išmatose) sudarė nepakitęs imatinibas, likusią dalį – jo metabolitai.

Farmakokinetika plazmoje

Per burną pavartoto vaisto t½ sveikiems savanoriams buvo maždaug 18 val., o tai leidžia manyti, kad jį galima vartoti 1 kartą per parą. Didinant per burną vartojamo imatinibo dozę 251000 mg diapazone, vidutinis jo AUC didėjo tiesine tvarka proporcingai dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, jo susikaupimas vartojant 1 kartą per parą ir susidarius pusiausvyros koncentracijai sudarė 1,52,5 karto.

Farmakokinetika VTSN sergančių pacientų organizme

Tokią pačią dozę (400 mg per parą) vartojančių VTSN navikais sergančių pacientų pusiausvyros ekspozicija buvo 1,5 karto didesnė negu sergančių LML. Preliminari populiacinė VSTN sergančių pacientų farmakokinetinė analizė parodė statistikai reikšmingą trijų kintamųjų (albumino, leukocitų ir bilirubino koncentracijos) įtaką imatinibo farmakokinetikai. Sumažėjusi albumino koncentracija ir didelis leukocitų kiekis lėmė klirenso sumažėjimą. Vis dėlto šis ryšys nėra toks, kad reikėtų koreguoti dozę. Metastazės šios populiacijos pacientų kepenyse gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir metabolizmo sumažėjimą.

Populiacinė farmakokinetika

LML sergančių pacientų populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, amžius turi nedidelės įtakos pasiskirstymo tūriui (vyresnių kaip 65 metų pacientų organizme jis būna 12 % didesnis). Šis pokytis reikšmingu klinikai nelaikomas. Kūno svorio įtaka imatinibo klirensui yra tokia, kad tikėtinas vidutinis klirensas 50 kg svorio pacientų organizme yra 8,5 l/val., o 100 kg svorio pacientų organizme jis padidėja iki 11,8 l/val. Vis dėlto šie skirtumai nelaikomi pakankamais, kad dėl kūno svorio reikėtų koreguoti dozę. Lytis įtakos imatinibo farmakokinetikai neturi.

Farmakokinetika vaikų organizme

I ir II fazės tyrimai parodė, kad vaikų (kaip ir suaugusiųjų) per burną pavartotas imatinibas greitai absorbuojamas. 260 ir 340 mg/m2 paros dozės vaikams sukėlė tokią pačią ekspoziciją kaip atitinkamai 400 mg ir 600 mg dozės suaugusiesiems. Palyginus vartojant 340 mg/m2 per parą susidarantį AUC0-24 8-ą ir 1ą dieną nustatyta, kad kartotinai 1 kartą per parą vartojamo vaisto akumuliacija sudaro 1,7 karto.

Sutrikusi organų funkcija

Reikšmingo imatinibo ir jo metabolitų kiekio per inkstus neišskiriama. Pacientų, kurių inkstų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, plazmoje susidaro didesnė ekspozicija negu turinčių normalią inkstų funkciją. Šis padidėjimas yra maždaug 1,52 karto ir atitinka alfa rūgščiojo glikoproteino, prie kurio stipriai jungiasi imatinibas, koncentracijos plazmoje padidėjimą 1,5 karto. Laisvojo imatinibo klirensas sutrikusią ir normalią inkstų funkciją turinčių pacientų organizme tikriausiai yra panašus, nes per inkstus jo išskiriama nedaug (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetikos analizė parodė žymius skirtumus skirtingų pacientų organizme, tačiau vidutinė imatinibo ekspozicija esant įvairaus laipsnio kepenų disfunkcijai nebuvo didesnė negu esant normaliai kepenų funkcijai (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

- - - 5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tirtas imatinibo ikiklinikinis saugumas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė lengvų ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms; žiurkėms ir šunims taip pat pasireiškė kaulų čiulpų pokyčių.

Nustatytas toksinis poveikis žiurkių ir šunų kepenims. Šių abiejų rūšių gyvūnams rasta nedaug ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija bei nežymiai sumažėjusios cholesterolio, trigliceridų, bendro baltymo ir albumino koncentracijos. Jokių patologinės histologijos pokyčių žiurkių kepenyse nerasta. Nustatytas stiprus toksinis poveikis šunų, gavusių šio vaistinio preparato 2 savaites, kepenims: padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekrozė bei tulžies latakų hiperplazija.

Nustatytas toksinis poveikis beždžionių, gavusių šio vaistinio preparato 2 savaites, inkstams: jų kanalėlių židininė mineralizacija, išsiplėtimas ir nefrozė. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi kraujo šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija. 13 savaičių tyrimo metu žiurkėms, gavusioms > 6 mg/kg dozes, rasta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija, tačiau serumo ir šlapimo rodikliai nepakito. Ilgai imatinibo gavusiems gyvūnams padažnėjo oportunistinės infekcijos.

39 savaičių trukmės beždžionių tyrimo metu nustatyta pastebimo nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė – tai buvo mažiausia vartota (15 mg/kg) dozė, kuri atitinka maždaug trečdalį didžiausios 800 mg dozės žmogui skaičiuojant pagal kūno paviršiaus plotą. Vaistinis preparatas šiems gyvūnams pasunkino maliarijos infekcijas, kurios normaliomis sąlygomis slopinamos.

Tyrimų in vitro su bakterijų ląstelėmis (Ames testo), in vitro su žinduolių (pelių limfomos) ląstelėmis ir žiurkių mikrobranduolių testo in vivo duomenimis, imatinibas buvo nelaikomas genotoksišku. Vis dėlto klastogeniškumo (chromosomų aberacijų) mėginys su metaboliniu aktyvinimu parodė imatinibo genotoksinį poveikį žinduolių (kininių žiurkėnų kiaušidžių) ląstelėms in vitro. Ames mėginys parodė dviejų gamybos proceso tarpinių produktų, kurių yra ir gatavo preparato sudėtyje, mutageninį poveikį. Vieno iš šių tarpinių produktų pelių limfomos mėginys taip pat buvo teigiamas.

Tiriant vaisingumą, 60 mg/kg dozės grupės žiurkių patinams, gavusiems šio vaistinio preparato paskutines 70 dienų prieš poravimąsi, sumažėjo sėklidžių ir prielipo svoris bei judrių spermatozoidų procentas (ši dozė atitinka maždaug trečdalį didžiausios 800 mg dozės žmogui skaičiuojant pagal kūno paviršiaus plotą). Tokių sutrikimų nuo ≤ 20 mg/kg dozių nepastebėta. Neryškiai ar vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems > 30 mg/kg per burną. Davus šio vaistinio preparato žiurkių patelėms 14 paskutinių dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios vaikingumo laikotarpio dienos, poveikio poravimuisi ir pastojusių patelių skaičiui nenustatyta. Nuo 60 mg/kg dozės reikšmingai padaugėjo vaisių žuvimų po implantacijos ir sumažėjo gyvų vaisių. Nuo ≤ 20 mg/kg dozių tokių sutrikimų nepastebėta.

Tiriant per burną duodamo vaistinio preparato poveikį žiurkių prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi, 14-ą ar 15-ą vaikingumo laikotarpio dieną pastebėta raudonų išskyrų iš 45 mg/kg paros dozės grupės patelių makšties. Be to, nuo šios dozės padaugėjo negyvagimių ir daugiau jauniklių pastipo per pirmas 4 gyvenimo dienas. Tos pačios dozės grupės gyvūnų F1 kartos palikuonių vidutinis kūno svoris nuo atsivedimo iki užmušimo buvo mažesnis, šiek tiek mažiau jų pasiekė apyvarpės atsiskyrimo kriterijų. Nuo 45 mg/kg paros dozės F1 kartos palikuonių vaisingumas nepakito, tačiau padaugėjo rezorbcijų ir sumažėjo gyvybingų vaisių. Poveikio nesukelianti dozė tėvų ir F1 palikuonių kartos gyvūnams buvo 15 mg/kg per parą (ji atitinka maždaug ketvirtį didžiausios 800 mg dozės žmogui).

Imatinibo ≥ 100 mg/kg dozės (pastaroji maždaug atitinka didžiausią 800 mg paros dozę žmogui skaičiuojant pagal kūno paviršiaus plotą) teratogeniškai veikė žiurkes organogenezės laikotarpiu. Teratogeninis poveikis pasireiškė egzencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulių nebuvimu. Šių poveikių nerasta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.

2 metus tyrus imatinibo 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg paros dozių kancerogeniškumą žiurkėmis, 60 mg/kg paros dozė statistikai reikšmingai sutrumpino patinų, o ≥ 30 mg/kg – patelių gyvenimo trukmę. Kritusių gyvūnų patologinės histologijos tyrimai parodė, kad pagrindinės jų dvėsimo ar užmušimo priežastys buvo kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplazinių pokyčių rasta inkstuose, šlapimo pūslėje, šlaplėje, apyvarpėje, klitoryje, plonojoje žarnoje, prieskydinėse liaukose, antinksčiuose ir neliaukinėje skrandžio dalyje.

30 mg/kg ir didesnes paros dozes gavusiems gyvūnams rasta apyvarpės ar klitorio papilomų ar karcinomų (šios dozės sukeliama ekspozicija pagal AUC atitinka maždaug 0,5 arba 0,3 susidarančios suaugusiajam, vartojančiam atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą, bei 0,4 ekspozicijos vaikui, vartojančiam 340 mg/m² per parą). Poveikio nesukėlė 15 mg/kg paros dozė. 60 mg/kg per parą gavusiems gyvūnams rasta inkstų adenomų ar karcinomų, šlapimo pūslės ir šlaplės papilomų, plonosios žarnos adenokarcinomų, prieskydinių liaukų adenomų, gerybinių ir piktybinių antinksčių šerdies navikų bei ne liaukinės skrandžio dalies papilomų ar karcinomų (šios dozės sukeliama ekspozicija pagal AUC atitinka maždaug 1,7 arba 1 susidarančią suaugusiajam, vartojančiam atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą, bei 1,2 ekspozicijos vaikui, vartojančiam 340 mg/m² per parą). Poveikio nesukėlė 30 mg/kg paros dozė.

Šių kancerogeniškumo žiurkėms tyrimo radinių mechanizmas ir reikšmė žmonėms dar neaiškūs.

Taip pat rasta ne neoplazinio pobūdžio širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių organų ir dantų pažeidimų, neidentifikuotų ankstesnių ikiklinikinių tyrimų metu. Svarbiausi pokyčiai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl kurių kai kuriems gyvūnams pasireiškė širdies nepakankamumo požymių.

- 6. FARMACINĖ INFORMACIJA

- - - 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdyje

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463)

Povidonas (E1201)

Krospovidonas (A tipo) (E1201)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelėje

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 400

Talkas (E553b)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

- - - 6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

- - - 6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

- - - 6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

- - - 6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/aliumininės lizdinės plokštelės.

Pakuotėje yra 30 plėvele dengtų tablečių.

- - - 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

- 7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Prague 7

Čekija

- 8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

LT/1/13/3239/002

- 9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2013-02-28

- 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2014-12-16

http://www.vvkt.ltNaujausia vaistinio preparato charakteristikų santraukos redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainėje

- II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAI, ATSAKINGI UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

- A.GAMINTOJAI, ATSAKINGI UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojų, atsakingų už serijų išleidimą, pavadinimai ir adresai

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate

Aharnon Street, P.O.Box 51706

3508 Limassol

Kipras

arba

PharmaSwiss d.o.o.

Brodišče 32

1236 Trzin

Slovėnija

arba

Pharmadox Health care Ltd

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000

Malta

arba

ICN Polfa Rzeszów S.A.

2, Przemyslowa Str.

35-959, Rzeszów

Lenkija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

- B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

- III PRIEDAS

- ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

- A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

IŠORINĖ DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TIBALDIX 400 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinibas

2.VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė

30 plėvele dengtų tablečių

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS

Vartoti per burną

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS SPECIALUS ĮSPĖJIMAS (JEI REIKIA)

CITOTOKSINIS VAISTAS

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Prague 7

Čekija

12.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

LT/1/13/3239/002

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

TIBALDIX 400 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

PVC/PE/PVDC/ALIUMININĖ LIZDINĖ PLOKŠTELĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TIBALDIX 400 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinibas

2.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

3.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Serija

5.KITA

- B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija pacientui

TIBALDIX 400 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

- - - Apie ką rašoma šiame lapelyje?

1.Kas yra TIBALDIX ir kam jis vartojamas

2.Kas žinotina prieš vartojant TIBALDIX

3.Kaip vartoti TIBALDIX

4.Galimas šalutinis poveikis

5.Kaip laikyti TIBALDIX

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

- 1.Kas yra TIBALDIX ir kam jis vartojamas

TIBALDIX – tai vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos, vadinamos imatinibu. Šis vaistas trikdo nenormalių ląstelių augimą sergant žemiau išvardytomis ligomis, tarp jų kai kurių rūšių vėžiu.

Lėtinė mieloidinė leukemija (LML). Leukemija – tai baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Šios baltosios ląstelės dažniausiai padeda organizmui kovoti su infekcijomis. Lėtinė mieloidinė leukemija – tai leukemijos rūšis, kuria sergant tam tikros nenormalios baltosios (vadinamos mieloidinėmis) ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Suaugusiems pacientams TIBALDIX skiriama gydyti vėlyvajai lėtinės mieloidinės leukemijos stadijai, vadinamai blastų krize. Vaikams ir paaugliams šio vaisto gali būti skiriama gydyti visoms šios ligos stadijoms.

Be to, TIBALDIX vartojamas gydyti suaugusiesiems, sergantiems išvardytomis ligomis

Filadelfijos chromosomai teigiama ūminė limfoblastine leukemija (Ph teigiama ŪLL)

Leukemija – tai baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Šios baltosios ląstelės dažniausiai padeda organizmui kovoti su infekcijomis. Ūminė limfoblastinė leukemija – tai leukemijos rūšis, kuria sergant nekontroliuojamai auga tam tikros nenormalios baltosios kraujo ląstelės, vadinamos limfoblastais. Imatinibas slopina šių ląstelių augimą.

Mielodisplazinės / mieloproliferacinės ligos (MDS/MPD)

Tai kraujo ligų grupė, kuriomis sergant kai kurios kraujo ląstelės auga nekontroliuojamai. Imatinibas slopina jų augimą sergant tam tikrais šių ligų porūšiais.

Hipereozinofilijos sindromas (HES) ir (arba) lėtinė eozinofilinė leukemija (LEL)

Tai kraujo ligos, kuriomis sergant nekontroliuojamai auga tam tikros kraujo ląstelės, vadinamos eozinofilais. Imatinibas slopina jų augimą sergant tam tikrais šių ligų porūšiais.

Virškinimo trakto stromos navikai (VTSN)

VTSN – tai skrandžio ir žarnų vėžys. Jis pasireiškia dėl šiuos organų palaikančių audinių ląstelių nekontroliuojamo augimo.

Iškilioji dermatofibrosarkoma (DFSP)

DFSP – tai po oda esančio audinio vėžys, kuriuo sergant tam tikros ląstelės auga nekontroliuojamai. Imatinibas slopina jų augimą.

Toliau šiame lapelyje naudojamos aukščiau išvardytų ligų santrumpos.

Jeigu kiltų klausimų dėl TIBALDIX veikimo arba kodėl Jums skirtas šis vaistas, klauskite gydytojo.

Imatinibas, kurio yra TIBALDIX sudėtyje, taip pat registruotas kitoms (šiame lapelyje nenurodytoms) ligoms gydyti. Jeigu kiltų daugiau klausimų, klauskite gydytojo arba vaistininko.

- 2.Kas žinotina prieš vartojant TIBALDIX

TIBALDIX Jums gali skirti tik gydytojas, turintis gydymo vaistais nuo kraujo vėžio arba solidinių (tokių, kurie iš pradžių auga vienoje vietoje) navikų patirties.

Kruopščiai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skirtųsi nuo šiame lapelyje pateikiamos bendros informacijos.

- - - TIBALDIX vartoti negalima:
jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).

Tokiu atveju apie tai pasakykite gydytojui, nevartoję TIBALDIX.

Jeigu manote, kad galite būti alergiškas (-a), bet tuo abejojate, klauskite gydytojo patarimo.

- - - Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti TIBALDIX:

jeigu yra arba anksčiau buvo koks nors kepenų, inkstų arba širdies sutrikimas;
jeigu Jums pašalinta skydliaukė, todėl vartojate vaistą levotiroksiną.

Šiais atvejais apie tai pasakykite gydytojui, prieš pradėdami vartoti TIBALDIX.

Vartodami TIBALDIX, tuoj pat pasakykite gydytojui, jeigu Jūsų kūno svoris pradėtų labai greitai augti. TIBALDIX gali sukelti vandens (t.y. didelio skysčio kiekio) susilaikymą organizme.

Kol vartosite TIBALDIX, gydytojas reguliariai tikrins, ar šis vaistas veikia. Be to, Jums reikės reguliariai daryti kraujo tyrimus ir svertis.

- - - Vaikams ir paaugliams

TIBALDIX taip pat skirtas LML sergantiems vaikams gydyti. Jaunesnių kaip 2 metų vaikų LML gydymo patirties nėra. Vaikų, sergančių Ph teigiama ŪLL, gydymo patirties yra nedaug, o sergančių MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL – labai nedaug.

Kai kurie TIBALDIX vartojantys vaikai ir paaugliai gali augti lėčiau negu normaliai turėtų. Jų augimą tikrins gydytojas reguliarių apsilankymų metu.

- - - Kiti vaistai ir TIBALDIX

Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų (įskaitant nereceptinius, pvz., paracetamolį ir augalinius, pvz., jonažolės preparatus) arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie kartu vartojami vaistai gali trikdyti TIBALDIX veikimą. TIBALDIX veikimą jie gali sustiprinti arba susilpninti, t. y. padidinti jo šalutinį poveikį arba sumažinti veiksmingumą. Kai kurių kitų vaistų veikimą tokiais būdais gali keisti ir TIBALDIX.

Jeigu vartojate vaistų, kad nesusidarytų kraujo krešulių, apie tai pasakykite gydytojui.

- - - Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
TIBALDIX gali pakenkti būsimam vaikui, todėl nėštumo laikotarpiu jo vartoti nerekomenduojama, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Dėl TIBALDIX vartojimo nėštumo laikotarpiu galimus pavojus aptarsite su gydytoju.
Galinčioms pastoti moterims gydymo metu patartina taikyti veiksmingą kontracepciją.
Vartojant TIBALDIX, negalima žindyti.
Pacientams, kurie nerimauja dėl TIBALDIX poveikio vaisingumui, patartina pasikonsultuoti su gydytoju.

- - - Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Vartodami šį vaistą, galite jausti galvos svaigimą ar mieguistumą, neaiškiai matyti. Taip atsitikus nevairuokite ir nevaldykite jokių mechanizmų ar įrengimų, kol vėl pasijusite gerai.

- 3.Kaip vartoti TIBALDIX

Gydytojas paskyrė Jums TIBALDIX, kadangi sergate sunkia liga. TIBALDIX gali Jums padėti kovoti su ja.

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Svarbu jį vartoti tiek laiko, kiek nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Nenutraukite TIBALDIX vartojimo, jeigu to nenurodė gydytojas. Jeigu negalite vartoti šio vaisto pagal gydytojo nurodymus arba manote, kad Jums jo nebereikia, tuoj pat kreipkitės į gydytoją.

- - - Kiek TIBALDIX vartoti

- - - Vartojimas suaugusiesiems

Kiek tiksliai TIBALDIX tablečių vartoti, Jums pasakys gydytojas.

Jeigu gydotės nuo LML

Priklausomai nuo Jūsų būklės, pradinė dozė yra 600 mg (viena 400 mg tabletė ir dvi 100 mg tabletės vieną kartą per parą).

Jeigu gydotės nuo VTSN

Pradinė dozė yra 400 mg (viena tabletė vieną kartą per parą).

Jeigu sergate LML arba VTSN, gydytojas gali skirti didesnę arba mažesnę dozę priklausomai nuo Jūsų organizmo reakcijos į gydymą. Jeigu paros dozė yra 800 mg (2 tabletės), tai vieną tabletę gerkite rytą, o kitą – vakare.

Jeigu gydotės nuo Ph teigiamos ŪLL

Pradinė dozė yra 600 mg (viena 400 mg tabletė ir dvi 100 mg tabletės vieną kartą per parą).

Jeigu gydotės nuo MDS / MPL

Pradinė dozė yra 400 mg (viena tabletė vieną kartą per parą).

Jeigu gydotės nuo HES / LEL

Pradinė dozė yra 100 mg (viena 100 mg tabletė vieną kartą per parą). Priklausomai nuo Jūsų organizmo reakcijos į gydymą, gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg (vienos 400 mg tabletės vieną kartą per parą).

Jeigu gydotės nuo DFSP

Paros dozė yra 800 mg (2 tabletės) (1 tabletė ryte ir dar 1 tabletė vakare).

- - - Vartojimas vaikams ir paaugliams

Kiek TIBALDIX tablečių duoti vaikui, pasakys gydytojas. Reikiama TIBALDIX dozė priklauso nuo vaiko būklės, kūno svorio ir ūgio. Vaikams negalima vartoti daugiau kaip 800 mg per parą. Jiems galima šį vaistą vartoti 1 kartą per parą arba paros dozę padalinti į 2 vienkartines (tokiu atveju pusė dozės geriama rytą ir pusė – vakare).

- - - Kada ir kaip vartoti TIBALDIX
Gerkite TIBALDIX vagio metu. Tai padės Jums išvengti skrandžio sutrikimų vartojant TIBALDIX.
Nurykite tabletes nepažeistas, užgerdami didele stikline vandens.

Jeigu tablečių nuryti negalite, galite jas ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens arba apelsinų sulčių:

- įpilkite maždaug 200 ml kiekvienai 400 mg tabletei;
- pamaišykite šaukštu, kol tabletės visai ištirps;
- kai tik tabletės ištirps, išgerkite visą stiklinės turinį. Stiklinėje gali likti ištirpusių tablečių pėdsakų.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

- - - Kiek laiko vartoti TIBALDIX?

Vartokite TIBALDIX kasdien visą gydytojo nurodytą laiką.

- - - Ką daryti pavartojus per didelę TIBALDIX dozę?

Jeigu netyčia išgertumėte per daug tablečių, tuoj pat kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti gydytojo pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.

- - - Pamiršus pavartoti TIBALDIX
Užmirštą dozę išgerkite iš karto prisiminę. Vis dėlto jeigu jau beveik laikas gerti kitą dozę, tai užmirštąją praleiskite.
Paskui vaistą vartokite įprasta tvarka.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Jei Jums kiltų kitų klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

- 4.Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Jis paprastai būna lengvas arba vidutinis.

Šalutinis poveikis gali pasireikšti tam tikrais dažniais, kurie apibūdinami taip:

labai dažnai – gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10;
dažnai – gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 10;
nedažnai – gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 100;
retai – gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 1 000;
labai retai – gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 10 000;
nežinomas – iš turimų duomenų dažnio nustatyti negalima.

Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Tuoj pat pasakykite gydytojui, jeigu pasireikštų kuris nors iš šių poveikių:

- - - Labai dažni ir dažni šalutiniai poveikiai:
greitas svorio prieaugis (TIBALDIX gali sukelti vandens, t.y. didelio skysčio kiekio susilaikymą organizme);
infekcijos požymiai, pvz., karščiavimas, didelis šaltkrėtis, gerklės skausmas ar burnos opelės (TIBALDIX gali sukelti baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimą, todėl infekcijos gali pulti lengviau);
netikėtai (nesusižeidus) prasidėjęs kraujavimas arba atsiradusios kraujosruvos.

- - - Nedažni ir reti šalutiniai poveikiai:
krūtinės skausmas, nereguliarus širdies ritmas (rodo širdies sutrikimus);
kosulys, pasunkėjęs arba skausmingas kvėpavimas (rodo plaučių sutrikimus);
apsvaigimas, galvos svaigimas ar alpimas (rodo kraujospūdžio sumažėjimą);
pykinimas, apetito stoka, pašviesėjęs šlapimas, pageltusi oda ar akys (rodo kepenų sutrikimus);
išbėrimas, paraudusi oda ir pūslės ant lūpų, akių, odos ar burnoje, odos lupimasis, karščiavimas, iškilusios raudonos ar purpurinės odos dėmės, niežulys, deginimo pojūtis, išbėrimas pūlinėliais (rodo odos sutrikimus);
stiprus pilvo skausmas, kraujas vėmaluose, išmatose ar šlapime, juodos išmatos (rodo virškinimo trakto sutrikimus);
labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (rodo inkstų sutrikimus);
pykinimas ir kartu viduriavimas bei vėmimas, pilvo skausmas ar karščiavimas (rodo žarnų sutrikimus);
stiprus galvos skausmas, galūnių ar veido silpnumas ar paralyžius, pasunkėjusi kalba, staigus sąmonės netekimas (rodo nervų sistemos sutrikimus);
blyški oda, nuovargis, oro stoka, tamsus šlapimas (rodo sumažėjusį raudonųjų kraujo ląstelių kiekį);
akies skausmas ar pablogėjęs matymas;
šlaunų skausmas ar pasunkėjęs ėjimas;
kojų ir rankų pirštų nejautra ar šalimas (rodo Reino [Raynaud] sindromą);
staigus odos patinimas ir paraudimas (rodo odos infekciją, vadinamą celiulitu);
pablogėjusi klausa;
raumenų silpnumas, spazmai ir kartu širdies ritmo sutrikimai (rodo pakitusį kalio kiekį kraujyje);
kraujosruvos (mėlynės);
skrandžio skausmas ir kartu pykinimas;
raumenų spazmai ir kartu karščiavimas, raudonai rudas šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (rodo raumenų sutrikimus);
dubens skausmas, kartu kartais būna pykinimas ir vėmimas, netikėtas kraujavimas iš makšties, galvos svaigimas ar alpimas dėl kraujospūdžio sumažėjimo (rodo kiaušidžių ar gimdos sutrikimus);
pykinimas, oro stoka, nereguliarūs širdies susitraukimai, drumstas šlapimas, nuovargis ir (arba) sąnarių diskomfortas, susiję su laboratorinių rodiklių pokyčiais (pvz., padidėjusiu kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo bei sumažėjusiu kalcio kiekiu kraujyje).

Jeigu pasireikštų kuris nors iš aukščiau išvardytų poveikių, apie tai tuoj pat pasakykite gydytojui.

- - - Kiti galimi šalutiniai poveikiai:

- - - Labai dažni šalutiniai poveikiai:
galvos skausmas ar nuovargis;
pykinimas, vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas;
išbėrimas;
raumenų mėšlungis arba sąnarių, raumenų ar kaulų skausmas;
patinimas, pvz., kulkšnių arba aplink akis;
svorio prieaugis.

Jeigu kuris nors iš šių poveikių yra stiprus, apie tai pasakykite gydytojui.

- - - Dažni šalutiniai poveikiai:
apetito stoka, svorio netekimas ar sutrikęs skonis;
galvos svaigimas ar silpnumas;
pablogėjęs miegas (nemiga);
akių išskyros ir kartu niežulys, paraudinimas ir patinimas (konjunktyvitas), vandeningos akys ar neryškus matymas;
kraujavimas iš nosies;
pilvo skausmas ar išsipūtimas, dujų išėjimas, rėmuo ar vidurių užkietėjimas;
niežulys;
neįprastas plaukų slinkimas ar išplonėjimas;
plaštakų ar pėdų nejautra;
burnos opelės;
sąnarių skausmas ir kartu patinimas;
sausa burna, oda ar akys;
sumažėjęs ar padidėjęs odos jautrumas;
karščio pylimai, šaltkrėtis ar naktinis prakaitavimas.

Jeigu kuris nors iš šių poveikių yra stiprus, apie tai pasakykite gydytojui.

- - - Nežinomo dažnio:
delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kartu gali jaustis dilgčiojimas ir deginantis skausmas;
sulėtėjęs vaikų ir paauglių augimas.

Jeigu kuris nors iš šių poveikių yra stiprus, apie tai pasakykite gydytojui.

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui.

- 5.Kaip laikyti TIBALDIX

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

- 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

- - - TIBALDIX sudėtis
Veiklioji medžiaga yra imatinibo mesilatas. Kiekvienoje TIBALDIX tabletėje yra imatinibo mesilato kiekis, atitinkantis 400 mg imatinibo.
Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė (E460), mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463), povidonas (E1201), A tipo krospovidonas (E1201), koloidinis bevandenis silicio dioksidas ir magnio stearatas (E572).
Tabletės plėvelė pagaminta iš hipromeliozės (E464), makrogolio 400, talko (E553b), raudonojo geležies oksido (E172) ir geltonojo geležies oksido (E172).

- - - TIBALDIX išvaizda ir kiekis pakuotėje

TIBALDIX 400 mg plėvele dengtos tabletės yra nuo tamsiai geltonos iki rusvai oranžinės spalvos, ovaloidinės formos plėvele dengtos 21,6 mm ilgio ir 10,6 mm pločio (± 5 %) tabletės. Vienoje tabletės pusėje yra perlaužimui skirta vagelė, kita pažymėta „400“.

Jos tiekiamos pakuotėse po 30 plėvele dengtų tablečių.

- - - Rinkodaros teisės turėtojas

Rinkodaros teisės turėtojas

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Prague 7

Čekija

- - - Gamintojas

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate

Aharnon Street, P.O.Box 51706

3508 Limassol

Kipras

arba

PharmaSwiss d.o.o.

Brodišče 32

1236 Trzin

Slovėnija

arba

Pharmadox Health care Ltd

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000

Malta

arba

ICN Polfa Rzeszów S.A.

2, Przemyslowa Str.

35-959, Rzeszów

Lenkija

- - - - Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą.

- - - - UAB „PharmaSwiss“
        Šeimyniškių 21 B
        LT-09200 Vilnius
        Tel. +370 5 2790 762
      Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

Nyderlandai –TIBALDIX 400 mg Filmomhulde tabletten

Čekija –TIBALDIX 400 mg

Estija –TIBALDIX

Latvija –TIBALDIX 400 mg apvalkotās tabletes

Lenkija –TIBALDIX

Slovakija –TIBALDIX 400 mg

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2014-01-08

http://www.vvkt.lt/Naujausia pakuotės lapelio redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainėje


Tarptautinis pavadinimas	Imatinibas
Vaisto stiprumas	400mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/13/3239
Registratorius	PharmaSwiss Česka republika s.r.o., Čekija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2013.02.28
Vaistas perregistruotas

^{Pateikiamą naujausią informaciją apie vaistą galite pasitikrinti svetainėje www.vvkt.lt}

Spauskite ant pasirinkto raktinio žodžio ir raskite visą, su juo susijusią informaciją apie vaistus, ligas, straipsnius, forumo temas bei gydytojų atsakymus.

Atgal į sąrašą

Imatinibas, 400mg, plėvele dengtos tabletės

Populiariausios ligos

Rekomenduojamos gydymo įstaigos

Anekdotai

Dienos Klausimas