Calmolan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Calmolan 0,26 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 0,375 mg pramipeksolio dihidrochlorido monohidrato, atitinkančio 0,26 mg pramipeksolio.

Pastaba:

Literatūroje pramipeksolio dozė nurodoma pramipeksolio druskos pavidalu. Todėl vaisto dozės bus nurodomos ir kaip pramipeksolio bazės, ir kaip pramipeksolio druskos (toliau pramipeksolio druskos dozė nurodoma skliausteliuose).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Calmolan 0,26 mg pailginto atpalaidavimo tabletės yra baltos arba beveik baltos, cilindro formos, plokščios, su nuožulniais kraštais, 9 mm ilgio, su įrašu vienoje pusėje 026.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų idiopatinės Parkinsono ligos simptominis gydymas vien Calmolan arba kartu su levodopa, tai yra ligos eigoje, įskaitant ir vėlyvąsias ligos stadijas, kai levodopos poveikis silpnėja arba kinta ir svyruoja („dozės pabaigos“ ar „įjungimo-išjungimo“ svyravimai). 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Calmolan pailginto atpalaidavimo tabletės geriamos vieną kartą per parą.

Pradinis gydymas

Dozę būtina didinti palaipsniui, pradėti reikia nuo 0,26 mg bazės (0,375 mg druskos) dozės per parą, po to dozę didinti kas 5 – 7 paras. Pacientams, kuriems nepasireiškia netoleruojamo nepageidaujamo poveikio, dozę reikia palaipsniui didinti tol, kol terapinis poveikis tampa didžiausias. 

Jeigu dozę reikia didinti ir toliau, paros dozė kas savaitę turi būti didinama po 0,52 mg bazės (0,75 mg druskos) iki didžiausios paros dozės - 3,15 mg bazės (4,5 mg druskos). Tačiau būtina pastebėti, kad vartojant didesnę kaip 1,05 mg bazės (daugiau kaip 1,5 mg pramipeksolio druskos) per parą, didėja mieguistumo pasireiškimo dažnis (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai, vartojantys įprastas pramipeksolio tabletes, gali pereiti prie Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių vartojimo iš vakaro vartojant tokią pačią paros dozę. Perėjus prie Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių vartojimo dozę galima koreguoti pagal terapinį atsaką (žr. 5.1 skyrių).

Palaikomasis gydymas

Individuali pramipeksolio paros dozė turi būti 0,26 – 3,3 mg bazės (0,375 – 4,5 mg druskos). Didžiausia paros dozė yra 3,3 mg bazės (4,5 mg druskos). Didinant dozę pagrindinių tyrimų metu pastebėta, kad poveikis prasideda vartojant 1,05 mg bazės (1,5 mg druskos) paros dozę. Įvertinus  klinikinį vaisto poveikį ir šalutinio poveikio pasireiškimą, vėliau dozę reikia koreguoti. Klinikinių tyrimų metu maždaug 5 % pacientų buvo gydomi mažesne kaip 1,05 mg bazės (1,5 mg druskos) paros doze. Jei Parkinsono liga progresuoja ir levodopos vartojimą numatoma mažinti, galima skirti didesnę kaip 1,05 mg bazės (1,5 mg druskos) paros dozę. Atsižvelgus į konkretaus paciento reakciją, rekomenduojama levodopos dozę mažinti tiek Calmolan dozės didinimo, tiek palaikomojo gydymo metu (žr. 4.5 skyrių).

Praleista dozė

Jei nustatytu laiku vaisto neišgeriama, Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių reikia išgerti 12 valandų laikotarpiu. Praėjus daugiau kaip 12 valandų, neišgertą dozę reikia praleisti ir vaisto išgerti kitą dieną įprastu laiku.

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus dopaminerginio poveikio vaistų vartojimą, gali pasireikšti piktybinis neurolepsinis sindromas. Todėl pramipeksolio dozavimą reikėtų mažinti laipsniškai, po 0,52 mg bazės (0,75 mg druskos) per parą, tol, kol paros dozė sumažės iki 0,52 mg bazės (0,75 mg druskos). Po to dozę reikia mažinti po 0,26 mg bazės (0,375 mg druskos) per parą (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pramipeksolio išsiskyrimas priklauso nuo inkstų funkcijos. Gydymo pradžioje rekomenduojamas toliau nurodytas dozavimas.

Jei kreatinino klirensas yra didesnis kaip 50 ml/min., paros dozės ar vartojimo dažnio koreguoti nereikia.

Jei kreatinino klirensas yra 30-50 ml/min., reikia gerti po 0,26 mg Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių kas antrą dieną. Po savaitės, prieš didinant paros dozę, reikia laikytis atsargumo ir atidžiai įvertinti gydomąjį atsaką ir toleravimą. Jei dozę reikia didinti, tai daroma didinant po 0,26 mg pramipeksolio bazės vieną kartą per savaitę iki didžiausios 1,57 mg pramipeksolio bazės (2,25 mg druskos) paros dozės.

Jei kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min., Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie tokių pacientų gydymą nėra. Reikia įvertinti Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių vartojimą.

Jei inkstų funkcija palaikomojo gydymo metu pablogėja, reikia laikytis aukščiau pateiktų rekomendacijų.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti tikriausiai nebūtina, nes maždaug 90 % absorbuotos veikliosios medžiagos išsiskiria pro inkstus. Tačiau galimas kepenų nepakankamumo poveikis Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių farmakokinetikai nežinomas, nes tokių tyrimų neatlikta.

Vaikų populiacija

Duomenų apie Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių saugumą ir veiksmingumą jaunesniems kaip 18 metų vaikams nėra. Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių vartoti vaikams, sergantiems Parkinsono liga, netinka.

Vartojimo būdas

Tabletes reikia nuryti nesukramtytas, nesutrupintas, nesulaužytas užgeriant vandeniu valgio metu arba nevalgius kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei sergančiam Parkinsono liga ligoniui, kuriam yra inkstų funkcijos sutrikimas, skiriama Calmolan pailginto atpalaidavimo tablečių, patariama dozę mažinti, laikantis 4.2 skyriuje pateiktos nuorodos.

Haliucinacijos

Vartojant dopamino agonistų ir levodopos gali pasireikšti žinomas nepageidaujamas poveikis – atsirasti haliucinacijų. Pacientą reikia informuoti, kad toks poveikis gali būti (dažniausiai regėjimo) haliucinacijų.

Diskinezijos

Sergantiems pažengusia Parkinsono liga pacientams, Calmolan vartojant kartu su levodopa, pradinės dozės nustatymo metu galimos diskinezijos. Jei taip atsitinka, levodopos dozę reikia mažinti.

Staigūs miego priepuoliai ir mieguistumas

Pramipeksolis gali sukelti mieguistumą ir staigius miego priepuolius, ypač Parkinsono liga sergantiems pacientams. Dienos veiklos metu kai kada gali atsirasti staigių miego priepuolių be išankstinio suvokimo ar įspėjamųjų požymių, tačiau taip atsitinka nedažnai. Pacientus, vartojančius Calmolan, būtina apie tokią galimybę įspėti ir patarti vaisto vartojimo laikotarpiu atsargiai vairuoti ar dirbti su mechanizmais. Pacientams, kuriems pasireiškia mieguistumas ir (arba) ištinka staigus miego priepuolis, vairuoti ar dirbti su veikiančiais įrenginiais negalima. Be to, reikėtų apsvarstyti dozės mažinimo arba gydymo nutraukimo galimybę. Jei kartu su pramipeksoliu vartojama ir kitokių raminamųjų vaistinių preparatų ar geriama alkoholio, gali pasireikšti papildomas poveikis, todėl pacientą apie tai reikia įspėti (žr. 4.5, 4.7 ir 4.8 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientus reikia reguliariai kontroliuoti dėl impulsų kontrolės sutrikimų pasireiškimo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad vartojantiems dopamino agonistų, įskaitant pramipeksolį, gali atsirasti impulsų kontrolės sutrikimų elgesio simptomų, įskaitant patologinį potraukį azartiniams žaidimams, sustiprėja lytinis potraukis ir seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti, apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas. Tokiu atveju svarstytinas dozės mažinimas arba laipsniškas vartojimo nutraukimas.

Manija ir delyras

Pacientai turi būti reguliariai stebimi, ar nepasireiškia manija ir delyras. Pacientai ir jų globėjai turi žinoti, kad pramipeksoliu gydomiems pacientams gali pasireikšti manija ir delyras. Jei atsiranda tokių simptomų, reikia apsvarstyti dozės mažinimą ar laipsnišką gydymo nutraukimą.

Pacientai, kuriems nustatyti psichikos sutrikimai

Pacientai, kurių psichika sutrikusi, dopamino agonistų gali vartoti tik tuo atveju, jei manoma, kad gydomasis poveikis bus didesnis už galimą žalą. Reikia vengti kartu su pramipeksoliu vartoti vaistinius preparatus nuo psichozių (žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojama reguliariai, ypač tuo atveju, jei trinka rega, atlikti oftalmologinius tyrimus.

Sunki širdies ir kraujagyslių liga

Jei pacientas serga sunkia širdies ir kraujagyslių liga, būtina jį atidžiai prižiūrėti. Vartojant dopaminerginio poveikio vaistų, rekomenduojama reguliariai matuoti kraujospūdį, ypač gydymo pradžioje, kadangi yra didelis ortostatinės hipotenzijos pavojus.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Gauta pranešimų, kad staigiai nutraukus dopaminerginių vaistų vartojimą pasireiškia simptomai, primenantys piktybinį neurolepsinį sindromą (žr. 4.2 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jungimasis su plazmos baltymais

Pramipeksolis su plazmos baltymais jungiasi labai mažai (mažiau kaip 20 %), žmonių organizme jo biotransformuojama nedaug, todėl sąveika su kitais vaistiniais preparatais dėl jungimosi su plazmos baltymais arba išsiskyrimo biotransformacijos būdu netikėtina. Kadangi anticholinerginiai preparatai iš organizmo daugiausiai išsiskiria biotransformacijos būdu, jų sąveikos galimybė yra nedidelė, nors su kitais anticholinerginiais vaistais sąveika netirta. Farmakokinetinė sąveika su selegilinu ir levodopa nepasireiškia.

Aktyvios inkstų eliminacijos inhibitoriai, konkurentiškai veikiančios medžiagos

Cimetidinas mažina pramipeksolio inkstų klirensą maždaug 34 % matyt dėl katijoninės sekrecinės pernešimo sistemos funkcijos slopinimo inkstų kanalėliuose, todėl vaistiniai preparatai, kurie slopina aktyviąją inkstų eliminacijos sistemą arba patys šiuo būdu eliminuojami, pvz., cimetidinas, amantadinas, meksiletinas, zidovudinas, cisplatina, chininas ir prokainamidas gali sąveikauti su pramipeksoliu, mažindami jo klirensą. Jei tokių vaistinių preparatų vartojama kartu su pramipeksoliu, reikia apsvarstyti pramipeksolio dozės mažinimo galimybę.

Derinys su levodopa

Pramipeksolio vartojant kartu su levodopa, rekomenduojama pastarojo dozę mažinti, o kitų vaistinių preparatų nuo parkinsonizmo dozės nekeisti, nors pramipeksolio dozė ir būtų didinama.

Pacientus, kartu su pramipeksoliu vartojančius kitokių raminamųjų vaistinių preparatų arba alkoholio, reikia įspėti, kad gali pasireikšti papildomas poveikis (žr. 4.4, 4.7 ir 4.8 skyrius).

Vaistiniai preparatai nuo psichozės

Tuo atveju, jei poveikis gali būti antagonistinis, reikia vengti kartu vartoti pramipeksolio ir vaistinių preparatų nuo psichozių (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Koks pramipeksolio poveikis pasireiškia nėštumo ir žindymo laikotarpiu nežinoma, nes tyrimų su žmonėmis neatlikta. Tyrimų su žiurkėmis ir triušiais metu pramipeksolis teratogeninio poveikio nesukėlė, tačiau žiurkių patelėms vartojant toksines preparato dozes, pasireiškė embriotoksinis poveikis (žr. 5.3 skyrių). Pramipeksolio nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, pvz., jei manoma, kad gydomasis poveikis motinai bus didesnis už pavojų vaisiui.

Žindymas

Kadangi pramipeksolis slopina prolaktino išsiskyrimą žmonėms, gali būti slopinamas pieno susidarymas. Ar pramipeksolio patenka į žindyvės pieną, nežinoma, nes tokių tyrimų neatlikta. Tyrimai su žiurkėmis, kurioms buvo duodama radioaktyvios veikliosios medžiagos, parodė, kad su ja susijęs pieno radioaktyvumas buvo didesnis negu plazmos. Kadangi tyrimų su žmonėmis neatlikta, žindymo laikotarpiu pramipeksolio vartoti negalima. Jei tai neįmanoma, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio žmogaus vaisingumui tyrimų neatlikta. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad dėl pramipeksolio, kaip tikimasi duodant bet kurio dopamino agonisto, poveikio sutrinka rujos ciklas ir slopinamas patelių vaisingumas. Tačiau šie tyrimai nerodo nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio patinų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pramipeksolis gali stipriai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

Vaisto vartojimo laikotarpiu gali atsirasti haliucinacijų arba mieguistumas.

Pacientus, kurie vartoja pramipeksolį ir kuriems pasireiškia mieguistumas ir (arba) prasideda staigūs miego priepuoliai, būtina informuoti, kad vaisto vartojimo laikotarpiu nevairuotų ir nedirbtų dėmesio reikalaujančio darbo tol, kol toks poveikis nepraeis, nes dėl sumažėjusio budrumo tiek pacientui, tiek kitiems žmonėms galimas sunkus ar net mirtinas sužalojimas, pvz., dirbant su mechanizmais (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Tikėtinos nepageidaujamos reakcijos

Vartojant pramipeksolį, tikėtinos šios nepageidaujamos reakcijos: nenormalūs sapnai, amnezija, impulsų kontrolės sutrikimams ir kompulsijoms būdingi elgesio sutrikimo simptomai: besaikis valgymas, neįveikiamas potraukis apsipirkti, per didelis seksualumas ir patologinis potraukis azartiniams žaidimams, širdies nepakankamumas, konfūzija, vidurių užkietėjimas, kliedesiai, svaigulys, diskinezija, dusulys, nuovargis, haliucinacijos, galvos skausmas, žagsėjimas, hiperkinezija, hiperfagija, hipotenzija, neadekvati antidiurezinio hormono sekrecija, nemiga, lytinio potraukio sutrikimas, pykinimas, paranoja, periferinė edema, pneumonija, niežulys, išbėrimas ir kitokia padidėjusio jautrumo reakcija, nerimastingumas, somnolencija, staigaus miego priepuolis, sinkopė, regos sutrikimas, įskaitant dvejinimąsi, neryškų daiktų matymą, regos aštrumo sumažėjimą, vėmimas, kūno svorio ir apetito sumažėjimas, kūno svorio padidėjimas. 

Remiantis placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose 1 778 Parkinsono liga sergantys pacientai vartojo pramipeksolio ir 1 297 pacientai vartojo placebą, analizės duomenimis, nepageidaujamos reakcijos dažnai pasireiškė abiejų grupių pacientams. 67 % pacientų, vartojusių pramipeksolį ir 54 % pacientų, vartojusių placebą, pastebėta mažiausiai viena nepageidaujamo poveikio reakcija.

Žemiau esančioje lentelėje pateiktos nepageidaujamo poveikio reakcijos, kurios pasireiškė 0,1 % ar daugiau pacientų, vartojusių pramipeksolio; jos pasireiškė daug dažniau vartojusiems pramipeksolio, negu vartojusiems placebą pacientams, arba šie reiškiniai buvo kliniškai susiję. Daugelis nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo, jos atsirasdavo gydymo pradžioje ir turėdavo polinkį išnykti, net jeigu gydymas būdavo tęsiamas.

Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (t.y., pacientų, kuriems gali pasireikšti šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažnos (≥1/10); dažnos (nuo ≥1/100 iki < 1/10); nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100); retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retos (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Dažniausieji (≥ 5 %) pastebėti nepageidaujamų reakcijų reiškiniai ligoniams, sirgusiems Parkinsono liga ir vartojusiems pramipeksolio, pasireiškę daug dažniau, palyginus su placebą vartojusiais pacientais, buvo pykinimas, diskinezija, hipotenzija, svaigulys, mieguistumas, nemiga, vidurių užkietėjimas, haliucinacijos, galvos skausmas ir nuovargis. Vartojant didesnę nei 1,5 mg pramipeksolio druskos paros dozę, mieguistumo pasireiškimo dažnis didėja (žr. 4.2 skyrių). Jei kartu vartojama levodopa, dažniausiai pasireiškė diskinezija. Gydymo pradžioje, ypač tuo atveju, jei pramipeksolio dozė didinama per greitai, gali atsirasti hipotenzija.

¹ Toks šalutinis poveikis pastebėtas vaistiniam preparatui patekus į rinką. 95 % patikimumu galima teigti, kad šalutinio poveikio atsiradimo dažnis yra ne didesnis, kaip nurodyta (t.y., nedažnas), bet gali būti ir mažesnis. Kadangi atliekant klinikinius tyrimus su 2 762 pacientais, sirgusiais Parkinsono liga ir gydytais pramipeksoliu, šalutinis poveikis nepasireiškė, labai tiksliai jo atsiradimo dažnio nustatyti neįmanoma.

Somnolencija

Pramipeksolis dažnai sukelia mieguistumą, nedažnais atvejais susijęs su pernelyg dideliu apsnūdimu ir staigaus miego priepuoliu dienos metu (žr. 4.4 skyrių).

Lytinio potraukio sutrikimas

Pramipeksolis nedažnai gali sutrikdyti lytinį potraukį (jis gali sustiprėti arba susilpnėti).

Impulsų kontrolės sutrikimas

Gydant Parkinsono liga sergančius pacientus dopaminerginiais vaistiniais preparatais, įskaitant pramipeksolį, gali pasireikšti patologinio potraukio azartiniams žaidimams požymiai, sustiprėja lytinis potraukis ir per daug padidėja seksualumas, kompulsyvus išlaidumas arba poreikis pirkti, besaikis valgymas ir persivalgymas (žr. 4.4 skyrių).

Kryžminio, retrospektyvios atrankos ir atvejo-kontrolės tyrimo, kuriame dalyvavo 3 090 Parkinsono liga sergančių pacientų, metu 13,6 % visų dopaminerginiais arba nedopaminerginiais vaistiniais preparatais gydomų pacientų per paskutinius 6 gydymo mėnesius atsirado impulsų kontrolės sutrikimo simptomų. Tokie simptomai buvo patologinis potraukis azartiniams žaidimams, neįveikiamas potraukis apsipirkti, besaikis valgymas ir kompulsinis seksualinis elgesys (per didelis seksualumas). Galimi nepriklausomi potraukių kontrolės sutrikimo rizikos veiksniai yra gydymas dopaminerginiais vaistiniais preparatais, didesnės dopaminerginių vaistinių preparatų dozės vartojimas, jaunesnis amžius (≤ 65 m), santuokos nesudarymas ir šeiminis patologinis potraukis azartiniams žaidimams.

Širdies nepakankamumas

Gauta pranešimų, kad pacientams, vartojusiems pramipeksolį klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, pasireiškė širdies nepakankamumas. Farmakoepidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad pramipeksolio vartojimas yra susijęs su padidėjusia širdies nepakankamumo atsiradimo rizika, lyginant su pacientais, nevartojančiais pramipeksolio (stebimas rizikos santykis 1,86; PI 95%, 1,21-2,85).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Labai sunkaus vaisto perdozavimo klinikinių patyrimo nėra. Tikėtinos nepageidaujamos reakcijos turėtų būti susijusios su dopamino agonistų farmakodinaminiu poveikiu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hiperkineziją, haliucinacijas, sujaudinimą ir hipotenziją. Dopamino agonistų perdozavus, žinomo antidoto nėra. Jei atsiranda CNS sujaudinimo simptomų, reikėtų vartoti neuroleptikų. Perdozavimas gydomas įprastinėmis palaikomojo gydymo priemonėmis, kartu plaunamas skrandis, į veną skiriama skysčių, duodama aktyvintos anglies ir stebima elektrokardiograma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiparkinsoniniai vaistai, dopamino agonistai, ATC kodas – N04BC05.

Veikimo mechanizmas

Pramipeksolis yra dopamino agonistas. Jis labai selektyviai ir specifiškai jungiasi su dopamino D₂ pogrupio receptoriais, iš kurių D₃ receptoriams afinitetas yra didžiausias, ir turi visą vidinį aktyvumą.

Pramipeksolis stimuliuoja galvos smegenų dryžuotajame kūne esančius dopamino receptorius ir sumažina parkinsoninį motorikos sutrikimą. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pramipeksolis slopina dopamino sintezę, išsiskyrimą ir apykaitą.

Farmakodinaminis poveikis

Tiriant savanorius nustatyta, kad kuo didesnė dozė vartojama, tuo mažiau išsiskiria prolaktino. Klinikiniai tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad vartojant pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių ir greičiau, negu rekomenduojama, didinant pramipeksolio bazės dozę (kas 3 paros) iki 3,15 mg (4,5 mg druskos) per parą, didėja kraujospūdis ir širdies ritmo dažnis. Tyrimo su pacientais metu toks poveikis nepasireiškia.

Klinikiniai Parkinsono ligos tyrimai

Ligoniams, sergantiems idiopatine Parkinsono liga, pramipeksolis lengvina jos požymius ir simptomus. Buvo atlikti placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai, kurių metu tirta gydomų pramipeksoliu maždaug 1 800 pacientų, sergančių I – V (pagal Hoehn ir Yahr) ligos stadija. Iš jų maždaug 1 000 pacientų liga buvo sunkesnė ir kartu jie vartojo levodopos, buvo motorikos komplikacijų.

Kontroliuojamais klinikiniais tyrimais beveik 6 mėnesius buvo tiriamas pramipeksolio poveikis ankstyvosios ir progresuojančios Parkinsono ligos metu. Ilgiau kaip 3 metus trukusiais atviraisiais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad preparato veiksmingumas nemažėja.

Dviejų metų trukmės kontroliuojamų dvigubai aklu metodu atlikto klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad jei gydymas pradedamas pramipeksoliu, motorikos komplikacijų atsiradimo laikas reikšmingai pailgėja ir jų būna mažiau negu tais atvejais, kai gydyti pradedama levodopa. Tokį vėlesnį motorikos komplikacijų atsiradimą vartojant pramipeksolio, reikia derinti su didesniu motorinės funkcijos pagerėjimu, vartojant levodopos (vertinant vidutinį pokytį Unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skale (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-UPDRS skale)). Apskritai haliucinacijos ir mieguistumas dažniau pasireikšdavo pramipeksolio dozės didinimo laikotarpiu, nors didelio skirtumo nuo palaikomojo gydymo laikotarpio nebuvo. Tokio poveikio galimybę reikėtų apsvarstyti pradedant Parkinsono liga sergančius ligonius gydyti pramipeksoliu.

Pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių pranašumas, palyginti su placebu, nustatytas 18 mėnesių trukmės dvigubai aklu placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 539 pacientai, sergantys ankstyvąja Parkinsono liga, vertinant pirminės vertinamosios (UPDRS II+III balus) ir antrinės vertinamosios baigties (CGI-I [klinikinio bendrojo ligos sunkumo vertinimo skalė] ir PGI-I [pacientų bendrojo pagerėjimo vertinimo skalė] atsako dažnis) veiksmingumo kriterijus. Veiksmingumas buvo nustatytas 33 savaites gydytiems pacientams. Pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tabletės savo veiksmingumu nenusileido pramipeksolio tiesioginio atpalaidavimo tablečių veiksmingumui vertinant pagal UPDRS II+III balus 33 vartojimo savaitę.

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamo 18 savaičių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 517 pažengusia Parkinsono liga sergantys pacientai, kartu gydomi ir levodopa, metu pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių pranašumas, palyginti su placebu, buvo nustatytas pagal pirminės vertinamosios baigties (UPDRS II+III balai) ir antrinės vertinamosios baigties veiksmingumo kriterijus.

Pramipeksolio tablečių pakeitimo tokia pat pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių doze per vieną naktį sergantiems ankstyvąja Parkinsono liga pacientams veiksmingumas ir toleravimas buvo vertinamas dvigubai aklu klinikiniu tyrimu.

Nepakitęs veiksmingumas perėjus prie gydymo pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tabletėmis išliko 87 iš 103 pacientų. Iš šių 87 pacientų 82,2 % dozė nesikeitė, 13,8 % dozė padidėjo, 3,4% sumažėjo.

Iš 16 pacientų, kurie neatitiko veiksmingumo išlaikymo pagal UPDRS II+III skalės balų, palyginti su pradiniais duomenimis, pusei pokytis buvo kliniškai nereikšmingas.

Pakeitus gydymą pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tabletėmis tik vienam pacientui pasireiškė su vaistu susijęs nepageidaujamas poveikis, dėl kurio reikėjo nutraukti jo vartojimą.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra pramipeksolio, visuose sergančių Parkinsono liga vaikų, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pramipeksolis iš virškinimo trakto greitai ir visiškai absorbuojamas. Absoliutus biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis kaip 90 %.

I fazės klinikinių tyrimu metu, kai buvo lyginamos tiesioginio atpalaidavimo ir pailginto atpalaidavimo tablečių vienodos paros dozės savybės nevalgiusiems tiriamiesiems, minimali, maksimali koncentracija plazmoje (C_min, C_max) ir ekspozicija (AUC), vieną kartą per parą pramipeksolio pailginto atpalaidavimo geriamų tablečių ir pramipeksolio tris kartus per parą geriamų tablečių rezultatai buvo ekvivalentiški.

Vieną kartą per parą vartojamos pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tabletės sukėlė mažesnius pramipeksolio koncentracijos plazmoje svyravimus 24 valandų laikotarpiu palyginti su tris kartus per parą geriamomis pramipeksolio tiesioginio atpalaidavimo tabletėmis.

Išgėrus pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių vieną kartą per parą maksimali koncentracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 6 valandų. Vartojant pastovią dozę pusiausvyros koncentracija susidaro vėliausiai po 5 parų.

Jei preparato vartojama kartu su maistu, pramipeksolio biologinis prieinamumas nekinta. Sveikiems savanoriams davus gerti vaisto kartu su labai riebiu maistu po vienkartinės dozės maksimali koncentracija (C_max) padidėja apie 24 %, po daugkartinių dozių apie 20 % bei susidaro apie 2 valandomis vėliau. Ekspozicija (AUC) vartojant kartu su maistu nekinta. C_max padidėjimas kliniškai nereikšmingas. III fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių pacientams buvo nurodyta vartoti vaisto neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Nors kūno svoris įtakos AUC reikšmei neturi, nustatyta, kad jis reikšmingas pasiskirstymo tūriui ir maksimaliai koncentracijai C_max. Kūno svorio sumažėjimas 30 kg sukėlė C_max padidėjimą 45 %.Tačiau III fazės tyrimo metu, kuriame dalyvavo sergantieji Parkinsono liga pacientai, kliniškai reikšmingos kūno svorio įtakos pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tablečių terapiniam poveikiui ir toleravimui nenustatyta.

Pramipeksolio farmakokinetika yra tiesinė, jo koncentracijos skirtumai įvairių pacientų plazmoje nedideli.

Pasiskirstymas

Žmonių plazmoje su baltymais pramipeksolio jungiasi labai mažai (mažiau kaip 20 %), pasiskirstymo tūris yra didelis (400 l). Nustatyta, kad žiurkių smegenų audiniuose preparato koncentracija būna didelė (maždaug 8 kartus didesnė už tokią, kuri būna plazmoje).

Biotransformacija

Žmonių organizme pramipeksolio metabolizuojama mažai.

Eliminacija

Daugiausia nepakitusio pramipeksolio išsiskiria pro inkstus. Maždaug 90 % ¹⁴C žymėto vaisto dozės išsiskiria pro inkstus, mažiau kaip 2 % – su išmatomis. Bendras pramipeksolio klirensas yra maždaug 500 ml/min., inkstų klirensas yra maždaug 400 ml/min. Vaisto pusinės eliminacijos laikas (t½) jauniems žmonėms yra 8 valandos, o senyviems – 12 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių pramipeksolio dozių toksinio poveikio tyrimai parodė, kad jis veikia daugiausia CNS ir patelių dauginimosi sistemos funkcijas, tikriausiai dėl per didelio farmakodinaminio pramipeksolio poveikio.

Pastebėta, kad preparatas retina mažųjų kiaulių širdies susitraukimus bei mažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Beždžionėms pastebima kraujospūdžio mažėjimo tendencija.

Pramipeksolio poveikis dauginimosi funkcijai buvo tirtas su žiurkėmis ir triušiais. Teratogeninio poveikio šiems gyvūnams preparatas nesukėlė, tačiau vaikingoms žiurkių patelėms vartojant toksines dozes, pasireiškė embriotoksinis poveikis. Dėl gyvūnų rūšių atrankos ypatumų ir neišsamių tyrimų šalutinis pramipeksolio poveikis patelių vaikingumui ir patinų vislumui galutinai neištirtas.

Žiurkių tyrimo metu buvo nustatytas jų lytinio vystymosi uždelsimas (pvz., vėlesnis apyvarpės atsiskyrimas ir makšties atsivėrimas). Ar toks poveikis aktualus žmonėms, nežinoma.

Pramipeksolis nesukelia genotoksinio poveikio. Tiriant, ar preparatas sukelia kancerogeninį poveikį, pastebėta, kad žiurkių patinams atsirado Leidigo (Leydig) ląstelių hiperplazija ir adenomų, tikriausiai, dėl to, kad pramipeksolis slopina prolaktino išsiskyrimą. Toks poveikis kliniškai žmogui nereikšmingas. Be to, tas pats tyrimas parodė, kad albinosėms žiurkėms, vartojusioms 2 mg/kg kūno svorio ar didesnę preparato (druskos) dozę, pramipeksolis sukėlė tinklainės degeneraciją. Toks poveikis nepasireiškė nei pilkosioms žiurkėms, nei baltosioms pelėms 2 metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimų metu, nei kitoms tirtų gyvūnų rūšims.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hipromeliozė

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/OPA-Al-PVC lizdinės plokštelės, kuriose yra 10, 30 arba 100 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.