Navelbine

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje minkštojoje kapsulėje yra 20 mg vinorelbino (tartrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: bevandenis etanolis 5 mg ir sorbitolis (E420).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė

20 mg minkštoji kapsulė: ovali, rusvos spalvos minkšta kapsulė, ant kurios yra raudonas užrašas „N20“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

3 ar 4 stadijos nesmulkialąstelinio plaučių vėžio pirmaeilis gydymas.

3 ar 4 stadijos progresavusio krūties vėžio, atsinaujinusio po chemoterapijos antraciklinais ar atsparaus antraciklinams, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Monoterapijai rekomenduojamas dozavimo režimas

Pirmieji trys vartojimo kartai

60 mg/m² kūno paviršiaus ploto (KPP), vartojant vieną kartą per savaitę.

Tolesni vartojimo kartai

Po trečiojo vartojimo karto, rekomenduojama didinti NAVELBINE dozę iki 80 mg/m² vieną kartą per savaitę, išskyrus tiems pacientams, kurių neutrofilų skaičius vieną kartą sumažėjo iki mažiau kaip 500/mm³ arba daugiau negu vieną kartą buvo tarp 500 ir 1000/mm³ laikotarpiu, kai pirmuosius tris kartus vaistinio preparato buvo vartojama po 60 mg/m².

Dozės pakeitimas

Kiekvieną kartą, kai buvo planuota vartoti 80 mg/m², tačiau neutrofilų kiekis yra mažiau kaip 500/mm³ arba daugiau negu vieną kartą tarp 500 ir 1000/mm³, vartojimas turi būti atidėtas iki rodikliai pagerės ir 3 vartojimo kartus turi būti skiriama sumažinta dozė nuo 80 iki 60 mg/m² per savaitę.

Yra galimybė didinti dozę nuo 60 iki 80 mg/m² per savaitę jeigu neutrofilų skaičius nesumažėjo iki mažiau kaip 500/mm³ arba nebuvo daugiau negu vieną kartą tarp 500 ir 1000/mm³ laikotarpiu, kai 3 kartus vaistinio preparato buvo vartojama po 60 mg/m² pagal taisykles nustatytas anksčiau pirmiesiems 3 vartojimo kartams.

Kombinuoto gydymo schemoms dozė ir grafikas bus pritaikyti pagal gydymo protokolą

Remiantis klinikiniais tyrimais buvo įrodyta, kad išgerta dozė 80 mg/m² atitinka 30 mg/m² vartojant į veną ir 60 mg/m² atitinka 25 mg/m².

Tai buvo pagrindas paciento patogumui įdiegtas kombinuotas gydymas keičiant vartojimo į veną ir vartojimo per burną farmacines formas.

Pateiktoje lentelėje nurodomi reikalingos dozės atitikmenys pagal kūno paviršiaus plotą (KPP).

Net pacientams, kurių KPP ≥ 2 m², bendra dozė niekada neturi viršyti 120 mg per savaitę vartojant po 60 mg/m² ir 160 mg per savaitę vartojant po 80 mg/m².

Vartojimo metodas

NAVELBINE privaloma vartoti tik per burną.

NAVELBINE būtina nuryti su vandeniu nekramtant, nečiulpiant, netirpinant kapsulės. Rekomenduojama kapsulę išgerti su šiek tiek maisto.

Senyviems pacientams

Klinikinė patirtis neatskleidė reikšmingų vaisto poveikio senyviems asmenims skirtumų, vertinant atsako greitį, tačiau kai kurie žmonės gali būti jautresni vaistui. Nuo amžiaus vinorelbino farmakokinetika nepriklauso (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas, todėl rekomenduojama vaikų negydyti šiuo vaistiniu preparatu (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientai, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino kiekis < 1,5 karto didesnis už didžiausią normos reikšmę (angl. Upper Limit of Normal ULN), ir ALT (alaninaminotransferazė) ir/arba AST (aspartataminotransferazė) tarp 1,5 ir 2,5 x ULN), gali vartoti standartinę NAVELBINE dozę 60 mg/m² per savaitę. Pacientai, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino kiekis tarp 1,5 ir 3 x ULN, bet koks kiekis ALT ir AST), NAVELBINE dozė turi būti 50 mg/m² per savaitę. Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, NAVELBINE vartoti nerekomenduojama, nes nepakanka duomenų šioje populiacijoje siekiant nustatyti farmakokinetiką, veiksmingumą ir saugumą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, farmakokinetinio NAVELBINE dozės mažinimo pagrindo nėra, kadangi per inkstus vaistinio preparato išsiskiria mažai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Specialių nurodymų turi būti laikomasi vartojant NAVELBINE (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas vinorelbinui ar kitiems Vinca alkaloidams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Liga reikšmingai veikianti vinorelbino absorbciją.
• Ankstesnė reikšminga chirurginė skrandžio arba plonųjų žarnų rezekcija.
• Neutrofilų < 1500/mm3 ar sunki dabar ar neseniai (2 savaičių laikotarpiu) pasireiškusi infekcija.
• Trombocitų < 100 000/mm3.
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).
• Pacientams, kuriems reikalinga ilgalaikė deguonies terapija.
• Kartu vartojant vakciną nuo geltonosios karštligės viruso (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai

Navelbine galima vartoti tik prižiūrint gydytojui, turinčiam patirties gydyti chemoterapiniais preparatais, esant galimybei sekti citotoksinių vaistinių preparatų poveikį organizmui.

Jeigu pacientas per klaidą kramto arba čiulpia kapsulę, jos viduje esantis skystis yra dirginantis. Reikia skalauti gerklę vandeniu arba geriau įprastu fiziologiniu tirpalu.

Esant perpjautai arba pažeistai kapsulei, skystis viduje yra dirginantis ir taip gali sukelti žalą besiliečiančiai odai, gleivinei arba akims. Pažeistos kapsulės neturi būti nuryjamos ir turi būti grąžintos į vaistinę arba gydytojui, kad būtų tinkamai sunaikintos. Jeigu atsirastų sąlytis, nedelsiant reikia kruopščiai plauti vandeniu arba geriau įprastu izotoniniu natrio chlorido tirpalu.

Atsiradus vėmimui per kelias valandas pavartojus vaistą, negalima vėl skirti vartotos dozės. Palaikomasis gydymas 5HT₃ antagonistais (pvz., ondansetronu, granisetronu) gali sumažinti vėmimo tikimybę (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant NAVELBINE minkštųjų kapsulių yra didesnė pykinimo ir vėmimo rizika negu vartojant į veną. Rekomenduojama pirminė profilaktika yra antiemetikai ir kapsulių vartojimas kartu su maistu (žr. 4.2 sk.).

Pacientams, kurie kartu su vinorelbinu vartoja morfino ar kitų opioidinių analgetikų, rekomenduojama atidžiai stebėti žarnų peristaltiką ir reikalui esant (pvz., pacientams, kuriems yra buvę obstipacijų) skirti vidurius laisvinančių vaistinių preparatų.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra mažas etanolio kiekis (mažiau kaip 100 mg dozėje) etanolio (alkoholio).

Gydantis būtina nustatyti hematologinius rodiklius (hemoglobino kiekį, leukocitų, neutrofilų ir trombocitų skaičių tą dieną, kai vaistas pradedamas vartoti iš naujo).

Dozė turi būti nustatoma pagal hematologinę būseną.

• Jei neutrofilų yra mažiau kaip 1500/mm³ ir (ar) trombocitų yra mažiau kaip 100 000/mm³, gydymą reikia atidėti, kol šie rodikliai sunormalės.
• Dėl dozės didinimo nuo 60 iki 80 mg/m² per savaitę po trečiojo vartojimo karto, žr. 4.2 skyrių.
• Dėl vartojimo skiriant 80 mg/m², jeigu neutrofilų kiekis yra mažiau kaip 500/mm³ arba daugiau negu vieną kartą buvo tarp 500 ir 1000/mm^3,, vartojimas turi būti ne tik atidėtas, bet taip pat sumažintas iki 60 mg/m² per savaitę. Yra galimybė padidinti dozę nuo 60 iki 80 mg/m² per savaitę, žr. 4.2 skyrių.

Klinikinių tyrimų metu, gydymas buvo pradedamas 80 mg/m² ir keliems pacientams išsivystė pernelyg didelės neutropenijos komplikacijos, įskaitant silpnos būklės pacientus. Taigi rekomenduojama pradinė dozė turi būti 60 mg/m² didinant iki 80 mg/m² jeigu dozė yra toleruojama kaip aprašyta 4.2 skyriuje.

Skubus tyrimas turi būti atliekamas jeigu pacientams atsirado infekcijos požymių ar simptomų.

Specialios vartojimo atsargumo priemonės

Specialių atsargumo priemonių reikia:

• pacientams, sirgusiems išemine širdies liga (žr. 4.8 skyrių).
• silpnos būklės pacientams.

NAVELBINE negalima skirti kartu su radioterapija, jei radioaktyviais spinduliais švitinamos kepenys.

Draudžiama šį vaistą vartoti kartu su vakcina nuo geltonosios karštligės viruso (žr. 4.3 sk.). Jo nerekomenduojama vartoti su kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis. Reikia laikytis atsargumo priemonių, NAVELBINE vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir induktoriais (žr. 4.5 skyrių). NAVELBINE, kaip ir kitų citotoksinių preparatų, vartoti kartu su fenitoinu ir kaip ir kitų Vinca alkaloidų vartoti su itrakonazolu, nerekomenduojama.

Geriamasis NAVELBINE buvo tirtas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šiomis dozėmis:

• 60 mg/m² pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino kiekis < 1,5 x ULN, ir ALT ir/arba AST nuo 1,5 iki 2,5 x ULN);
• 50 mg/m² pacientams, kuriems yra vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino kiekis tarp 1,5 ir 3 x ULN, nepriklausomai nuo ALT ir AST lygio).

Vinorelbino saugumas ir farmakokinetika nepasikeitė tiriamoms dozėms šiems pacientams.

Geriamasis NAVELBINE nebuvo tirtas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, taigi jo vartojimas yra nerekomenduojamas šiems pacientams (žr. 4.2, 5.2 skyrius).

Per inkstus išsiskiria nedaug vaisto, todėl remiantis farmakokinetikos duomenimis mažinti NAVELBINE dozę pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, nereikia (žr. 4.2, 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos, būdingos visiems citotoksiniams preparatams

Sergant navikinėmis ligomis, padidėja trombozės rizika, todėl tokie ligoniai dažnai gydomi antikoaguliantais. Kadangi sergant kraujo krešėjimas labai kinta ir kadangi galima geriamųjų antikoaguliantų ir priešvėžinių chemoterapinių preparatų sąveika, nusprendus pacientą gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažniau matuoti tarptautinį normalizuotą santykį (TNS angl. International Normalised Ratio, INR).

• Negalima vartoti kartu geltonosios karštligės vakcinos: vakcinos sukeliamos mirtinos sisteminės ligos rizika (žr. 4.3 sk.).

• Nerekomenduojama vartoti kartu:
• susilpnintų gyvų vakcinų (išskyrus geltonosios karštligės vakciną, žr. „negalima vartoti kartu“): kadangi kyla sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizika. Pacientams, kuriems dėl ligos yra pasireiškęs imuninės sistemos slopinimas, tokia rizika yra didesnė. Prireikus reikia vakcinuoti inaktyvinta vakcina (pvz., nuo poliomielito).
• Fenitoinas: šio vaisto kartu su vinorelbinu vartoti nerekomenduojama, kadangi kyla traukulių pasunkėjimo dėl sumažėjusios fenitoino absorbcijos viršinimo trakte rizika arba vinorelbino veiksmingumo mažėjimo dėl fenitoino sukelto metabolizmo kepenyse sustiprėjimo rizika.

• Reikia atsižvelgti vartojant kartu Ciklosporinas, takrolimuzas: galima didelio imuninės sistemos funkcijos slopinimo ir kartu limfoproliferacijos rizika.

Sąveikos, būdingos žiemės (Vinca) alkaloidams:

• Nerekomenduojama vartoti kartu Itrakonazolas: gali stiprėti toksinis poveikis nervų sistemai dėl kepenų metabolizmo susilpnėjimo vartojant žiemės alkaloidus.

• Reikia atsižvelgti vartojant kartu: Mitomicinas C: padidėja bronchų spazmo ir dusulio pasireiškimo pavojus. Retai pasireiškia intersticinė plaučių liga.

Žiemės (Vinca) alkaloidai yra glikoproteino P substratai, todėl trūkstant tyrimų, reikia laikytis atsargumo reikalavimų, Navelbine vartojant kartu su stipriais šio pernašos baltymo moduliatoriais.

Sąveikos, būdingos vinorelbinui

• NAVELBINE ir kitų kaulų čiulpus toksiškai veikiančių vaistų deriniai gali stiprinti nepageidaujamą mielosupresinį poveikį.
• Gydant NAVELBINE ir cisplatinos deriniu, abipusės farmakokinetikos sąveikos nepasireiškia. Vis dėlto pacientams, gydomiems NAVELBINE ir cispaltina, palyginti su gydomais vien NAVELBINE, dažniau pasireikšdavo granulocitopenija.
• NAVELBINE vartojant kartu su keliais kitais chemoterapiniais vaistais (paklitakseliu, docetakseliu, kapecitabinu ir geriamuoju ciklofosfamidu) kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.
• Svarbiausias vinorelbino metabolizme dalyvaujantis fermentas yra CYP3A4, todėl kartu šio izofermento inhibitoriai (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas) gali didinti, o stiprūs induktoriai šio izofermento (pvz., rifampicinas, fenitoinas) gali mažinti vinorelbino koncentraciją kraujyje.
• Antiemetiniai vaistai, tokie kaip 5HT₃ (pvz., ondansetronas, granisetronas) nekeičia NAVELBINE minkštųjų kapsulių farmakokinetikos (žr. 4.4 skyrių).
• Maistas nekeičia vinorelbino farmakokinetikos (žr. 4.4 skyrių).
• Buvo pastebėtas 3/4 laipsnio neutropenijos padažnėjimas, kai vienos klinikinės studijos I fazės metu buvo kartu vartojami injekcinis vinorelbinas ir lapatinibas. Šio tyrimo metu pagal 3 savaičių gydymo grafiką rekomenduojama intraveninio vinorelbino dozė 1-ą ir 8-ą dieną buvo 22,5 mg/m², kartu kasdien vartojant 1000 mg lapatinibo dozę. Tokio tipo derinys turėtų būti vartojamas atsargiai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Yra nepakankamai duomenų apie vinorelbino vartojimą nėščioms moterims. Tyrimai su gyvūnais parodė embriotoksiškumą ir teratogeniškumą (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais ir vaisto farmakologiniu veikimu, galima embriono ir vaisiaus anomalijų rizika.

Todėl NAVELBINE neturėtų būti vartojamas nėštumo metu, nebent laukiama nauda aiškiai persveria galimą riziką. Jeigu pacientė pastoja gydymo metu, ji turi būti informauojama apie riziką vaisiui ir nuolat stebima. Reikėtų apsvarstyti genetiko konsultaciją.

Žindymas

Nežinoma, ar NAVELBINE patenka į motinos pieną.

Nebuvo atliktų NAVELBINE išsiskyrimo į pieną tyrimų su gyvūnais.

Kadangi išlieka pavojus žindomam kūdikiui, prieš pradedant vartoti NAVELBINE, žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 3 mėnesius (žr. 4.3 skyrių).

Vyrų vaisingumas

Gydymo metu ne trumpiau kaip 3 mėn. po jo vyrams patariama moters neapvaisinti (žr. 4.3 skyrių). Prieš gydymą šiuo vaistu vyrams reikia kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi vartodami vinorelbino jie visam laikui gali tapti nevaisingi.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Nors pagal farmakodinamines savybes, vinorelbinas neturėtų daryti poveikio vairavimui ir mechanizmų valdymui. Vis dėlto įvertinus nepageidaujamą vaisto poveikį, būtina laikytis atsargumo priemonių, gydant vinorelbinu (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Bendras nepageidaujamo poveikio dažnis buvo nustatytas klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių 316 pacientų (132 pacientų, sergančių nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir 184 pacientų, sergančių krūties vėžiu), kurie vartojo NAVELBINE rekomenduojamomis dozėmis (pirmuosius tris vartojimo kartus 60 mg/m² per savaitę, po to 80 mg/m² per savaitę), duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos yra pateiktos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį.

Papildomos nepageidaujamos reakcijos pasireiškusios vaistui patekus į rinką, pateiktos pagal MedDRA klasifikaciją kada dažnis nežinomas.

Reakcijos aprašytos naudojant bendruosius NVI (Nacionalinio vėžio instituto, angl. National Cancer Institute, NCI) toksiškumo kriterijus

Nepageidaujamas poveikis susijęs su NAVELBINE minkštosiomis kapsulėmis

Prieš patenkant į rinką

Dažniausiai pasireiškiantis su vaisto vartojimu susijęs nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų veiklos slopinimas (depresija) ir dėl to pasireiškianti neutropenija, anemija ir trombocitopenija, toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, viduriavimu, stomatitu ir vidurių užkietėjimu. Labai dažnai buvo pastebimi nuovargis ir karščiavimas.

Po patekimo į rinką

Vaistinis preparatas NAVELBINE minkštosios kapsulės yra vartojamas monoterapijai ar kartu su kitais chemoterapiniais vaistais, pavyzdžiui, cisplatina ar kapecitabinu.

Po vaisto patekimo į rinką nustatytos dažniausiai sutrikdomos organų sistemų klasės yra: „Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai“, „Virškinimo trakto sutrikimai“ ir „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“. Prieš patenkant vaistui į rinką buvo nustatyta analogiška informacija.

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni:          

• bakterinės, virusinės arba grybelinės infekcijos be neutropenijos skirtingose vietose G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %.

Dažni:                    

• bakterinės, virusinės arba grybelinės infekcijos dėl kaulų čiulpų slopinimo ir/ar imuninės sistemos (neutropeninių infekcijų) paprastai yra grįžtamos parinkus tinkamą gydymą;
• neutropeninė infekcija G3-4: 3,5 %.

Dažnis nežinomas:

• neutropeninis sepsis;
• komplikuota septicemija, kartais mirtina.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:          

• kaulų čiulpų slopinimas, dažniausiai pasireiškiantis neutropenija G1-4:71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 % yra grįžtamas ir dozė ribojama dėl toksinio poveikio;
• leukopenija G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %;
• anemija G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %;
• trombocitopenija G1-2: 10,8 %.

Dažni:                                

• G4 neutropenija su karščiavimu virš 38 °C įskaitant neutropeniją su karščiavimu: 2,8 %.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

• sunki hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

• nemiga G1-2: 2,8 %.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

• neurosensoriniai sutrikimai G1-2: 11,1 % dažniausiai pasireiškia giliųjų sausgyslių refleksų išnykimu ir nedažnai sunkiu.

Dažni:         

• neuromotoriniai sutrikimai G1-4: 9,2 %; G3-4: 1,3 %;
• galvos skausmas: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %;
• svaigulys: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %;
• skonio sutrikimai: G1-2: 3,8 %.

Nedažni:      

• ataksija 3 klasė: 0,3 %.

Akių sutrikimai

Dažni:

• regėjimo sutrikimai G1-2: 1,3 %.

Širdies sutrikimai

Nedažni:                

• širdies nepakankamumas, širdies ritmo sutrikimai.

Dažnis nežinomas:

• miokardo infarktas pacientams dėl širdies ligos arba širdies rizikos veiksnių

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:

• hipertenzija G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %;
• hipotenzija G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:

• dusulys G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %;
• kosulys G1-2: 2,8 %.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:

• pykinimas G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %;
• vėmimas G1-4: 54,7 %; G3-4: 6,3 %; pagalbinis gydymas (geriamuoju setronų grupės vaistiniu preparatu) gali sumažinti pykinimą ir vėmimą;
• viduriavimas G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %;
• anoreksija G1-4: 38,6 %; G3-4: 4,1 %;
• stomatitas G1-4 : 10,4 %; G3-4: 0,9 %;
• pilvo skausmas G1-4: 14,2 %;
• vidurių užkietėjimas G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 %. Vidurių laisvinamųjų vaistų paskyrimas gali padėti pacientams anksčiau turėjusiems vidurių užkietėjimą ir/ar kurie vartojo kartu morfino ar opioidinių analgetikų;
• skrandžio sutrikimai G1-4: 11,7 %.

Dažni:        

• ezofagitas G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %;
• disfagija G1-2: 2,3 %.

Nedažni:    

• paralyžinis žarnų nepraeinamumas G3-4: 0,9 % [retai mirtinas]. Gydymą galima   tęsti, kai sunormalėja žarnyno motorika.

Dažnis nežinomas:

• virškinimo trakto kraujavimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni:

• kepenų sutrikimai G1-2: 1,3 %.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:

• gali būti alopecija, paprastai silpna G1-2: 29,4 %

Dažni:          

• odos reakcijos G1-2: 5,7 %.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

• artralgija, įskaitant žandikaulio skausmą;
• mialgija G1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni:

• dizurija G1-2: 1,6 %;
• kiti urogenitaliniai sutrikimai G1-2: 1,9 %

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

• nuovargis/negalavimas G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %;
• karščiavimas G1-4: 13,0 %; G3-4: 12,1 %.

Dažni:          

• skausmas įskaitant skausmą naviko vietoje G1-4: 3,8 %; G3-4: 0,6 %;
• šaltkrėtis G1-2: 3,8 %

Tyrimai

Labai dažni:

• svorio netekimas G1-4: 25 %; G3-4: 0,3 %.

Dažni:

• svorio padidėjimas G1-2: 1,3 %.

Nepageidaujamas poveikis susijęs su NAVELBINE koncentratu infuziniam tirpalui

Buvo pastebėtas NAVELBINE koncentrato infuziniam tirpalui nepageidaujamas poveikis prieš ir po patekimo į rinką, apie kurį nebuvo pranešta NAVELBINE minkštosioms kapsulėms:

Siekiant pateikti išsamią informaciją apie NAVELBINE minkštosios kapsulės saugumą, šis poveikis pateiktas toliau.

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni: septicemija (labai retai mirtina)

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: sisteminės alerginės reakcijos, tokios kaip anafilaksija, anafilaksinis šokas arba anafilaktoidinio tipo reakcijos

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: sutrikusi antidiurezinio hormono sekrecija (SADHS)

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: paraudimas ir galūnių šaltumas

Reti: sunki hipotenzija, kolapsas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: vartojant kitus Vinca alkaloidus, gali atsirasti bronchų spazmas

Reti: pasitaiko intersticinė pneumopatija, ypač pacientams, kurie NAVELBINE vartojo kartu su mitomicinu

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: pankreatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: generalizuotos odos reakcijos

Pranešimas apie nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus NAVELBINE minkštosios kapsulės gali būti kaulų čiulpų hipoplazija, retkarčiais su infekcija, karščiavimu ir paralyžiniu žarnų nepraeinamumu ir kepenų sutrikimais.

Neatidėliotina pagalba

Gydytojo sprendimu prireikus taikomos bendrosios palaikomosios priemonės kartu su kraujo transfuzijomis, augimo faktoriais ir gydoma plataus poveikio antibiotikais kaip gydytojo paskirta. Rekomenduojama atidžiai stebėti kepenų funkciją.

Priešnuodis

Perdozavus NAVELBINE priešnuodis nežinomas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Vinca alkaloidai ir jų analogai, ATC kodas – L01C A04.

NAVELBINE yra Vinca alkaloidų šeimos citostatinis priešvėžinis vaistas, tačiau, skirtingai negu kitų Vinca alkaloidų, vinorelbino sudėtyje esančios katarantino liekanos yra struktūriškai pakeistos. Molekuliniame lygyje jis veikia ląstelės mikrotubulinio aparato tubulino dinaminę pusiausvyrą. Šis vaistas slopina tubulino polimerizaciją ir geriausiai jungiasi su mitozinėmis mikrotubulėmis, o aksonines mikrotubules veikia tik didelė jo koncentracija. Tubulino spiralizacijos indukcija yra silpnesnė negu sukeliama vinkristino.

NAVELBINE slopina mitozę G2-M fazių metu, sukeldamas ląstelės žūtį interfazėje ar po jos vykstančioje mitozėje.

NAVELBINE saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijoje neištirtas. Klinikinių tyrimų metu iš dviejų vienos grupės II fazės tyrimų, vartojant leidžiamą į veną vinorelbiną 33 ir 46 vaikams su recidyvavusiu solidiniu naviku įskaitant rabdomiosarkomą, kitų minkštųjų audinių sarkomą, Evingo (Ewing) sarkomą, liposarkomą, sinovinę sarkomą, fibrosarkomą, kitus centrinės nervų sistemos navikus, osteosarkomą, neuroblastomą, dozėmis nuo 30 iki 33,75 mg/m² 1-ą ir 8-ą ciklo dieną kas 3 savaites arba vieną kartą per savaitę 6 savaites, kas 8 savaites neparodė kliniškai reikšmingo poveikio.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vinorelbino farmakokinetikos rodikliai nustatyti kraujyje.

Absorbcija

Išgėrus vinorelbino dozės 80 mg/ m² kūno paviršiaus, vaistas greitai absorbuojamas ir T_max pasiekiamas per 1,5-3 valandas, o didžiausia koncentracija kraujyje (C_max) maždaug 130 ng/ml.

Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 40 % ir tuo pačiu metu vartojamas maistas nekeičia vinorelbino poveikio.

Geriamasis vinorelbinas 60 ir 80 mg/m² kūno paviršiaus dozėmis patekęs į kraują sukelia tokį pat poveikį kaip ir leidžiamas į veną vinorelbinas atitinkamai 25 ir 30 mg/m² kūno paviršiaus dozėmis.

Vinorelbino ekspozicija kraujyje proporcingai didėja didinant dozę iki 100 mg/m² dozės. Tarp individualaus kintamumo poveikis yra panašus vartojant per burną ir suleidus į veną.

Pasiskirstymas

Vaisto pasiskirstymo tūris, kai nusistovi pastovi jo koncentracija plazmoje, yra didelis, vidutiniškai – 21,2 l/kg (7,5-39,7 l/kg). Tai rodo, kad vaistas labai gerai pasiskirsto audiniuose.

Prie kraujo plazmos baltymų vinorelbino prisijungia mažai (13,5 %), tačiau daug (78 %) jo jungiasi prie kraujo ląstelių, ypač trombocitų.

Chirurginių plaučių audinio biopsijų duomenimis, vinorelbinas reikšmingai prasiskverbia į plaučių audinį, preparato koncentracijų audinyje ir plazmoje santykis yra didesnis kaip 300. Centrinėje nervų sistemoje vinorelbino neaptikta.

Biotransformacija

Visą vinorelbiną metabolizuoja citochromo P450 izoforma CYP 3A4, išskyrus 4-O-deacetilvinorelbiną, kurį greičiausiai metabolizuoja karboksietilesterazės. 4-O-deacetilvinorelbinas yra vienintelis aktyvus metabolitas ir pagrindinis metabolitas aptinkamas kraujyje.

Nenustatyta konjugatų nei su sulfo grupe, nei su gliukuronu.

Eliminacija

Galutinis pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 40 val. Kraujo klirensas yra didelis, panašus į kepenų kraujotaką, ir siekia vidutiniškai 0,72 l/h/kg (0,32-1,26 l/h/kg).

Per inkstus vaisto, daugiausiai nepakitusio, išsiskiria mažai (< 5 % dozės). Svarbiausias nepakitusio preparato ir jo metabolitų eliminacijos būdas yra išsiskyrimas su tulžimi.

Specialios pacientų grupės

Sutrikusi inkstų ir kepenų funkcija

Kokią įtaką vinorelbino farmakokinetikai daro inkstų funkcijos sutrikimas, netirta, tačiau, esant inkstų funkcijos susilpnėjimui, dozės mažinti nereikia, kadangi per inkstus vaisto išsiskiria mažai.

Farmakokinetika nepasikeitė pavartojus geriamojo vinorelbino 60 mg/m² pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino < 1,5 karto už didžiausią normos reikšmę (angl. ULN), ir ALT ir/ar AST nuo 1,5 iki 2,5 x ULN) ir 50 mg/m² pacientams, kuriems buvo vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino nuo 1,5 iki 3 x ULN, bet koks kiekis ALT ir AST). Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, taigi šiems pacientams NAVELBINE vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2, 4.3, 4.4 skyrius).

Senyvi pacientai

Tyrimas geriamuoju vinorelbinu gydant vyresnius kaip 70 metų, nesmulkialąsčiu vėžiu sergančius pacientus, parodė, kad vinorelbino farmakokinetikai amžius įtakos neturi. Vis dėlto kadangi senyvi pacientai yra silpnesni, reikia laikytis atsargumo priemonių, didinant NAVELBINE minkštųjų kapsulių dozę (žr. 4.2 skyrių).

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Nustatyta, kad tarp vaisto ekspozicijos kraujyje ir leukocitų arba daugiabranduolių leukocitų kiekio mažėjimo yra aiškus ryšys.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vinorelbinas sukėlė chromosomų pažeidimus, bet neparodė mutageninio aktyvumo atlikus Ames mėginį.

Pripažinta, kad vinorelbinas žmogų gali veikti mutageniškai (sukelti aneuploidiją ir poliploidiją).

Tiriant gyvūnus, išaiškėjo, kad vinorelbinas veikia embriofetoletališkai ir teratogeniškai.

Šunims, kurie gavo didžiausią toleruojamą vinorelbino dozę, nestebėta poveikio hemodinamikai, nustatytas tik silpnas, nereikšmingas repoliarizacijos sutrikimas, būdingas ir kitiems Vinca alkaloidams. Poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai nestebėta ir tiriant primatus, vartojusius vinorelbino 39 savaites.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenis etanolis

Išgrynintas vanduo

Glicerolis

Makrogolis 400

Kapsulės korpusas

Želatina

85 % glicerolis

Anidrisorb 85/70 (sudėtyje yra D-sorbitolis ir 1,4-sorbitanas, manitolis, aukštesnieji polioliai)

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Vidutinės grandinės trigliceridai

Phosal 53 MCT (sudėtyje yra fosfatidilcholinas, trigliceridai, etanolis)

Spausdinimo rašalas (sudėtyje yra karmino rūgštis (E120), hipromeliozė, propilenglikolis)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC-aliuminio lizdinė plokštelė. Aliuminio folija iš išorės padengta lipnia poliesterio plėvele ir kraft popieriumi.

Kartono dėžutėje yra 1 minkštoji kapsulė.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Reikalavimai vaistinį preparatą vartoti/ruošti

Pakuotės atidarymas:

1. Nukirpkite lizdinę plokštelę pagal juodą punktyrinę liniją
2. Nulupkite minkšto plastiko/ kraft popieriaus foliją
3. Išstumkite kapsulę pro aliuminio foliją