Lopinaviras+Ritonaviras, 200mg+50mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Ranbaxy UK Ltd., Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Lopinaviras+Ritonaviras
1. Kas yra Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy ir kam jis vartojamas
- Gydytojas Jums paskyrė Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy, kuris padės kovoti su žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija. Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tai daro slopindamas infekcijos plitimą organizme.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartojamas vaikams nuo 2 metų ir suaugusiesiems, kurie yra infekuoti ŽIV, sukeliančiu AIDS. Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy negalima skirti jaunesniems nei 2 metų vaikams,nebent paskirtų gydytojas.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy yra priešvirusinis vaistas. Jis priklauso proteazių inhibitoriais vadinamų vaistų grupei.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy skiriamas vartoti kartu su kitais priešvirusiniais vaistais. Gydytojas apsvarstys su Jumis ir nuspręs, kuris vaistas Jums labiausiai tinka.
2. Kas žinotina prieš vartojant Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartoti negalima:
- Jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) lopinavirui, ritonavirui arba bet kuriai pagalbinei Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
- Jei sergate sunkia kepenų liga.
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartoti negalima kartu su šiais vaistais:
- astemizolu ar terfenadinu (dažnai vartojamus alergijai gydyti – šiuos vaistus galima įsigyti be recepto);
- geriamuoju (vartojamu per burną) midazolamu, triazolamu (nerimui ir/ar sutrikusiam miegui gydyti);
- pimozidu (šizofrenijai gydyti);
- cisapridu (tam tikriems skrandžio sutrikimams gydyti);
- ergotaminu, dihidroergotaminu, ergonovinu, metilergonovinu (galvos skausmui malšinti);
- amjodaronu (sutrikusiam širdies ritmui gydyti);
- lovastatinu, simvastatinu (vaistai cholesterolio kiekio mažinimui);
- alfuzozinu (vartojamu vyrams prostatos padidėjimo (gerybinė prostatos hiperplazijos (GPH)) simptomams lengvinti;
- fuzido rūgštimi (vartojama odos infekcinių ligų, sukeltų stafilokoko, pvz., impetigos ir infekcinio dermatito, gydymui. Fuzido rūgštis lėtinių kaulų ir sąnarių infekcinių ligų gydymui gali būti vartojama gydytojui prižiūrint (žr. skyrių „Kiti vaistai ir Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy“);
- kolchicinu (vaistu nuo podagros) – pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi;
- vardenafiliu (erekcijos sutrikimams gydyti);
- sildenafiliu, vartojamu plautinės arterinės hipertenzijos (aukšto kraujo spaudimo plaučių arterijoje) gydymui. Sildenafilį vartojant erekcijos sutrikimų gydymui, turi stebėti gydytojas (žr. “Specialių atsargumo priemonių reikia” skyrių);
- preparatais, kurių sudėtyje yra Jonažolės (Hypericum perforatum).
Prieš pradėdami vartoti Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy, perskaitykite skyrelį „Kiti vaistai ir Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy“, kad sužinotumėte, kokius vaistus vartojant, reikia imtis specialių atsargumo priemonių.
Jei vartojate kurį nors iš šių vaistų, klauskite gydytojo apie galimybę atlikti arba Jūsų kitos ligos(ų) gydymo, arba Jūsų priešvirusinio gydymo būtinus keitimus.
Specialių atsargumo priemonių reikia:
Svarbi informacija:
- Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy neišgydo ŽIV infekcijos arba AIDS.
- Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy vartojantiems žmonėms vis tiek gali pasireikšti infekcinės ligos ar kiti sutrikimai, susiję su ŽIV liga ir AIDS. Todėl svarbu, kad Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy vartojimo metu Jus stebėtų
- Net ir vartojant Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy išlieka ŽIV perdavimo kitam asmeniui rizika. Todėl reikia vartoti atitinkamas apsaugos priemones, kad liga nebūtų perduota lytinio kontakto metu (pvz., naudoti prezervatyvą) arba per kraują.
Pasakykite gydytojui, jei sergate ar sirgote:
- Hemofilija, A arba B tipo, nes Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy gali didinti kraujavimo riziką.
- Diabetu, nes Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartojantiems pacientams pastebėta cukraus koncentracijos kraujyje padidėjimo atvejų.
- Jei yra buvę kepenų sutrikimų, kadangi pacientams, kuriems yra buvę kepenų sutrikimų, įskaitant lėtinį hepatitą B ar C, yra didesnė sunkių ir galimai mirtinų kepenų nepageidaujamų reiškinių rizika.
Pasakykite gydytojui, jei pasireiškė:
- Pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, apsunkintas kvėpavimas ir stiprus kojų bei rankų raumenų silpnumas, kadangi šie simptomai gali rodyti padidėjusią pieno rūgšties koncentraciją.
- Troškulys, dažnas šlapinimasis, sutrikusi rega ar kūno masės mažėjimas, kadangi šie simptomai gali rodyti padidėjusią cukraus koncentraciją kraujyje.
- Pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, kadangi didelis trigliceridų koncentracijos (riebalų kraujyje) padidėjimas yra pankreatito (kasos uždegimo) rizikos faktorius, o minėti simptomai gali rodyti šį sutrikimą.
- Pasikeitusi kūno forma dėl pakitusio riebalų pasiskirstymo. Gali sumažėti kojų, rankų ir veido riebalų, padaugėti pilvo ir kitų vidaus organų riebalų, gali padidėti krūtinė ir atsirasti riebalinių sankaupų ant nugarinės kaklo dalies (“buivolo sprandas”). Šių pakitimų priežastis ir ilgalaikis poveikis sveikatai šiuo metu nėra žinomi.
- Kai kuriem pacientams, kurių ŽIV infekcija yra progresavusi ir kuriems yra buvusi oportunistinė infekcija, pradėjus gydymą nuo ŽIV, gali pasireikšti akstesnių infekcijų sukelto uždegimo požymiai ir simptomai. Manoma, kad taip nutinka dėl organizmo imuninio atsako pagerėjimo, dėl ko organizmas gali kovoti su infekcijomis, kurių gali būti be akivaizdžių simptomų. Jei pastebite bet kokių infekcijos simptomų, nedelsiant praneškite savo gydytojui, kad būtų suteikta tinkama pagalba.
- Sąnarių sustingimas, skausmas ar maudimas (ypač klubo, kelio ar peties) ir pasunkėję judesiai, kadangi kai kuriems šiuos vaistus vartojantiems pacientams pasireiškia osteonekroze vadinama kaulų liga (kaulinio audinio žūtis dėl pablogėjusios kaulo kraujotakos). Kombinuoto antiretrovirusinio gydymo trukmė, kortikosteroidų vartojimas, alkoholio vartojimas, sunki imunosupresija (sumažėjęs imuninės sistemos aktyvumas), didesnis kūno masės indeksas, gali būti vieni iš daugelio šios ligos rizikos faktorių.
- Raumenų skausmas, padidėjęs jautrumas ar silpnumas, ypač vartojant derinius su kitais vaistais. Retais atvejais šie raumenų sutrikimai buvo sunkūs.
- Galvos sukimasis, svaigimas, alpimas ar nenormalaus širdies plakimo jutimas. Lopinaviras/ritonaviras gali sukelti Jūsų širdies ritmo ir širdies elektrinio aktyvumo pakitimus. Šie pakitimai gali būti matomi EKG (elektrokardiogramoje).
Kiti vaistai ir Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate kuriuos nors iš žemiau išvardytų vaistų, kadangi tuo atveju reikia specialių atsargumo priemonių:
- antibiotikus (pvz., rifabutiną, rifampiciną, klaritromiciną);
- priešvėžinius vaistus (pvz., daugumą tirozino kinazės inhibitorių, tokius kaip dazatinibą ir nilotinibą, taip pat vinkristiną ir vinblastiną);
- antikoaguliantus (pvz., varfariną, rivaroksabaną);
- antidepresantus (pvz., trazodoną, bupropioną);
- vaistus nuo epilepsijos(pvz., karbamazepiną, fenitoiną, fenobarbitalį, lamotriginą ir valproatą);
- priešgrybelinius (pvz., ketokonazolą, itrakonazolą, vorikonazolą);
- vaistus nuo podagros (pvz., kolchiciną);
- vaistą nuo HCV, vartojamą suaugusių žmonių lėtinio hepatito C gydymui (pvz., boceprevirą ir telaprevirą);
- vaistus erekcijos sutrikimams gydyti (pvz., sildenafilį ir tadalafilį);
- fuzido rūgštį lėtinių kaulų ir sąnarių infekcinių ligų (pvz., osteomielito) gydymui;
- vaistus širdies sutrikimams gydyti, pvz.,:
- digoksiną;
- kalcio kanalų blokatorius (pvz., felodipiną, nifedipiną, nikardipiną);
- vaistus širdies ritmui koreguoti (pvz., bepridilį, sisteminio veikimo lidokainą, chinidiną);
- ŽIV CCR5 antagonistą (pvz., maraviroką);
- ŽIV-1 integrazės inhibitorių (pvz., raltegravirą);
- vaistus cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti (pvz., atorvastatiną, lovastatiną, rozuvastatiną ar simvastatiną);
- vaistus astmos ar kitų plaučių ligų, pvz., lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) gydymui (pvz., salmeterolį);
- vaistus plautinės arterinės hipertenzijos (aukšto kraujo spaudimo plaučių arterijoje) gydymui (pvz., bosentaną, sildenafilį, tadalafilį);
- imuninę sistemą veikiančius vaistus, pvz., ciklosporiną, sirolimuzą (rapamiciną), takrolimuzą;
- vaistus, vartojamus skausmui malšinti, pvz., fentanilį;
- vaistus, vartojamus norint mesti rūkyti (pvz., bupropioną), į morfiną panašius vaistus (pvz., metadoną);
- geriamuosius kontraceptikus ar kontraceptinį pleistrą nėštumui išvengti (taip pat žr. skyrių “Kontraceptikai”);
- proteazių inhibitorius (pvz., amprenavirą, fosamprenavirą, indinavirą, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, tipranavirą);
- raminamuosius preparatus (pvz., injekcijomis skiriamą midazolamą);
- steroidus (pvz., budezonidą,deksametazoną, flutikazono propionatą, etinilestradiolį).
Perskaitykite vaistų sąrašą skyriuje “Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy negalima vartoti kartu su šiais vaistais” tam, kad sužinotumėte, kurių vaistų negalima vartoti kartu su Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy.
Vaistai erekcijos sutrikimams gydyti (vardenafilis, sildenafilis, tadalafilis)
- Nevartokite Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, jei šiuo metu vartojate vardenafilį.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy ir sildenafilį, kai juo gydoma plautinė arterinė hipertenzija (aukštas kraujo spaudimas plaučių arterijoje) (žr. skyrių “Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartoti negalima”), kartu vartoti draudžiama.
- Jei vartojate sildenafilį ar tadalafilį kartu su Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, Jums gali būti padidėjusi tokių šalutinių reiškinių, kaip laikinai sumažėjęs kraujospūdis, regos pakitimai ir varpos erekcija, trunkanti daugiau nei 4 valandas, rizika. Jeigu erekcija trunka daugiau nei 4 valandas, turite nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, kad išvengtumėte negrįžtamų varpos pažeidimų. Gydytojas Jums gali paaiškinti šiuos simptomus.
Kontraceptikai
- Jei vartojate geriamuosius kontraceptikus ar naudojate kontraceptinį pleistrą, Jums reikės papildomų ar kitokių kontracepcijos priemonių (pvz., prezervatyvo), nes Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy gali sumažinti geriamųjų kontraceptikų ir kontraceptinių pleistrų efektyvumą.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy nemažina ŽIV perdavimo kitiems rizikos. Reikia vartoti atitinkamas apsaugos priemones (pvz., naudoti prezervatyvą), kad liga nebūtų perduota lytinio kontakto metu.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis
- Nedelsdama pasakykite gydytojui, jei esate nėščia, manote, jog pastojote, taip pat jei žindote kūdikį.
- Nėščiosioms ir žindyvėms negalima vartoti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, nebent paskirtų gydytojas.
- ŽIV infekuotoms motinoms nerekomenduojama žindyti kūdikio, nes yra galimybė jį su pienu užkrėsti ŽIV.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy galimas poveikis gebėjimui vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus specialiai netirtas. Nevairuokite automobilio ir nevaldykite mechanizmų, jei pasireiškė kuri nors nepageidaujama reakcija (pvz., pykinimas), kuri gali sutrukdyti tai daryti saugiai. Vietoj to, kreipkitės į gydytoją.
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy sudėtyje yra laktozės monohidrato ir sorbitano laurato
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy sudėtyje (be kitų dalykų) yra pagalbinių medžiagų - laktozės monohidrato ir sorbitano laurato. Jei gydytojas yra Jums sakęs, kad jūs netoleruojate kai kurių cukrų, prieš vartodami šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
3. Kaip vartoti Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy
Kaip vartoti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy?
Svarbu Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tabletę praryti visą, jos nekramtyti, nelaužyti ir netraiškyti. Visada Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartokite tiksliai taip, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kaip reikia vartoti šį vaistą, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. |
Kiek Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy vartoti ir kada?
Suaugusiems:
- Įprastinė suaugusiųjų dozė yra po 400 mg/100 mg du kartus per parą, t.y. kas 12 valandų, kartu su kitais vaistais nuo ŽIV. Suaugusieji pacientai, kurie prieš tai nėra gavę antiretrovirusinio gydymo gali vartoti 800/200mg dozę vieną kartą per parą. Gydytojas pasakys, kiek tablečių reikia gerti. Suaugusieji pacientai, kurie anksčiau jau buvo gydyti kitais antivirusiniais vaistais, gali vartoti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 800mg/200mg tablečių dozę vieną kartą per parą, jei gydytojas mano, kad pacientui tai tinka.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy negalima išgerti per vieną kartą per parą, jei kartu vartojami amprenaviras, efavirenzas, nevirapinas, nelfinaviras, karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tabletės gali būti vartojamos su maistu ar be jo.
Vaikams:
- Vaikams gydytojas parinks reikiamą dozę (kiek tablečių vartoti), atsižvelgdamas į jų ūgį ir kūno masę.
- Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tabletės gali būti vartojamos su maistu ar be jo.
Pacientams, kurie negali vartoti tablečių, Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tiekiamas kaip geriamasis tirpalas.
Pavartojus per didelę Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy doze
- Pastebėję, kad išgėrėte daugiau Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy negu reikia, iš karto kreipkitės į gydytoją.
- Jei negalite susisiekti su gydytoju, kreipkitės į ligoninę.
Pamiršus pavartoti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy
- Jei pamiršote laiku pavartoti dozę, išgerkite ją kuo greičiau, paskui vartokite normalią dozę įprastine tvarka taip, kaip paskyrė gydytojas.
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nustojus vartoti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy
- Nekeiskite Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy paros dozės bei nenustokite vaisto vartoti prieš tai nepasitarę su gydytoju.
- Kad padėtų kovoti su ŽIV infekcija, Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy reikia vartoti du kartus per parą kasdien, neatsižvelgiant į geresnę Jūsų savijautą.
- Vartodami Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy taip, kaip rekomenduojama, atitolinsite atsparumo vaistui išsivystymą.
- Jei dėl nepageidaujamo poveikio Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy negalite vartoti taip, kaip nurodyta, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
- Visada turėkite pakankamai Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, kad šis nepasibaigtų. Jeigu keliaujate ar gydotės ligoninėje, įsistikinkite, kad Jums pakaks Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, kol vėl galėsite jo įsigyti.
- Šį vaistą vartokite tol, kol gydytojas nenurodys kitaip.
4. Galimas šalutinis poveikis
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, kaip ir kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Gali būti sunku atskirti šalutinį Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy sukeltą poveikį nuo poveikio, galinčio atsirasti dėl kitų kartu vartojamų vaistų ar dėl pačios ŽIV infekcijos komplikacijų. Svarbu gydytojui pasakyti apie bet kokį Jūsų sveikatos pokytį. Jei simptomai išlieka ilgai ar sunkėja, kreipkitės medicininės pagalbos.
LABAI DAŽNI šalutiniai poveikiai (pasireiškia daugiau nei 1 iš 10 pacientų):
- Viduriavimas;
- Pykinimas;
- Viršutinių kvėpavimo takų infekcija.
DAŽNI šalutiniai poveikiai (pasireiškia 1-10 iš 100 pacientų):
- Kasos uždegimas;
- Vėmimas, pilvo padidėjimas, pilvo viršutinės ir apatinės dalies skausmas, pilvo pūtimas, nevirškinimas, sumažėjęs apetitas, refliuksas iš skrandžio į stemplę, dėl ko gali būti jaučiamas skausmas;
- Skrandžio, plonųjų ir storųjų žarnų tinimas ar uždegimas;
- Cholesterolio kiekio padidėjimas kraujyje, trigliceridų (tam tikra riebalų forma) kiekio padidėjimas kraujyje, aukštas kraujo spaudimas;
- Sumažėjęs organizmo gebėjimas reguliuoti gliukozės kiekį, tai apima ir diabetą, svorio kritimas;
- Mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius, mažas baltų kraujo kūnelių, kurie paprastai kovoja su infekcija, skaičius;
- Bėrimas, egzema, riebios, nešvarios odos pleiskanos;
- Svaigimas, nerimas, sunkumai miegant;
- Nuovargis, jėgų ir energijos trūkumas, galvos skausmas, įskaitant migreną;
- Hemorojus;
- Kepenų uždegimas, įskaitant ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą;
- Alerginės reakcijos, įskaitant dilgėlinę ir burnos ertmės uždegimą;
- Kūno ar veido formų pokyčiai dėl riebalų pasiskirstymo;
- Apatinių kvėpavimo takų infekcijos;
- Limfmazgių padidėjimas;
- Impotencija, nenormaliai stiprus ar užsitęsęs menstruacinis kraujavimas ar menstruacijų sutrikimas;
- Raumenų sutrikimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai, sąnarių, raumenų ir nugaros skausmai;
- Periferinės nervų sistemos nervų pažeidimas;
- Naktinis prakaitavimas, niežėjimas, bėrimas, įskaitant atsirandančius guzus odoje, odos ar plaukų porų uždegimas, skysčių susikaupimas ląstelėse ir audiniuose.
Daugiau informacijos apie pykinimą, vėmimą ar pilvo skausmą
Pasakykite gydytojui, jei pasireiškė pykinimas, vėmimas ar pilvo skausmas, nes tai gali būti pankreatito (kasos uždegimo) požymiai.
Daugiau informacijos apie padidėjusią cholesterolio ir trigliceridų koncentraciją
- Dar nežinoma ilgalaikė komplikacijų, pvz., miokardo infarkto ar insulto dėl padidėjusio trigliceridų ir cholesterolio kiekio, rizika.
- Gydytojas Jus stebės ir prireikus paskirs kitų vaistų.
- Ryškiai padidėjęs trigliceridų (riebalų kraujyje) kiekis yra pankreatito (kasos uždegimo) rizikos veiksnys.
Pakitusi kūno forma dėl riebalinio audinio persiskirstymo
Vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, kurio sudėtyje gali būti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, gali pasikeisti kūno forma dėl riebalų persiskirstymo. Gali sumažėti kojų, rankų ir veido riebalų, padidėti –pilvo ir kitų vidaus organų riebalų, gali padidėti krūtinė ir atsirasti riebalinių sankaupų ant nugarinės kaklo dalies (“buivolo sprandas”). Šių pakitimų priežastis ir ilgalaikis poveikis sveikatai šiuo metu nėra žinomi.
Pasakykite gydytojui, jei pastebėjote, kad pasikeitė kūno forma dėl riebalų persiskirstymo.
NEDAŽNI šalutiniai poveikiai (pasireiškia 1-10 iš 1000 pacientų):
- Nenormalūs sapnai;
- Skonio jausmo praradimas ar sutrikimas;
- Plaukų slinkimas;
- Pokyčiai elektrokardiogramoje, vadinami atrioventrikuline blokada;
- Plokštelių susidarymas Jūsų arterijose, dėl kurių Jus gali ištikti širdies smūgis ar insultas;
- Kraujagyslių ir kapiliarų uždegimas;
- Tulžies pūslės latakų uždegimas;
- Nekontroliuojamas kūno drebulys;
- Vidurių užkietėjimas;
- Giliųjų venų uždegimas dėl kraujo krešulio;
- Burnos sausmė;
- Negebėjimas valingai kontroliuoti žarnyno;
- Plonojo žarnyno dalies esančios prie skrandžio uždegimas, žaizdos ar opos virškinamajame trakte, kraujavimas iš žarnyno ir tiesiosios žarnos;
- Eritrocitai šlapime;
- Riebalų sankaupos kepenyse, kepenų padidėjimas;
- Sėklidžių veiklos sutrikimas;
- Simptomų, susijusių su infekcijų suaktyvėjimu, paūmėjimas (imuninis atkūrimas);
- Apetito padidėjimas;
- Nenormaliai dideli bilirubino kiekiai (pigmento, kuris susidaro irstant eritrocitams) kraujyje;
- Lytinio potraukio sumažėjimas;
- Inkstų uždegimas;
- Kaulų apmirimas dėl sutrikusios kraujotakos;
- Burnos ertmės žaizdos ar opos, skrandžio ir žarnyno uždegimas;
- Inkstų nepakankamumas;
- Raumenų audinio yrimas sąlygojantis raumenų skaidulų sudedamosios dalies (mioglobino) patekimą į kraują;
- Garsai vienoje ar abiejose ausyse, tokie kaip zvimbimas, skambesys ar švilpimas;
- Tremoras;
- Nenormalus vieno iš vožtuvų užsidarymas (širdies triburio vožtuvo);
- Vertigo (sukimosi jausmas);
- Akių pažeidimas, nenormalus matymas;
- Svorio augimas.
Kiti pašaliniai poveikiai, kurie fiksuoti vartojant Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy: odos ar akių obuolių pageltimas (gelta), sunkus ar gyvybei gresiantis odos bėrimas ir pūslės (Stevens- Johnson sindromas ir daugiaformė eritema). Jų pasireiškimo dažnis nežinomas.
Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant pakuotės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.
DTPE buteliukas: buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Lizdinė plokštelė: laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
DTPE buteliukas: Pirmą kartą atidarius suvartoti per 30 dienų. Laikyti žemesnėje kaip 25oC temperatūroje, gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Kaip reikia išmesti Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy likučius
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy sudėtis
Veikliosios medžiagos yra lopinaviras ir ritonaviras.
Kiekvienoje Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro kartu su 50 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.
Pagalbinės medžiagos
Tabletės šerdis
Kopovidonas, sorbitano lauratas (žr. 2 skyrių), koloidinis bevandenis silicio dioksidas, laktozė monohidratas (žr. 2 skyrių), natrio stearilfumaratas.
Plėvelės sudėtis
Opadry II geltonasis 85F42187 (polivinilo alkoholis, titano dioksidas E171, talkas, makrogolis 3350/ polietilenglikolis 3350, geltonasis geležies oksidas E172).
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy išvaizda ir kiekis pakuotėje
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai geltonos spalvos, kapsulės formos, su įspaudu “LR 2” vienoje pusėje ir lygios kitoje pusėje. Tabletės yra 20,4 mm ± 0,3 mm ilgio ir 10,6 mm ± 0,3 mm pločio.
Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės yra tiekiamos pakuotėmis po 120 tablečių (1plastikinis buteliukas su 120 tablečių) ir 360 tablečių (3 plastikiniai buteliukai po 120 tablečių). Taip pat tiekimos sudėtinės lizdinių plokštelių pakuotės po 120 tablečių (1 pakuotė su 120 tablečių arba 3 pakuotės po 40 tablečių).
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
| Tarptautinis pavadinimas | Lopinaviras+Ritonaviras |
| Vaisto stiprumas | 200mg+50mg |
| Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
| Grupė | Vaistinis preparatas |
| Pogrupis | Cheminis vaistas |
| Vartojimas | vartoti per burną |
| Registracijos numeris | LT/1/14/3510 |
| Registratorius | Ranbaxy UK Ltd., Jungtinė Karalystė |
| Receptinis | Receptinis |
| Vaistas registruotas | 2014.02.11 |
| Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro kartu su 50 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė (373,00 mg).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė
Šviesiai geltonos spalvos, kapsulės formos, plėvele dengtos tabletės su įspaudu “LR 2” vienoje pusėje ir lygios kitoje pusėje. Tabletės yra 20,4mm ± 0,3 mm ilgio ir 10,6 mm ± 0,3 mm pločio.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy tabletes reikia nuryti sveikas, jų nekramtyti, nelaužyti ir netraiškyti.
Dozavimas
Suaugusiesiems ir paaugliams: Rekomenduojama standartinė Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy tablečių dozė yra 400/100 mg (dvi 200/50 mg) tabletės du kartus per parą valgant arba ne valgio metu. Suaugusiems pacientams tais atvejais kai reikalinga skirti vienkartinę paros dozę, galima skirti Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy 800/200mg Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy (keturias 200/50mg tabletes) kartą per parą valgant ar ne valgio metu. Vienkartinė paros dozė turi būti skiriama tik tiems pacientams, kurie turi labai mažai su proteazių inhbitoriais (PI) susijusių mutacijų (t.y. mažiau kaip 3 mutacijos iš eilės klinikinio tyrimo metu, informacija apie populiaciją pilnai pateikiama 5.1 skyriuje). Taip pat, visada reikia atsižvelgti į mažesnio virologinio slopinimo (žr. 5.1 skyrių) ir didesnės viduriavimo tikimybės (žr. 4.8 skyrių) riziką, lyginant su rekomenduojamu standartiniu dozavimu du kartus per parą.
Vaikams (2 metų ir vyresniems): suaugusiesiems skirtą lopinaviro/ritonaviro tablečių dozę (400/100 mg du kartus per parą) gali vartoti vaikai, sveriantys 40 kg ir daugiau arba vaikai, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis už 1,4 m2. Dozavimas vaikams, kurie sveria mažiau, kaip 40 kg arba jų KPP yra 0,5 -1,4 m2, bet gali ryti tabletes, pateikiamas lentelėje žemiau.
Prieš skiriant lopinaviro/ritonaviro tabletes kūdikiams ir mažiems vaikams, reikia įvertinti jų gebėjimą nuryti visą tabletę. Jei nesate tikri, ar vaikas sugebės nuryti lopinaviro/ritonaviro tabletę, reikia skirti geriamojį lopinaviro/ritonaviro tirpalą. Lopinavir/Ritonavir tablečių skyrimas kartą per parą netirtas vaikams.
Žemiau lentelėje pateiktos Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg tablečių dozavimo rekomendacijos pagal KPP.
Dozavimo rekomendacijos vaikams | |
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Rekomenduojamas 100/25 mg tablečių kiekis, du kartus per parą |
nuo ≥0,5 iki <0,9 | 2 tabletės (200/50 mg) |
nuo ≥0,9 iki <1,4 | 3 tabletės (300/75 mg) |
nuo ≥1,4 | 4 tabletės (400/100 mg) |
Jei pacientui priimtiniau, 200/50 mg tabletės taip pat gali būti naudojamos vienos arba kartu su 100/25 mg tabletėmis tam, kad būtų pasiekta rekomenduojama dozė.
* Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:
KPP (m2) = √ (Ūgis (cm) x Svoris (kg) / 3600)
Jaunesniems kaip 2 metų vaikams: : lopinaviro/ritonaviro saugumas ir veiksmingumas, skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta.
Kartu vartojami vaistai: Efavirenzas ar nevirapinas
Žemiau lentelėje pateiktos lopinaviro/ ritonaviro tablečių dozavimo rekomendacijos pagal KPP vaikams, kurie kartu vartoja efavirenzo ar nevirapino.
Dozavimo rekomendacijos vaikams, kartu vartojantiems efavirenzo ar nevirapino | |
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Rekomenduojama lopinaviro/ritonaviro dozė (mg) du kartus per parą. Reikiamą dozę galima gauti vartojant dviejų dozuočių lopinaviro/ritonaviro tabletes: 100/25 mg ir 200/50 mg.* |
≥ 0.5 to < 0.8 | 200/50 mg |
≥ 0.8 to < 1.2 | 300/75 mg |
≥ 1.2 to < 4 | 400/100 mg |
≥ 1.4 | 500/125 mg |
* Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima kramtyti, laužyti ir traiškyti.
Kepenų funkcijos sutrikimas: ŽIV – infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo stebimas vidutiniškai 30% lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti lopinaviro/ritonaviro (žr. 4.3 skyrių).
Inkstų funkcijos sutrikimas: kadangi lopinaviro/ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, todėl jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras/ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.
Vartojimo metodas:
Lopinaviro/ritonaviro tabletės yra vartojamos per burną, tabletę reikia nuryti visą, nekramtant, nelaužant ir netraiškant. Lopinaviro/ritonaviro tabletės gali būti vartojamos su maistu arba be jo.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Sunkus kepenų nepakankamumas.
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Jo negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir (ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau:
Vaistinio preparato grupė | Vaistinio preparato pavadinimas | Pagrindimas |
Padidėja kartu vartojamo vaistinio preparato kiekis | ||
Alfa1 adrenoreceptorių antagonistas | Alfuzozinas | Padidėjusi alfuzozino koncentracija plazmoje gali sukelti sunkią hipotenziją. Kartu skirti alfuzozino negalima (žr. 4.5 skyrių) |
Antiaritminiai vaistiniai preparatai | Amjodaronas | Plazmoje padidėja amjodarono koncentracija. Tuo būdu padidėja aritmijų ar kitų sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojus. |
Antibiotikas | Fuzido rūgštis | Plazmoje padidėja fuzido rūgšties koncentracija. Negalima kartu skirti fuzido rūgšties esant odos infekcijoms (žr. 4.5 skyrių). |
Antihistamininiai vaistiniai preparatai | Astemizolas, terfenadinas | Plazmoje padidėja astemizolo ir terfenadino koncentracijos. Tuo būdu padidėja sunkių aritmijų pavojus. |
Antipsichoziniai vaistiniai preparatai / neuroleptikai | Pimozidas | Plazmoje padidėja pimozido koncentracija. Tuo būdu padidėja sunkių hematologinių sutrikimų ar kitų sunkių nepageidaujamų reiškinių, susijusių su šia veikliąja medžiaga, pavojus. |
Skalsių alkaloidai | Dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilergonovinas | Skalsių alkaloidų koncentracijos padidėjimas plazmoje gali sukelti ūmų apsinuodijimą skalsių alkaloidais, įskaitant kraujagyslių spazmą ir išemiją. |
Medžiaga, veikianti virškinimo trakto judrumą | Cisapridas | Plazmoje padidėja cisaprido koncentracija. Tuo būdu padidėja sunkių aritmijų pavojus. |
HMG Co-A reduktazės inhibitoriai | Lovastatinas, simvastatinas | Padidėjus lovastatino ir simvastatino koncentracijai plazmoje; tuo būdu padidėja miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus (žr. 4.5 skyrių). |
Fosfdiesterazės (PDE5) inhibitoriai | Sildenafilis | Negalima kartu skirti tiktai gydant plautinę arterinę hipertenziją (PAH). Padidėja sildenafilio koncentracija plazmoje. Tuo būdu padidėja su juo susijusių nepageidaujamų reiškinių (įskaitant hipotenziją ir apalpimą) galimybė. Žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių apie apie sildenafilio vartojimą kartu pacientams, kuriems yra erekcijos sutrikimų |
Vardenafilis | Padidėja vardenafilio koncentracija plazmoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose). | |
Raminamieji / migdomieji vaistiniai preparatai | Per burną vartojami midazolamas, triazolamas | Padidėja per burną vartojamų midazolamo ir triazolamo koncentracijos plazmoje. Tuo būdu padidėja per stipraus raminamojo poveikio ir kvėpavimo slopinimo, susijusių su minėtomis medžiagomis, pavojus. Apie įspėjimus parenteraliai vartojant midazolamą žr. 4.5 skyriuje. |
Lopinaviro ritonaviro kiekis plazmoje sumažėja | ||
Augaliniai preparatai | Jonažolė | Vartojant augalinius preparatus, kuriuose yra jonažolių (Hypericum perforatum) yra pavojus, kad sumažės lopinaviro ir ritonaviro koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5 skyrių). |
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pacientai, sergantys kitomis ligomis
Kepenų funkcijos sutrikimas: lopinaviro/ritonaviro saugumas ir veiksmingumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.
Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui.
Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru/ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių aktyvumas su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.
Prieš pradedant gydymą lopinaviru/ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.
Inkstų funkcijos sutrikimas: Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.
Hemofilija: Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktorius. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.
Padidėjęs lipidų kiekis
Vartojant lopinavirą/ritonavirą, padidėja, retkarčiais labai ryškiai, bendrojo cholesterolio ir trigliceridų koncentracija. Prieš skiriant lopinavirą/ritonavirą ir gydant juo reikia reguliariai tirti trigliceridų ir cholesterolio koncentraciją. Ypatingų atsargumo priemonių reikia pacientams, kurių šie rodikliai yra padidėję gydymo pradžioje, taip pat tiems, kuriems buvo lipidų apykaitos sutrikimų. Lipidų apykaitos sutrikimus reikia atitinkamai gydyti (daugiau informacijos apie galimą sąveiką su HMG-KoA reduktazės inhibitoriais žr. 4.5 skyrių).
Pankreatitas
Lopinavirą/ritonavirą vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir(ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.
Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą lopinaviru/ritonaviru reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).
Hiperglikemija
Proteazės inhibitoriais gydomiems pacientams stebėta naujai atsiradęs cukrinis diabetas, hiperglikemija ar esamo cukrinio diabeto paūmėjimas. Kai kuriems iš jų hiperglikemija buvo ryški, o kai kuriems – susijusi su ketoacidoze. Daugelis tokių pacientų sirgo ir kitomis ligomis, kai kurias iš jų reikėjo gydyti vaistais, kurie galėjo sukelti cukrinį diabetą ar hiperglikemiją.
Riebalų persiskirstymas ir metaboliniai sutrikimai
Su sudėtiniu antiretrovirusiniu gydymu buvo siejamas ŽIV pacientų kūno riebalų persiskirstymas (lipodistrofija). Dar nežinomos ilgalaikės šio reiškinio pasekmės. Nepakanka žinių apie mechanizmą. Iškelta ryšio tarp visceralinės lipomatozės ir proteazės inhibitorių bei lipoatrofijos ir nukleozidinių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (NATI) hipotezė. Didesnė lipodistrofijos rizika siejama su individualiais veiksniais, pvz., vyresniu amžiumi, bei su vaistų sąlygotais veiksniais, pvz., ilgesne antiretrovirusinio gydymo trukme ir esamais metaboliniais sutrikimais. Tiriant kliniškai, reikia įvertinti riebalų persiskirstymo požymius. Taip pat būtina nustatyti lipidų ir gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius. Reikia tinkamai gydyti lipidų sutrikimus (žr. 4.8 skyrių).
Imuninės reaktyvacijos sindromas
ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso (Graves) liga), atsirandančius imuninės reaktyvacijos fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.
Kaulų nekrozė
Nors kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais (KARG). Pacientams reikia patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.
PR intervalo pailgėjimas
Nustatyta, kad lopinaviras/ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga, arba, kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba, kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).
Sąveika su kitais vaistais
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad lopinaviras/ritonaviras gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
Reikia vengti vartoti kartu su kolchicinu, ypač pacientams, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.5 skyrių).
lopinaviro/ritonaviro vartojimas su:
- tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją, nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių);
- fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti, nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių);
- salmeteroliu nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių);
- rivaroksabanu nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių).
Lopinaviro/ritonaviro ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai lopinaviras/ritonaviras vartojami kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).
PDE5 inhibitoriai: ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui, pacientams, kurie gydomi lopinaviru/ ritonaviru. Tikėtina, kad vartojant kartu lopinavirą/ritonavirą ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poviekiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti vardenafilį ir lopinavirą/ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su lopinaviru/ritonaviru yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Ypač atsargiai lopinavirą/ritonavirą reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Lopinaviras/ritonaviras gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Ikiklinikinių lopinaviro/ritonaviro tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).
Nerekomenduojama kartu su lopinaviru/ritonaviru vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su lopinaviru/ritonaviru ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro/ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).
Nerekomenduojama lopinaviro/ritonaviro vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).
Kita:
Lopinaviras/ritonaviras neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Net ir vartojant lopinavirą/ritonavirą, išlieka ŽIV perdavimo kitiems asmenims per lytinį kontaktą ar per kraują rizika. Būtina laikytis atitinkamų atsargumo priemonių. Lopinavirą/ritonavirą vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Lopinaviras/ritonaviras gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga lopinaviro/ritonaviro koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).
Nustatyta, kad lopinaviras/ritonaviras in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.
Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.
Jei nenurodyta kitaip, tyrimai atlikti skiriant lopinaviro/ritonaviro kapsules, kurių lopinaviro ekspozicijos laikas yra apie 20% trumpesnis nei 200/50 mg tablečių.
Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.
Sąveikos lentelė
Lopinaviro/ritonaviro sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas “↑”, sumažėjimas “↓”, jokių pokyčių “↔”, kartą per parą “QD”, du kartus per parą “BID”, tris kartus per parą "TID").
Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro/ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).
Kartu vartojamas vaistas pagal terapinę grupę | Poveikis vaisto kiekiams Geometrinis pokytis (%) AUC, Cmax, Cmin Sąveikos mechanizmas | Klinikinės rekomendacijos kartu vaistą skiriant su lopinaviru/ritonaviru |
Antiretrovirusiniai vaistai | ||
Nukleozidiniai/Nukleotidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) | ||
Stavudinas, Lamivudinas | Lopinaviras: ↔ | Dozės koregavimas nereikalingas. |
Abakaviras, Zidovudinas | Abakaviras, Zidovudinas: Dėl lopinaviro/ritonaviro gliukuronizavimo gali sumažėti koncentracija. | Kliniškai reikšmingas abakaviro ir zidovudino koncentracijų sumažėjimas nežinomas. |
Tenofoviras, 300 mg QD | Tenofoviras: AUC: ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% Lopinaviras: ↔ | Dozės koregavimas nereikalingas. Didesnės tenofoviro koncentracijos gali padidinti tenofoviro sukeliamus nepageidaujamus reiškinius, įskaitant inkstų sutrikimus. |
Nenukleozidiniai atvirkštinėss transkriptazės inhibitoriai (NNATI) | ||
Efavirenzas, 600 mg QD | Lopinaviras: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% | Lopinaviro/ritonaviro tablečių dozė turi būti padidinta iki 500/125 mg du kartus per parą, kai ji skirama kartu su efivarenzu. Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima vartoti vieną kartą per parą, kai vaisto skirama kartu su efivarenzu. |
Efavirenzas, 600 mg QD (Lopinaviras/ritonaviras 500/125 mg BID) | Lopinaviras: ↔ (atitinkamai 400/100 mg BID skiriant vieną) | |
Nevirapinas, 200 mg BID | Lopinaviras: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% | Lopinaviro/ritonaviro tablečių dozė turi būti padidinta iki 500/125 mg du kartus per parą, kai ji skirama kartu su nevirapinu. Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima vartoti vieną kartą per parą, kai vaisto skirama kartu su nevirapinu. |
ŽIV CCR5 – antagonistas | ||
Maravirokas | Maravirokas: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Kadangi lopinaviras / ritonaviras slopina CYP3A | Maraviroko dozė turi būti sumažinta iki 150 mg du kartus per parą, kai kartu vartojamas su lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg du kartus per parą. |
Integrazės inhibitorius | ||
Raltegraviras | Raltegraviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinaviras: ↔ | Dozės koreguoti nereikia. |
Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais (PI) Pagal dabartines gydymo gaires, dviguba proteazių inhibitorių terapija yra nerekomenduojama. | ||
Fosamprenaviras/ritonaviras (700/100 mg BID) (Lopinaviras/ritonaviras 400/100 mg BID) ar Fosamprenaviras (1400 mg BID) (Lopinaviras/ritonaviras 533/133 mg BID) | Fosamprenaviras: Amprenaviro koncentracija žymiai sumažėja. | Kartu skiriant didesnes fosamprenaviro dozes (1400 mg BID) su lopinaviru/ritonaviru (533/133 mg BID) pacientams, kurie jau yra gydyti proteazių inhibitoriais, dažniau pasireiškė virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai ir trigliceridų kiekio padidėjimas, be virologinio veiksmingumo padidėjimo, lyginant su standartinėmis fosamprenaviro/ritonaviro dozėmis. Šių vaistinių preparatų skyrimas kartu nerekomenduojamas. |
Indinaviras, 600 mg BID | Indinaviras: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3.5-kartų Cmax: ↓ (atitinkamai su vien indinaviro 800 mg TID) Lopinaviras: ↔ (atitinkamai su istoriniu palyginimu) | Nebuvo nustatytos tinkamos dozės šiam deriniui, atsižvelgiant į veiksmingumą ir saugumą. |
Nelfinaviras | Lopinaviras: Koncentracija ↓ | Nebuvo nustatytos tinkamos dozės šiam deriniui, atsižvelgiant į veiksmingumą ir saugumą. Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima vartoti vieną kartą per parą, kai vaisto skirama kartu su nelfinarinu. |
Sakvinaviras 1000 mg BID | Sakvinaviras: ↔ | Dozės korguoti nereikia |
Tipranaviras/ritonaviras | Lopinaviras: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% | Kartu skirti šiuos vaistus nerekomenduojama. |
Rūgštingumą mažinantys vaistai | ||
Omeprazolas (40 mg QD) | Omeprazolas: ↔ Lopinaviras: ↔ | Dozės koreguoti nereikia |
Ranitidinas (150 mg vienkartinė dozė) | Ranitidinas: ↔ | Dozės koreguoti nereikia |
Alfa1 adrenoreceptorių antagonistai: | ||
Alfuzozinas | Alfuzozsinas: Kadangi lopinaviras/ritonaviras slopina CYP3A, tikėtina, kad padidės alfuzozino koncentracijos. | Negalima kartu skirti lopinaviro/ritonaviro ir alfuzozino (žr. 4.3 skyrių), nes gali padidėti su alfuzozinu susijęs toksinis poveikis, įskaitant hipotenziją. |
Analgetikai | ||
Fentanilis | Fentanilis: Padidėjusi nepageidaujamo poveikio rizika (kvėpavimo funkcijos slopinimas, sedacija) dėl padidėjusios koncentracijos plazmoje, nes lopinaviras/ritonaviras slopina CYP3A4. | Rekomenduojama atidžiai stebėti nepageidaujamą poveikį (ypatingai kvėpavimo funkcijos slopinimą, bet taip pat ir sedaciją), kuomet fentanilis skiriamas kartu su lopinaviru/ritonaviru. |
Antiaritmikai | ||
Digoksinas | Digoksinas: Koncentracija plazmoje gali padidėti, nes lopinaviras/ritonaviras slopina P-glikoproteiną. Digoksino kiekio padidėjimas sumažėja bėgant laikui, kai Pgp indukcija mažėja. | Kartu skiriant digoksiną ir lopinavirą/ritonavirą turi būti užtikrintos atsargumo priemonės ir digoksino koncentracijos stebėjimas. Ypatingų atsargumo priemonių reikia imtis skiriant lopinavirą/ritonavirą pacientams, kurie vartoja digoksiną, nes smarkus ritonaviro Pgp slopinimo poveikis labai padidina digoksino kiekį. Pradėjus vartoti digoksiną pacientams, kurie jau vartoja lopinavirą/ritonavirą, tikėtina, kad digoksino koncentracija padidės mažiau nei tikimasi. |
Bepridilis, sisteminis lidokainas ir chinidinas | Bepridilis, sisteminis lidokainas, Chinidinas: koncentracija gali padidėti, skiriant su lopinaviru/ritonaviru. | Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių ir stebėti vaistų koncentraciją. |
Antibiotikai | ||
Klaritromicinas | Klaritromicinas: Vidutiniškai padidėjęs klaritromicino AUC yra tikėtinas, nes lopinaviras/ritonaviras inhibuoja CYP3A. | Pacientam su inkstų pakenkimu (KrKL <30 ml/min) reikia apsvarstyti klaritromicino dozės sumažinimą (žr. 4.4 skyrių). Atsargiai skirti klaritromiciną su Lopinaviru/ritonaviru pacientams su inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimais. |
Priešvėžiniai vaistai | ||
Dauguma tirozino kinazės inhibitorių, tokių kaip dazatinibas ir nilotinibas, vinkristinas, vinblastinas | Dauguma tirozino kinazės inhibitorių, tokių kaip dazatinibas ir nilotinibas, taip pat vinkristinas ir vinblastinas: Didesnė nepageidaujamų reiškinių rizika dėl padidėjusios koncentracijos serume, nes lopinaviras/ritonaviras slopina CYP3A4. | Rekomenduojama atidžiai stebėti šių priešvėžinių vaistų toleravimą. |
Antikoaguliantai | ||
Varfarinas | Varfarinas: Koncentracija serume gali būti paveikta, nes lopinaviras/ritonaviras indukuoja CYP2C9. | Rekomenduojama stebėti TNS. |
Rivaroksabanas (Ritonaviras 600 mg du kartus per parą) | Rivaroksabanas: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Kadangi lopinaviras/ritonaviras slopina CYP3A ir P-gp. | Kartu vartojant rivaroksabaną ir Lopinavirą/ritonavirą gali padidėti rivaroksabano poveikis, kuris gali padidinti kraujavimo riziką. Rivaroksabano vartojimas nerekomenduojamas pacientams, gydomiems lopinaviru/ritonaviru (žr. 4.4 skyrių). |
Prieštraukuliniai | ||
Fenitoinas | Fenitoinas: Nusistovėjusios koncentracijos vidutiniškai sumažėjo, nes lopinaviras/ritonaviras indukuoja CYP2C9 ir CYP2C19. Lopinaviras: Koncentracijos sumažėja, nes CYP3A indukuojama fenitoino. | Skirti lopinavirą/ritonavirą su fenitoinu reikia labai atsargiai. Reikia stebėti fenitoino kiekį, kai jis skiriamas kartu su lopinaviru/ritonaviru. Kartu su fenitoinu skiriant lopinaviro/ritonaviro reikia numatyti galimą lopinaviro/ritonaviro dozės padidinimą. Klinikinėje praktikoje dozės koregavimas nenustatytas. Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima vartoti vieną kartą per parą, kai vaisto skirama kartu su fenitoinu. |
Karbamazepinas ir fenobarbitalis | Karbamazepinas: Koncentracija pazmoje gali padidėti, nes lopinaviras/ritonaviras inhibuoja CYP3A. Lopinaviras: Koncentracijos gali sumažėti, nes CYP3A indukuojama karbamazepino ir fenobarbitalio. | Reikia atsargiai skirti lopinaviro/ritonaviro kartu su karbamazepinu ir fenobarbitaliu. Skiriant karbamazepiną ir fenobarbitalį su lopinaviru ir ritonaviru, reikia stebėti karbamazepino ir fenobarbitalio lygį. Kartu su karbamazepinu ar fenobarbitaliu skiriant lopinaviro/ritonaviro reikia numatyti, kad gali prireikti didinti lopinaviro/ritonaviro dozę. Klinikinėje praktikoje dozes koregavimas nenustatytas. Lopinaviro/ritonaviro tablečių negalima vartoti vieną kartą per parą, kai vaisto skirama kartu su karbamazepinu ir fenobarbitaliu. |
Lamotriginas ir Valproatas | Lamotriginas: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Dėl lamotrigino gliukuronizacijos indukcijos. Valproatas:↓ | Pacientus reikia atidžiai stebėti, nes gali sumažėti valproinės rūgšties efektas, kai kartu vartojamas lopinaviras/ritonaviras ir valproinė rūgštis arba valproatas. Pacientams pradedant arba baigiant vartoti lopinavirą/ritonavirą, kai tuo pačiu metu yra vartojama palaikomoji lamotrigino dozė: gali prireikti padidinti lamotrigino dozę, jei pridedama lopinaviro/ritonaviro, arba sumažinti, jei lopinaviro/ritonaviro vartojimas yra nutraukiamas, ir todėl reikia sekti lamotrigino koncentraciją kraujo plazmoje prieš pradedant vartoti lopinavirą/ritonavirą, 2 savaites nuo vartojimo pradžios arba nutraukus lopinaviro/ritonaviro vartojimą tam, kad būtų nustatyta, ar reikia koreguoti lamotrigino dozę. Pacientams, kurie šiuo metu vartoja lopinavirą/ritonavirą ir pradeda vartoti lamotriginą: dozės priderinimas prie rekomenduojamo lamotrigino dozės išplėtimo nebūtinas. |
Antidepresantai ir raminantys | ||
Trazodono vienkartinė dozė (Ritonaviras, 200 mg BID) | Trazodonas: AUC: ↑ 2.4-kartų Nepageidaujami reiškiniai kaip pykinimas, svaigulys, hipotenzija ir apalpimas buvo stebėti, kartu vartojant trazodoną su ritonaviru. | Nežinoma ar lopinaviro/ritonaviro kombinacija su trazodonu sąlygoja jo poveikio suintensyvėjimą. Tokį derinį reikia skirti atsargiai ir reikia pagalvoti apie mažesnės trazodono dozės skyrimą. |
Priešgrybeliniai | ||
Ketokonazolas ir itrakonazolas | Ketokonazolas, itrakonazolas: koncentracija serume gali padidėti, nes lopinaviras/ritonaviras inhibuoja CYP3A. | Didelės ketokonazolo ir itrakonazolo (> 200 mg/parą) dozės nerekomenduojamos. |
Vorikonazolas | Vorikonazolas: Koncentracija gali sumažėti. | Reikia vengti kartu skirti vorikonazolą ir mažas ritonaviro dozes (100 mg BID), nebent naudos ir rizikos įvertinimas vistik nurodytu, kad vorikonazolį skirti būtina. |
Vaistai nuo podagros: | ||
Vienkartinė kolchicino dozė (Ritonaviras 200 mg du kartus per parą) | Kolchicinas: AUC: ↑ 3-kartus Cmax: ↑ 1.8-kartus Dėl P-gp ir/ar CYP3A4 slopinimo ritonaviru. | Nerekomenduojama kartu vartoti lopinaviro/ritonaviro su kolchicinu, nes gali padidėti kolchicino toksinis poveikis nervams ir raumenims (įskaitant rabdomiolizę), ypač pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų ar inkstų veikla (žr. 4.4 skyrių). |
Antiinfekciniai vaistiniai preparatai | ||
Fuzido rūgštis | Fuzido rūgštis: Gali padidėti jos koncentracijos dėl CYP3A slopinimo lopinaviru/ritonaviru. | Negalima kartu skirti lopinaviro/ritonaviro sufuzido rūgštimi esant odos infekcijoms dėl padidėjusio fuzido rūgšties nepageidaujamų reiškinių, ypač rabdomiolizės pavojaus (žr. 4.3 skyrių). Vartojant kaulų ir sąnarių infekcijoms gydyti, kai neišvengiamai reikia skirti kartu, būtina atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų raumenų reiškinių (žr. 4.4 skyrių). |
Antimikobakteriniai | ||
Rifabutinas, 150 mg QD | Rifabutinas (bazinis vaistas ir aktyvus 25-O-desacetylio metabolitas): AUC: ↑ 5.7-kartų Cmax: ↑ 3.5-kartų | Kai skiriama kartu su lopinaviru/ritonaviru rekomenduojama rifabutino dozė yra po 150 mg 3 kartus per savaitę nustatytomis dienomis (pvz, pirmadienį-trečiadienį-penktadienį). Dėl tikėtinos padidėjusios rifabutino ekspozicijos būtina atidžiau stebėti dėl su rifabutinu susijusių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant neutropeniją ir uveitą, pasireiškimo. Pacientams, kurie netoleruoja 150 mg rifabutino dozės 3 kartus per savaitę, ją reikia mažinti iki 150 mg 2 kartus per savaitę, skiriant nustatytomis dienomis. Reikia prisiminti, kad du kartus per savaitę vartojama 150 mg rifabutino dozė gali nesukelti optimalios preparato ekspozicijos, todėl gali padidėti rezistentiškumo rifamicinui ir neveiksmingo gydymo rizika. Lopinaviro/ritonaviro dozes koreguoti nereikia. |
Rifampicinas | Lopinaviras: Didelis lopinaviro koncentracijos sumažėjimas yra stebimas, nes rifampicinas indukuoja CYP3A. | Kartu skirti lopinavirą/ritonavirą ir rifampiciną nerekomenduojama, nes sumažėja lopinaviro koncentracija ir mažėja terapinis jo poveikis. Lopinaviro/ritonaviro dozes koregavimas 400 mg/400 mg (t.y. lopinaviras/ritonaviras 400/100 mg + ritonaviras 300 mg) du kartus per parą sudarė sąlygas kompensuoti CYP 3A4 poveikį. Nors toks dozės koregavimas gali būti susijęs su ALT/AST aktyvumo padidėjimu ir virškinimo trakto sutrikimų padažnėjimu. Taigi, reikia vengti kartu skirti šiuos vaistus, nebent tai neabejotinai būtina. Jei nuspręsta, kad toks vaistų derinys yra būtinas, tai galima skirti padidintą lopinaviro/ritonaviro dozę iki 400 mg/400 mg du kartus per parą kartu su rifampicinu, atidžiai stebint saugumą ir terapinį poveikį. Reikia titruoti lopinaviro/ritonaviro dozę pradėjus gydymą rifampicinu (žr. 4.4 skyrių). |
Benzodiazepinai | ||
Midazolamas | Geriamas midazolamas: AUC: ↑ 13-kartų Parenteralinis midazolamas: AUC: ↑ 4-kartų Dėl CYP3A inhibavimo lopinaviru/ritonaviru | Lopinaviro/ritonaviro negalima skirti kartu su geriamu midazolamu (žr. 4.3 skyrių), atsargiai skirti su parenteraliniu midazolamu. Jei vis tik su parenteraliniu midazolamu lopinaviras/ritonaviras yra skiriamas, tai reikia daryti intensyvios terapijos skyriuje ar panašiame skyriuje, kur galima sekti klinikinę paciento būklę ir suteikti reikiamą skubią pagalbą, jei atsirastų kvėpavimo slopinimas ir/ar ilgesnė sedacija. Reikia pagalvoti apie dozės koregavimą, ypač jei midazolamas skiriamas kartotinai. |
Beta2 adrenoreceptorių agonistai (ilgo veikimo) | ||
Salmeterolis | Salmeterolis: Tikėtina, kad jo koncentracija padidės dėl CYP3A slopinimo lopinaviru/ ritonaviru. | Skiriant šį derinį gali būti didesnis kardiovaskulinių nepageidaujamų reiškinių, susijusių su salmeteroliu, įskaitant pailgėjusį QT intervalą, palpitaciją ir sinusinę tachikardiją, pavojus. Todėl nerekomenduojama kartuskirti lopinaviro/ritonaviro su salmeteroliu (žr. 4.4 skyrių). |
Kalcio kanalų blokatoriai | ||
Felodipinas, nifedipinas ir nikardipinas | Felodipinas, nifedipinas, nikardipinas: Koncentracijos gali padidėti dėl lopinaviro/ritonaviro inhibuojamo CYP3A. | Kartu su lopinaviru/ritonaviru skiriant šiuos vaistus rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir nepageidaujamą poveikį. |
Kortikosteroidai | ||
Deksametazonas | Lopinaviras: Koncetracija gali sumažėti dėl CYP3A indukavimo deksametazonu. | Skiriant kartu su lopinaviru/ ritonaviru, rekomenduojama klinikinis antivirusinių vaistų veiksmingumo stebėjimas. |
Flutikazono propionatas, 50 μg į nosį 4 kartus per parą (100 mg ritonaviras BID) | Flutikazono propionatas: Plasmos koncentracija ↑ Kortizolio lygis ↓ 86% | Kai inhaliuojama flutikazono propionato, gali pasireikšti didesnis efektas. Sisteminis kortikosteroidų poveikis, įskaitant Kušingo sindromą ir antinksčių supresiją, buvo stebėtas pacientams, kurie buvo gydomi ritonaviru ir inhaliuojamu ar per nosį skiriamu flutikazono propionatu, tai taip pat gali pasireikšti ir su kitais kortikosteroidais, kurie metabolizuojami P450 3A sistemoje, pvz.: budezonidas. Taigi, lopinaviro/ritonaviro ir šių gliukokortikoidų vartojimas kartu yra nerekomenduojamas, nebent galima gydymo nauda viršyja, sisteminio kortikosteroidų poveikio riziką (žr. 4.4 skyrių). Reikia atidžiai stebėti gliukokortikoidų vietinį ir sisteminį poveikį, esant reikalui, mažinti dozę arba keisti gydymą gliukokortikoidu, kuris nėra metabolizuojamas CYP3A4 (pvz.: beklametazonas). Be to, nutraukiant gydymą gliukortikoidais, dozę reikia mažinti laipsniškai per ilgesnį laiką. |
Fosfodiesterazės(PDE5) inhibitoriai | ||
Tadalafilis | Tadalafilis: AUC: ↑ 2-kartų Dėl CYP3A4 slopinimo lopinaviru/ritonaviru. | Gydant plautinę arterinę hipertenziją: kartu skirti lopinaviro/ritonaviro su sildenafiliu draudžiama (žr. 4.3 skyrių), kartu skirti lopinaviro/ritonaviro su tadalafiliu nerekomenduojama (žr. 4.3 skyrių). Gydant erekcijos sutrikimus: atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį pacientams, kurie gydomi lopinaviru/ritonaviru, ypatingai reikia stebėti nepageidaujamas reakcijas, įskaitant hipotenziją, apalpimą, regos pakitimus ir pailgėjusią erekciją (žr.4.4 skyrių). Kartu su lopinaviru/ritonaviru skiriant sildenafilį, jo dozė neturi viršyti 25 mg per 48 valandas, o tadalafilo dozė negali viršyti 10 mg kas 72 valandas. (žr. 4.3 skyrių). |
Sildenafilis | Sildenafilis: AUC: ↑ 11-kartų Dėl CYP3A slopinimo lopinaviru/ritonaviru. | |
Vardenafilis | Vardenafilis: AUC: ↑ 49-kartų Dėl CYP3A inhibavimo lopinaviru/ ritonaviru. | Vardenafilio vartojimas kartu su lopinaviru/ritonaviru yra draudžiamas (žr. 4.3 skyrių). |
HCV Proteazės Inhibitoriai | ||
Bocepreviras 800 mg tris kartus per parą | Bocepreviras: AUC: ↓ 45% Cmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57% Lopinaviras: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43% | Nerekomenduojama kartu vartoti lopinaviro/ritonaviro ir bocepreviro. |
Telapreviras 750 mg tris kartus per parą | Telapreviras: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52% Lopinaviras: ↔ | Nerekomenduojama kartu vartoti lopinaviro/ritonaviro ir telaprevirą. |
Augaliniai preparatai | ||
Jonažolė (Hypericum perforatum) | Lopinaviras: Koncentracija gali sumažėti, dėl jonažolės CYP3A indukavimo. | Augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės, negalima skirti kartu su lopinaviru ar ritonaviru. Jei pacientai jau gydomi jonažolėmis, reikia nutraukti jų vartojimą ir ištirti virusų kiekį. Lopinaviro ir ritonaviro kiekiai gali padidėti nutraukus jonažolių preparatus. Gali prireikti koreguoti lopinaviro/ritonaviro dozę. Padidėjimo poveikis gali tęstis 2 savaites nutraukus jonažolių preparatus (žr.4.3 skyrių). Saugiai pradėti skirti lopinaviro/ritonaviro galima tik praėjus 2 savaitėms po jonažolių turinčių preparatų nutraukimo. |
Imunosupresantai | ||
Ciklosporinas, sirolimuzas (rapamicinas) ir takrolimuzas | Ciklosporinas, sirolimuzas (rapamicinas), takrolimuzas: Koncentracijos gali padidėti dėl CYP3A inhibavimo lopinaviru/ritonaviru. | Rekomenduojama dažniau tirti šių vaistų koncentraciją plazmoje, kol jų kiekis plazmoje stabilizuosis. |
Lipidų kiekį mažinantys vaistai | ||
Lovastatinas ir simvastatinas | Lovastatinas, simvastatinas: Žymiai padidėja koncentracija plazmoje dėl CYP3A inhibavimo lopinaviru/ritonaviru. | Kadangi HMG-CoA reduktazės inhibitorių plazmos koncentracijos padidėjimas gali sukelti miopatiją, įskaitant rabdomiolizę, šių vaistų skirti kartu su lopinaviru/ritonaviru draudžiama (žr. 4.3 skyrių). |
Atorvastatinas | Atorvastatinas: AUC: ↑ 5.9-kartų Cmax: ↑ 4.7-kartų Dėl CYP3A inhibavimo lopinaviru/ritonaviru. | Kartu su lopinaviru/ritonaviru skirti atorvastatino nerekomenduojama. Jei tai yra būtina, reikia skirti pačią mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir atidžiai stebėti saugumą (žr. 4.4 skyrių). |
Rozuvastatinas, 20 mg QD | Rozuvastatinas: AUC: ↑ 2-kartų Cmax: ↑ 5-kartų Nors rozuvastatinas yra labai menkai metabolizuojamas CYP3A4, tačiau buvo pastebėta, kad jo koncentracija padidėja. Manoma, kad sąveikos mechanizmas susijęs su transportinių baltymų inhibavimu. | Reikia imtis atsargumo priemonių ir mažinti dozę, kai lopinaviro/ritonaviro skiriama kartu su rozuvastatinu (žr. 4.4 skyrių). |
Fluvastatinas ar pravastatinas | Fluvastatinas, pravastatinas: Klinikinės sąveikos nesitikima. Pravastatinas nemetabolizuojamas CYP450. | Jei reikalingas gydymas HMGCoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti fluvastatiną ar pravastatiną. |
Opioidai | ||
Buprenorfinas, 16 mg QD | Buprenorfinas: ↔ | Dozės keisti nereikia. |
Metadonas | Metadonas: ↓ | Rekomenduojama sekti metadono koncentraciją plazmoje. |
Geriamieji kontraceptikai | ||
Etinilestradiolis | Etinilestradiolis: ↓ | Kartu su lopinaviru/ritonaviru skiriant kontraceptikus, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio (geriamuosius ar pleistrą), reikia imtis papildomų kontracepcijos priemonių. |
Rūkymo nutraukimo priemonės/p> | ||
Bupropionas | Bupropionas ir jo aktyvus metabolitas hidroksibupropionas: AUC and Cmax ↓ ~50% Šis poveikis gali būti dėl bupropiono metabolizmo indukcijos. | Jei manoma, kad bupropiono skirti kartu su lopinaviru/ritonaviru yra būtina, tai reikia daryti kliniškai stebint bupropiono veiksmingumą, nedidinant rekomenduojamos dozės, nepaisant stebimos indukcijos. |
Kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai | ||
Bosentanas | Lopinaviras/ritonaviras: Lopinaviro/ritonaviro koncentracijos plazmoje gali sumažėti dėl CYP3A4 aktyvacijos bosentanu. Bosentanas: AUC: ↑ 5-kartus Cmax: ↑ 6-kartus Pradžioje bosentano Cmin: ↑ maždaug 48-kartus. Dėl CYP3A4 slopinimo lopinaviru/ritonaviru | Atsargiai skirti lopinaviro/ritonaviro su bosentanu. Skiriant lopinaviro/ritonaviro kartu su bosentanu, reikia stebėti ŽIV gydymo veiksmingumą ir atidžiai sekti pacientus dėl galimo bosentano toksinio poveikio, ypač pirmąją gydymo savaitę, kai vaistai skiriami kartu. |
Kiti vaistiniai preparatai | ||
Remiantis žinomais metabolizmo procesais, nesitikima kliniškai reikšmingo poveikio kartu su lopinaviru/ritonaviru skiriant dapsoną, trimetoprimą/sulfametoksazolą, azitromiciną ar flukonazolą. | ||
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, reikia remtis duomenimis, gautais tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.
Adekvačių ir gerai kontroliuotų lopinaviro/ritonaviro skyrimo nėščiosioms tyrimų nėra atlikta. Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas per Antiretrovirusinį Nėščiųjų Registrą, kuris sukurtas 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 600 moterų, kurios gavo lopinaviro/ritonaviro pirmo nėštumo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimas nebuvo stebėtas. Apsigimimų paplitimas, vartojant lopinavirą bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Nebuvo stebima tos pačios etiologijos apsigimimų. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais ribotais duomenimis, apsigimimų rizika žmonėms nėra tikėtina.
Žindymas
Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma, ar šio vaistinio preparato patenka į žmonių pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti vaikų, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.
Vaisingumas
Tyrimai su gyvūnais neparodėpoveikio vaisingumui. Nėra jokių duomenų apie lopinaviro/ ritonaviro poveikį žmonių vaisingumui.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo lopinaviru/ritonaviru metu gali pykinti (žr. 4.8 skyrių).
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugumo duomenų santrauka
Lopinaviro/ritonaviro saugumas tirtas daugiau kaip 2600 pacientų II/IV fazės klinikiniuose tyrimuose, kurių metu daugiau kaip 700 pacientų gavo 800/200mg dozę (6 kapsules arba 4 tabletes) kartą per parą. Kartu su nukleozidų atvirkšinėstranskriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu lopinaviras/ritonaviras buvo vartojamas kartu su efavirenzu ar nevirapinu.
Klinikinių tyrimų metu dažniausios su lopinaviru/ritonaviru susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali atsirasti gydymo pradžioje, o hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija gali atsirasti vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7% pacientų anksčiau pasitraukė iš tyrimo dėl būtinybės gydyti pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas.
Svarbu paminėti, kad pavieniams lopinaviro/ritonaviro vartojusiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatitas. Be to, vartojant lopinaviro/ritonaviro kartais pailgėja PR intervalas (žr. 4.4 skyrių).
Nepageidaujamų poveikių sąrašas
Nepageidaujami poveikiai stebėti klinikinių tyrimų ir tyrimų, atliktų vaistui patekus į rinką, metu suaugusių ir vaikų tarpe:
Toliau išvardintos reakcijos, kurios įvardijamos kaip nepageidaujami poveikiai. Stebėti nepageidaujami poveikiai apima dažnį nuo vidutinio iki sunkaus, neatsižvelgiant į individualias priežastis. Nepageidaujami poveikiai nurodyti pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)
Reiškiniai, kurių „dažnis nežinomas“ buvo nustatyti, vaistui patekus į rinką.
Nepageidaujamas poveikis, stebėtas suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką | ||
Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamas poveikis |
Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni | Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos |
Dažni | Apatinių kvėpavimo takų infekcijos, odos infekcijos, įskaitant celiulitą, folikulitą ir furunkulus | |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Anemija, leukopenija, neutropenija, limfadenopatija |
Imuninės sistemos sutrikimai | Dažni | Hiperjautrumas, įskaitant dilgėlinę ir angioedemą |
Nedažni | Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas | |
Endokrininiai sutrikimai | Nedažni | Hipogonadizmas |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Gliukozės kraujyje kiekio sutrikimai, įskaitant cukrinį diabetą, hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, svorio kritimas, apetito sumažėjimas |
Nedažni | Svorio augimas, apetito padidėjimas | |
Psichikos sutrikimai | Dažni | Nerimas |
Nedažni | Nenormalūs sapnai, sumažėjęs lytinis potraukis | |
Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Galvos skausmas (įskaitant migreną), neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, nemiga |
Nedažni | Cerebrovaskulinis priepuolis, traukuliai, skonio sutrikimas, skonio jutimo nebuvimas, tremoras | |
Akių sutrikimai | Nedažni | Regėjimo pažeidimas |
Ausų ir labirintų sutrikimai | Nedažni | Ūžesys (tinnitus), svaigimas (vertigo) |
Širdies sutrikimai | Nedažni | Miokardo infarktas, susijęs su ateroskleroze, atrioventrikulinė blokada, triburio vožtuvo nepakankamumas |
Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Hipertenzija |
Nedažni | Giliųjų venų trombozė | |
Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Viduriavimas, pykinimas |
Dažni | Pankreatitas, vėmimas, gastroezofaginio refliukso liga, gastroenteritas ir kolitas, pilvo skausmas (viršutinės ir apatinės dalies), pilvo pūtimas, dispepsija, hemorojus, dujų susikaupimas | |
Nedažni | Virškinamojo trakto hemoragijos, įskaitant opas, dvylikapirštės žarnos uždegimas, gastritas ir tiesiosios žarnos hemoragijos, stomatitas ir burnos opos, išmatų nelaikymas, vidurių užkietėjimas, burnos sausumas | |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Hepatitas, įskaitant AST, ALT ir GGT aktyvumo padidėjimą |
Nedažni | Kepenų suriebėjimas, hepatomegalija, cholangitas, hiperbilirubinemija | |
Nežinomas dažnis | Gelta | |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Įgyta lipodistrofija, įskaitant veido sunykimą, bėrimas, įskaitant makulopapulinį bėrimą, dermatitas/ bėrimas, įskaitant egzemą ir seborėjinį dermatitą, naktinis prakaitavimas, niežėjimas |
Nedažni | Plikimas, kapiliaritas, vaskulitas | |
Nežinomas dažnis | Stevens-Johnson sindromas, multiforminė eritema | |
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Mialgija, kaulų-raumenų skausmas įskaitant artralgiją ir nugaros skausmą, raumenų pažeidimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai |
Nedažni | Rabdomiolizė, osteonekrozė | |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažni | Sumažėjęs kreatinino klirensas, nefritas, hematurija |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažni | Erekcijos sutrikimai, menstruacijų sutrikimai - amenorėja, menoragija |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Nuovargis, įskaitant asteniją |
1 Žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir lipidai
Tam tikrų nepageidaujamų poveikių aprašymas
Gauta pranešimų, kad pacientams, gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jis skirtas intranazaliai, pasireiškė Kušingo sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitus kortikosteroidus, kurie metabolizuojami P450 3A keliu, pvz., budezonidą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės (KFK) aktyvumą, mialgiją, miozitą ir, retai, rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorius, ypač kombinuojant juos su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.
Kombinuota antiretrovirusinė terapija siejama su ŽIV pacientų kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija), įskaitant veido ir periferinio riebalinio audinio netekimą, intraabdominalinių ir vidinių organų riebalinio audinio kiekio padidėjimą, krūtų hipertrofiją ir riebalų sankaupą sprando srityje (buivolo kaklas).
Kombinuota antiretrovirusinė terapija siejama su metabolizmo sutrikimais, tokiais kaip hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, rezistentiškumas insulinui, hiperglikemija ir hiperlaktatemija (žr. 4.4 skyrių).
ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinę terapiją (KART), gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas (žr. 4.4 skyrių).
Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje ir kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kurie ilgai gydomi kombinuota antiretrovirusine terapija. Dažnis nėra žinomas (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
Vyresnių kaip 2 metai vaikų saugumo duomenys yra tokie patys kaip ir suaugusių populiacijoje (žr. lentelę b pastraipoje).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Kol kas dar esama mažai duomenų apie ūminį lopinaviro/ritonaviro perdozavimą žmonėms.
Nepageidaujami klinikiniai požymiai, stebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas, nenormalios išmatos. Toksiškumo požymiai pelėms, žiurkėms ar šunims buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.
Specifinio priešnuodžio perdozavus lopinaviro/ritonaviro nėra. Perdozavus lopinaviro/ritonaviro, taikomos bendrosios pagalbos priemonės, tarp jų paciento gyvybinių požymių stebėjimas ir klinikinės būklės vertinimas. Prireikus nerezorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukėlus vėmimą ar išplovus skrandį. Nerezorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi lopinaviras/ritonaviras gerai jungiasi su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: sisteminio poveikio priešvirusiniai vaistai, proteazių inhibitoriai,
ATC kodas - J05AR10.
Veikimo mechanizmas. Antivirusinis Lopinavir /Ritonavir Ranbaxy aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. Nuslopinus ŽIV proteazę, sutrinka gag-pol poliproteino skilimas ir susidaro nebrandus, neinfekcinis virusas.
Pokyčiai elektrokardiogramoje: atrankinio, placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo, persikryžiuojančio tyrimo, kuriame dalyvavo 39 sveiki suaugusieji, 3-ąją parą per 12 valandų buvo paimta po 10 mėginių QTcF intervalui įvertinti. Didžiausias vidutinis (95% viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1 (15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją - 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS interval pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms sąlygoja QT pailgėjimą. Skiriant šiuos du gydymo režimus, 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo ≥ 60 msek, lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 msek ribą.
To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 msek, antro ar trečio laipsnio širdies blokados nebuvo stebėta (žr. 4.4 skyrių).
Antivirusinis poveikis in vitro: Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotuose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš penkias skirtingas laboratorines ŽIV-1 padermes buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50% žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 prieš ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš kelis klinikinius ŽIV-1izoliatus buvo 6,5 nM.
Atsparumas
In vitro atsparumo selekcija
In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu kartu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios susidaro vartojant Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, selekcionuotų šiais pasėliais, analizė rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo reikšmingos įtakos lopinavorui atsparių virusų selekcijai. Nustatytas in vitro fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui.
Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė
Klinikinių tyrimų, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, metu atsparumas lopinavirui nebuvo stebėtas anksčiau negydytų pacientų, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje, tarpe. Platesnį aprašymą rasite klinikiniuose tyrimuose.
PI gydytų pacientų atsparumo analizė
Atrenkant pacientus atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrimuose, pas kuriuos buvo nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą lopinaviru/ritonaviru ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų išlikimo (apibrėžiama, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus). Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas su asmenimis, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinaviro pradiniam lygiui buvo sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo stebimos L33F, I50V ir V32I kombinacijos su I47V/A mutacijos. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, lyginant su prieš ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais).
Genotipas koreliuoja su virusų, selekcionuotų kitų proteazės inhibitorių, sumažėjusiu fenotipiniu jautrumu lopinavirui. Tirtas priešvirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro prieš 112 klinikinių izoliatų, gautų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitoriumi buvo neefektyvus. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Vidurinioji lopinaviro EC50 prieš izoliatus su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 prieš natūralų ŽIV tipą. Visi 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, turėjo mutacijas 10, 54, 63 plius 82 ir(ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 amino rūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, stebėtos išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lovinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi lopinaviru/ritonaviru.
Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo testų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis sistemoje.
Priešvirusinis lopinaviro/ritonaviro aktyvumas pacientams, kuriems proteazės inhibitoriai buvo neefektyvūs: klinikinė sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro reikšmė buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neefektyvus, vertinant virusologinį atsaką į gydymą lopinaviru/ritinoviru, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 prieš 56 pradinius viruso izoliatus buvo 0,6 - 96 kartus didesnė negu EC50 prieš natūralaus ŽIV tipą. Po 48 gydymo lopinaviru/ritonaviru, efavirenzu ir nukleozidiniu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR ≤ 400 kopijų/ml nustatyta 93% (25/27), 73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis sumažėjęs jautrumas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų, 10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas stebėtas 91% (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų su 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtomis ŽIV protezės mutacijomis, susijusiomis su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šie pacientai anksčiau nebuvo gydyti lopinaviru/ritonaviru ar efavirenzu, dalis atsako galėjo priklausyti priešvirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės pacientų, negydytų lopinaviru/ritonaviru, grupės.
Kryžminis atsparumas. Lopinaviro/ritonaviro proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, kitų proteazių inhibitorių veikimas izoliatus, kuriuose po gydymo išsivystė laipsniškai didėjantis atsparumas lopinavirui: Lopinaviro/ritonaviro 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje išlikusių izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių 18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų išlikimo lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Apskritai, išlikusiuose izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei pradiniame lygyje buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo stebimas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko imlūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais.
Klinikiniai rezultatai
Lopinaviro/ritonaviro (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD4+ T ląstelių skaičiui) buvo tirtas kontroliuojamų lopinaviro/ritonaviro tyrimų metu, kurie truko nuo 48 iki 360 savaičių.
Suaugusiesiems
Pacientams, kuriems anksčiau nebuvo taikytas antiretrovirusinis gydymas
M98-863 buvo randomizuotas, dvigubai aklas 653 antiretrovirusiniais vaistais negydytų pacientų tyrimas, lyginantis lopimavirą/ritonavirą (400/100 mg du kartus per parą) su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) kartu su stadavudinu ir lamivudinu. Vidutinis CD4+ T-ląstelių skaičius tyrimo pradžioje buvo 259 ląstelių/mm3 (ribos: nuo 2 iki 949 ląstelių/ mm3), o vidutinis plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,9 log10 kopijų/ml (ribos: nuo 2,6 iki 6,8 log10 kopijų/ml).
1 lentelė
M98-863 tyrimo rezultatai 48 savaitę | ||
Lopinaviras/ritonaviras (N=326) | Nelfinavir (N=327) | |
ŽIV RNR < 400 kopijų/ml* | 75% | 63% |
ŽIV RNR < 50 kopijų/ml*† | 67% | 52% |
CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3) | 207 | 195 |
* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virologinio atsako
† p<0.001
113 nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviru/ritonaviru gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviru/ritonaviru paimti izoliatai rezistensiškumo tyrimams. Rezistentiškumas nelfinavirui apibrėžiamas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas protazėse, jis stebėtas 41/96 (43%) pacientų. Rezistensiškumas lopinavirui apibrėžiamas kaip bet kokių pirminių ar aktyvių mutacijų buvimas proteazėse (žr. aukščiau), jos stebėtos 0/51 (0%) pacientų. Rezistentiškumo trūkumas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipo tyrimais.
M05-730 buvo randomizuotas, atviras, daugiacentrinis palyginamasis tyrimas, kurio metu buvo tiriami 664 anksčiau negavę antiretrovirusinio gydymo pacientai, kuriems skirta lopinaviro/ritonaviro 800/200mg vieną kartą per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu arba lopinaviro/ritonaviro 400/100mg du kartus per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu. Pateikta farmakokinetinė sąveika tarp lopinaviro/ritonaviro ir tenofoviro (žr. 4.5 skyrių), šio tyrimo rezultatai nebūtinai griežtai atitinka, kai yra skiriami kiti lopinaviro/ritonaviro dozavimo režimai. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti, santykiu 1:1 tie kas gavo 800/200 mg dozę vieną kartą per parą (n= 333) ar lopinaviro/ritonaviro 400/100 mg du kartus per parą (n= 331). Smulkesnis padalinimas kiekvienoje grupėje buvo 1:1 (tabletės ar minkštos kapsulės). Pacientams buvo skirtos tabletės arba minkštos kapsulės 8 savaites, po to, iki tyrimo pabaigos, visiems likusiems tyrime pacientams skirtos tabletės vieną kartą arba du kartus per parą. Pacientams skirta 200 mg emtricitabino vieną kartą per parą ir 300 mg tenofoviro DF vieną kartą per parą. Protokolas parodė, kad dozavimas vieną kartą per parą lyginant su dvejais kartais per parą nebuvo prastesnis, jei patikimumo indeksas buvo 95% intervale, proporcingas atsakiusiems subjektams (vieną kartą per parą minus du kartus per parą) išskyrus -12% 48 savaitę. Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų amžius buvo 39 metai ( nuo 19 iki 71); 75% baltosios rasės ir 78% vyrai. Pradiniame taške CD4+T ląstelių skaičius buvo 216 ląstelių/ mm3 (svyravimas nuo 20 iki 775 ląstelių/mm3) ir plazmos ŽIV-1 DNR buvo 5,0 log10 kopijos/ml (svyravimas nuo 1,7 iki 7,0 log10 kopijų/ml).
2 lentelė
Virusologinis tiriamųjų atsakas tyrimo metu 48 ir 96 savaitę | ||||||
48 savaitė | 96 savaitė | |||||
QD | BID | Skirtumas [95% CI] | QD | BID | Skirtumas [95% CI] | |
NC= Nesėkmė | 257/333 (77.2%) | 251/331 (75.8%) | 1.3 % [-5.1, 7.8] | 216/333 (64.9%) | 229/331 (69.2%) | -4.3% [-11.5, 2.8] |
Stebėti duomenys | 257/295 (87.1%) | 250/280 (89.3%) | -2.2% [-7.4, 3.1] | 216/247 (87.4%) | 229/248 (92.3%) | -4.9% [-10.2, 0.4] |
Vidutinis CD4+ T-ląstelių skaičiaus padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3) | 186 | 198 |
| 238 | 254 |
|
Per 96 savaites buvo galima atlikti genotipo tyrimus 25 pacientams iš QD grupės ir 26 iš BID grupės, kurių virusologinis atsakas nebuvo pilnas. QD grupėje nebuvo nustatyta atsparumo lopinavirui, o BID grupėje 1 pacientas, kuris turėjo ryškų atsparumą proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje, tyrimo metu parodė atsparumą ir lopinavirui.
Nepertraukiamas virusologinis atsakas į lopinavirą/ritonavirą (kartu su nukleozidiniais/nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat stebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi lopinaviru/ritonaviru (įskaitant 51 pacientą, gavusius po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie gavo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Atliekant atvirą lopinaviro/ritonaviro tyrimą, visiems pacientams dozė pakeista į 400/100 mg, du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni (39 %) pacientai nutraukė tyrimą, įskaitant 16 (16%), kurie pasitraukė iš tyrimo dėl pašalinių reiškinių, iš jų vienas susijęs su mirtina išeitimi. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai gavo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).
3 lentelė
M97-720 tyrimo rezultatai 360 savaitę | |
Lopinaviras/Ritonaviras (N=100) | |
ŽIV RNR < 400 kopijų/ml | 61% |
ŽIV RNR < 50 kopijų/ml | 59% |
CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3) | 501 |
Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad nėra pirminių ar aktyvių proteazių mutacijų (aminorūgščių 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazių inhibitorių fenotipinio atsparumo.
Pacientams, anksčiau gavusiems antiretrovirusinį gydymą
M06-802 buvo randomizuotas atviras tyrimas, kurio metu 599 pacientams, kuriems yra nustatomas virusas gaunant priešvirusinį gydymą, buvo palygintas lopinaviro/ritonaviro tablečių dozės skyrimo du kartus per parą ir kartą per parą saugumas, toleravimas ir priešvirusinis aktyvumas. Pacientai anksčiau nebuvo gavę gydymo lopinaviru/ritonaviru. Jie buvo randomizuoti santykiu 1:1 ir gavo arba lopinaviro/ritonaviro 800/200mg vieną kartą per parą (n= 300), arba lopinaviro/ritonaviro 400/100mg du kartus per parą (n= 299). Pacientams buvo paskirti bent du nukleozidų/nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, kuriuos parinko tyrėjas. Daugiau negu pusė į tyrimą įtrauktų pacientų niekada nebuvo gavę PI ir apie 80% pacientų turėjo virusus su mažiau nei 3 PI mutacijomis. Vidutinis į tyrimą įtrauktų pacientų amžius buvo 41 metai (svyravimas tarp 21 ir 73); 51% baltaodžių ir 66% vyrų. Pradinė CD4+ vertė buvo 254 ląstelių/mm3 (svyravimas: tarp 4 ir 952 ląstelių/mm3) ir vidutinė plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,3 log10 kopijos/ml (svyravimas: tarp 1,7 ir 6,6 log10 kopijų/ml). Apie 85% pacientų turėjo <100,000 virusų kopijų/ml.
4 lentelė
802 tyrimo virusologinis atsakas 48 savaitę | |||
QD | BID | Skirtumas [95% CI] | |
NC = nesėkmė | 171/300 (57%) | 161/299 (53.8%) | 3.2% [-4.8%, 11.1%] |
Stebėti duomenys | 171/225 (76.0%) | 161/223 (72.2%) | 3.8% [-4.3%, 11.9%] |
CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3) | 135 | 122 |
|
Per 48 savaites buvo galima atlikti genotipo atsparumo tyrimus 75 pacientams QD grupėje ir 75 BID grupėje, šių pacientų virologinis atsakas buvo nepakankamas. QD grupėje 6/75 (8%) pacientų buvo nustatytos naujos pirminės porteazių inhibitorių mutacijos (30, 32, 48, 50, 82, 84, 90 kodonų), o BID grupėje 12/77 (16%).
Vaikams
M98-940 buvo atviras geriamosios lopinaviro/ritonaviro formos 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų tyrimas. Visi pacientai negydyti nenukleozidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti vartoti arba 230 mg lopinaviro/57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro/75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinius atvirkštinės transkriptazės inhibitorius. Anksčiau gydyti vaikai gavo nevirapiną plius iki dviejų nukleozidinių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo vertinamas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų saugumas, veiksmingumas ir farmakokinetikos pobūdis. Paskui visi pacientai vartojo 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR < 400 kopijų/ml antiretrovirusinių vaistų nevartojusiems pacientams buvo 84%, o antiretrovirusiniais vaistais gydytiems pacientams – 75%. Vidutinis padidėjimas nuo pradinio CD 4+T ląstelių skaičiaus buvo atitinkamai 404 ląstelės/mm3 ir 284 ląstelės/mm3.
5 lentelė
M98-940 tyrimo 48 savaičių rezultatai | ||
Negydyti antiretrovirusiniais vaistais (N=44) | Gydyti antiretrovirusiniais vaistais (N=56) | |
ŽIV RNR < 400 kopijų/ml | 84% | 75% |
CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo pradžios (ląstelių/mm3) | 404 | 284 |
5.2 Farmakokinetinės savybės
Tirtos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl padidina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu lopinavirą/ritonavirą 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pastovi lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams. Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7% koncentracijos, kuri susidaro vartojant po 600 mg ritonaviro du kartus per parą. Priešvirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Todėl priešvirusinis lopinaviro ir ritonaviro aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.
Absorbcija
Kartotinai skiriant lopinaviro ir ritonaviro po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 μg/ml koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Vidutinė pastovi mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 μg/ml. Lopinaviro AUC, jį skiriant kas 12 valandų, buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Absoliutus lopinaviro, suderinto su ritonaviru, biologinis įsisavinimas žmonėms nenustatytas.
Maisto poveikis išgerto vaisto absorbcijai
Kai lopinaviras/ritonaviras vartojamas su labai riebiu maistu (872 kcal, 56% riebalų), minkštų kapsulių lopinaviro AUC ir Cmax padidėja atitinkamai 96% ir 43%, o geriamojo tirpalo – atitinkamai 130% ir 56%. Kad pagerėtų biologinis įsisavinimas ir sumažėtų kintamumas, lopinavirą/ritonavirą reikia vartoti su maistu.
Pasiskirstymas
Kai koncentracija nusistovėjusi, maždaug 98-99% lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas didesnis ARG. Nusistovėjus koncentracijai, lopinaviras jungiasi su baltymais tokiu pat santykiu, kaip ir tuomet, kai serume yra jo koncentracija, susidaranti vartojant po 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy du kartus per parą, ir šis jungimasis yra panašus sveikų savanorių ir ŽIV teigiamų pacientų.
Biotranformacija
Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Žmonių 14C-lopinaviro tyrimai parodė, kad 89% plazmos radioaktyvumo po vienkartinės 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy dozės sudarė pradinis aktyvus junginys. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas priešvirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus ir savo paties metabolizmą, taip pat tikėtina, kad skatina ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug po 10 dienų - 2 savaičių.
Eliminacija
Po 400/100 mg 14C-lopinaviro/ritonaviro dozės maždaug 10,4 ± 2,3% ir 82,6 ± 2,5% pavartotos 14C-lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2% ir 19,8% pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3% dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/h.
Skiriant vieną kartą per parą: buvo ištirta lopinaviro/ritonaviro farmakokinetika skiriant vaistą ŽIV infekuotiems pacientams, kurie iki šiol nebuvo gavę antiretrovirusinio gydymo. Lopinaviro/ritonaviro 800/200 mg buvo skirta kartu su 200mg emtricitabino ir 300mg tenofoviro DF, kaip dalis “vieną kartą per parą” režimo. Daugkartinės lopinaviro/ritonaviro 800/200mg vieną kartą per parą dozės 2 savaites vartojant ją be maisto (n=16) sąlygojo vidutinį ± SD lopinaviro maksimalią koncentraciją (Cmax) 14,8 ± 3,5 μg/ml, kuri pasiekiama maždaug po 6 valandų išgėrus vaisto. Vidutinė pastovi vaisto koncentracija prieš rytinę dozę buvo 5,5 ± 5,4 μg/ml. Lopinaviro AUC per 24 valandų intervalą varijavo 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.
Lyginant BID režimą, vaistą skiriant vieną kartą per parą Cmin/Ctrough reikšmės sumažėja apie 50%.
Specialios žmonių grupės
Vaikai
Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Tirta tik 53 vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų lopinaviro/ritonaviro geriamojo tirpalo 300/75 mg/m2 du kartus per parą ir 230/57,5 mg/m2, skiriamo du kartus per parą, farmakokinetika. Esant pastoviai koncentracijai, lopinaviro AUC, Cmax ir Cmin buvo atitinkamai 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml ir 3,4 ± 2,1 μg/ml po lopinaviro/ritonaviro geriamojo tirpalo 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino (n=12) bei atitinkamai 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml ir 3,6 ± 3,5 μg/ml po 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu (n=12). Vartojant 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino ir 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu, plazmoje susidarė lopinaviro koncentracija, panaši į koncentraciją, nustatytą suaugusiesiems, gaunantiems 400/100 mg du kartus per parą be nevirapino. Lopinaviro/ritonaviro skyrimas vaikams vieną kartą per parą nėra tirtas.
Lytis, rasė ir amžius
Senyvų žmonių lopinaviro/ritonaviro farmakokinetika netirta. Suaugusiems pacientams nestebėti nuo amžiaus ar lyties priklausomi farmakokinetikos skirtumai. Nenustatyta ir nuo rasės priklausomų farmakokinetikos skirtumų.
Sutrikusi inkstų funkcija
Pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, lopinaviro/ritonaviro farmakokinetika netirta. Lopinaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.
Sutrikusi kepenų funkcija
Kartotinių dozių tyrime, kuriame lopinaviras/ritonaviras 400/100 mg skiriamas 2 kartus per dieną, buvo palyginti lopinaviro vidutiniai įsotinimo farmakokinetiniai parametrai pas ŽIV-infekuotus pacientus, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas bei pas ŽIVinfekuotus pacientus su normalia kepenų funkcija. Buvo pastebėtas ribotas suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas vidutiniškai 30%, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus. (žr. 4.2 skyrių).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Nustatyta kepenų ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė žmonių ekspozicija, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurių ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai nebuvo pažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio daugiau išsiskyrė TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė nustatyta žiurkėms, bet nenustatyta pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Serumo cholesterolio kiekis padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.
Tiriant in vitro, 30% klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (ang. Human cardiac potassium channels, HERG) buvo slopinama naudojant didžiausią lopinaviro/ritonaviro koncentraciją, 7 kartus didesnę už bendrąją lopinaviro ekspoziciją ir 15 kartų didesnę už didžiausią koncentraciją plazmoje, susidariusią žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panaši lopinaviro/ritonaviro koncentracija nevėlino triušių širdies Purkinje skaidulų repoliarizacijos. Mažesnė lopinaviro/ritonaviro koncentracija reikšmingai neslopino kalio (HERG) srovės. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug aktyvaus junginio kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje sudarė maždaug 50% plazmoje nustatytos AUC. Todėl galima manyti, kad lopinaviro koncentracija širdyje nebus žymiai didesnė negu plazmoje.
Šunų elektrokardiogramoje stebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.
Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima atmesti šio preparato galimo poveikio žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, stebėta embriofetotoksinis poveikis (abortai, sumažėjęs vaisių gyvybingumas, sumažėjęs vaisių kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir ponatalinės raidos toksiškumas (sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro/ritonaviro ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksines dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.
Ilgalaikiai pelių lopinaviro/ritonaviro kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinį, kepenų navikų mitogeninės indukcijos poveikį, kuris, manoma, mažai reikšmingas žmogui.
Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. Nustatyta, kad lopinaviras/ritonaviras neveikia mutageniškai ar klastogeniškai atliekant seriją tyrimų in vitro ir in vivo, iš jų Ames bakterijų atgalinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelių mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą žmogaus limfocituose.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Kopovidonas K 28
Sorbitano lauratas
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Laktozė monohidratas
Natrio stearilfumaratas
Tabletės plėvelė (Opadry II geltonasis 85F42187)
Polivinilo alkoholis
Titano dioksidas E171
Talkas
Makrogolis 3350 / Polietilenglikolis 3350
Geltonasis geležies oksidas E172
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai
DTPE buteliukas: pirmą kartą atidarius suvartoti per 30 dienų.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.
DTPE buteliukas: buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Lizdinė plokštelė: laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
DTPE buteliukas: pirmą kartą atidarius laikyti žemesnėje kaip 25oC temperatūroje, gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Lopinavir/ Ritonavir Ranbaxy 200 mg/ 50 mg
Balti, nepermatomi, didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai, uždaryti propileno (PP) dangteliais. Kiekviename buteliuke yra 120 tablečių.
Galimos dviejų dydžių pakuotės:
- 1 buteliukas po 120 tablečių;
- 3 buteliukai po 120 tablečių (360 tablečių).
Šaltu būdu suformuotos lizdinės plokštelės su sausikliu ir folijos laminato nugarėle (oPA-Al-PE-sausiklis/Al-PE).
Galimos dviejų dydžių pakuotės:
- 120 plėvele dengtų tablečių;
- 40 plėvele dengtų tablečių. Kiekvienoje pakuotėje yra po 3 dėžutes (120 tablečių).
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
-Daktare, kai aš miegu su žmona, mano "daiktas" žiūri į batus.
-Pastatykite batus ant spintos! Sekantis!
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?