Metypred

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Metypred 500 mg milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra metilprednizolono natrio sukcinato kiekis, atitinkantis 500 mg metilprednizolono.

Ištirpinus injekciniame vandenyje, paruošto tirpalo koncentracija yra 62,5 mg/ml.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

natris (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Milteliai injekciniam tirpalui: balti arba beveik balti, amorfiniai milteliai.

Paruoštas tirpalas: skaidrus, be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Endokrininės ligos. Pirminis ir antrinis antinksčių žievės nepakankamumas.

NB! Hidrokortizonas ar kortizonas yra pirmo pasirinkimo vaistiniai preparatai. Sintetiniai jų analogai, prireikus, vartojami kartu su mineralkortikoidais. Papildomas gydymas mineralkortikoidais yra labai svarbus, ypač vaikams.

Ūminis antinksčių nepakankamumas (pirmo pasirinkimo vaistiniai preparatai yra hidrokortizonas arba kortizonas; gali prireikti papildomo gydymo mineralkortikoidais, ypač jei vartojama sintetinių analogų).

Prieš operacijas arba pasireiškus staigioms traumoms ar ligoms pacientams, kuriems yra nustatytas antinksčių žievinės dalies nepakankamumas. Įgimta antinksčių žievinės dalies hiperplazija. Nepūlingas tiroiditas. Hiperkalceminė krizė (pvz., susijusi su vėžiu).

Reumatinės ligos (ligos paūmėjimo laikotarpiu vartojama į veną ar raumenis, kaip trumpalaikio gydymo papildymas). Ūminis ar poūmis bursitas, ūminis podagrinis artritas, ūminis nespecifinis tendosinovitas, ankilozinis spondilitas, epikondilitas, potrauminis osteoartritas, psoriazinis artritas, reumatoidinis artritas, įskaitant juvenilinį reumatoidinį artritą (prireikus galima taikyti mažų dozių palaikomąjį gydymą), su artroze susijęs sinovitas.

Kolageno ligos (paūmėjimo ar atrinktais atvejais palaikomojo gydymo laikotarpiu). Ūminis reumatinis karditas; Gudpasčerio (Goodpasture) sindromas; mazginis poliarteritas, sisteminis dermatomiozitas (polimiozitas), sisteminė raudonoji vilkligė, įskaitant Lupus nefritą.

Odos ligos. Pūslinė (Pemphigus), sunki daugiaformė eritema (Stivenso-Džonsono [Stevens-Johnson] sindromas).

Alerginės būklės. Atsparios gydymui alerginės būklės, pvz., astma, ūminė neinfekcinė gerklų edema (pirmo pasirinkimo vaistinis preparatas yra adrenalinas), vaistinių preparatų sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos, seruminė liga ir kraujo perpylimo sukelta dilgėlinės tipo reakcija.

Akių ligos. Sisteminis sunkių ūminių ir lėtinių alerginių bei uždegiminių akių ligų gydymas; akies priekinio segmento infekcinė liga; juostinės pūslelinės sukelta akių liga (herpes zoster ophthalmicus) tuo atveju, jei kortikosteroido derinama su tinkamu priešvirusiniu preparatu; keratitas; regos nervo uždegimas (neuritis optica); uveitas; iritas; iridociklitas; chorioretinitas; simpatinis uveitas.

Virškinimo sistemos ligos. Sisteminis staiga paūmėjusios Krono (Crohn) ligos ir opinio kolito gydymas.

Kvėpavimo sistemos ligos. Aspiracinė pneumonija; beriliozė; atspari kitokiam gydymui Lioflerio (Löffler) pneumonija; simptominė sarkoidozė; žaibinė arba išsisėjusi tuberkuliozė (kartu vartojant tinkamų vaistinių preparatų nuo tuberkuliozės).

Pneumonija, sukelta Pneumocystis carinii (kaip papildomas vaistinis preparatas AIDS sergantiems pacientams vidutinio sunkumo ir sunkiai infekcinei ligai gydyti). Jei AIDS sergantiems pacientams reikia gydyti vidutinio sunkumo arba sunkią pneumoniją, sukeltą Pneumocystis carinii, geras gydymo rezultatas būna, kai per 72 valandas nuo pneumonijos gydymo pradžios papildomai pradedama vartoti kortikosteroidų. Kadangi AIDS sergantiems pacientams reikšmingai suaktyvėja tuberkuliozė, todėl reikia svarstyti tokios rizikos grupės ligonių, jei jie vartoja kortikosteroidų, gydymą nuo tuberkuliozės. Be to, pacientus reikia sekti, ar nesuaktyvėjo kitos latentinės infekcinės ligos.

Kraujo ligos. Įgyta (autoimuninė) hemolizinė anemija; įgimta hipoplazinė anemija; eritroblastopenija, reaguojanti į gydymą kortikosteroidais, pvz., Blekfano-Daimondo (Blackfan-Diamond) sindromas; suaugusių žmonių idiopatinė trombocitopeninė purpura, gydoma tik vaistinį preparatą leidžiant į veną (į raumenis leisti draudžiama), suaugusių žmonių antrinė trombocitopenija.

Navikai. Suaugusių žmonių, sergančių limfoma ir leukemija, paliatyvus gydymas bei vaikų, sergančių ūmine leukemija, gydymas.

Inkstų ligos. Nefrozinis sindromas (sukeltas idiopatinės arba antrinės sisteminės raudonosios vilkligės); remisijai sukelti pacientams, sergantiems inkstų liga be uremijos.

Neurologinės ligos. Staigus išsėtinės sklerozės paūmėjimas; smegenų edema, susijusi su spinduliniu arba chirurginiu smegenų naviko gydymu, ūminis nugaros smegenų pažeidimas (gydymą būtina pradėti per 8 valandas nuo pažeidimo pradžios).

Širdies ir kraujagyslių ligos. Antinksčių žievinės dalies nepakankamumas arba šokas, kai nėra atsako į įprastinį gydymą ir kai gresia antinksčių nepakankamumas (paprastai pirmo pasirinkimo vaistinis preparatas yra hidrokortizonas). Jei mineralkortikoidai norimo poveikio nesukelia, labiau teigiamą poveikį daro metilprednizolonas).

Kontroliuojamuose (dvigubai koduotuose, placebo) klinikiniuose tyrimuose, medžiaga nebuvo visiškai ištirta, tačiau tyrimai su gyvūnais parodė, kad Metypred gali būti veiksmingas, pasireiškus hemoraginiam, trauminiam arba pooperaciniam šokui, kuris nereaguoja į įprastinį gydymą (pvz., skysčių terapiją). Žr. 4.4 skyrių. 

Organų transplantacija. Transplantato atmetimo reakcijos profilaktika arba gydymas.

Kitos ligos. Sunkus tuberkuliozinis meningitas, kai kortikosteroidas yra derinamas su tinkamu prieštuberkulioziniu gydymu. Ūminė sunki trichineliozė su neurologiniais arba širdies pažeidimo simptomais. Citostatikų sukelto pykinimo ir vėmimo profilaktika.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaistinis preparatas yra skirtas injekuoti į veną ar raumenis, arba infuzuoti į veną. Skubios pagalbos atvejais vaistinio preparato reikia leisti į veną. 

Gyvybei pavojingų būklių papildomas gydymas

30 mg/kg kūno svorio Metypred (metilprednizolono natrio sukcinato) mažiausiai per 30 minučių laikotarpį reikia suleisti į veną. Tokią dozę 48 valandų laikotarpiu reikia kartoti kas 4‑6 valandas. 

Protarpinis dozavimas

Paūmėjusioms būklėms, kurios reaguoja į gydymą kortikosteroidais ir (arba) būklėms (lupus nephritis, reumatoidinis artritas) nereaguojančioms į standartinį gydymą, gydyti rekomenduojamas toliau nurodytas dozavimas.

Reumatinės ligos

1 g/per parą dozė injekuojama į veną 1, 2, 3 arba 4 paras, arba 1 g/per mėnesį dozė leidžiama į veną 6 mėnesius.

Sisteminė raudonoji vilkligė

1 g/per parą dozė injekuojama 3 paras.

Išsėtinė sklerozė

1 g/per parą dozė injekuojama 3 paras arba 1 g/per parą dozė injekuojama 5 paras.

Edema, pvz., glomerulonefritas, lupus nephritis.

Keturias paras 30 mg/kg kūno svorio dozė injekuojama į veną kas antrą parą arba 1 g/per parą dozė injekuojama 3, 5 arba 7 paras.

Vaistinį preparatą reikia suleisti mažiausiai per 30 minučių, dozę galima pakartoti, jei per savaitę ligonis nepagijo arba jo būklei tokio kartojimo reikia.

Citostatikų sukelto pykinimo profilaktika

Kai citostatiniai vaistai sukelia nesunkų arba vidutinio sunkumo pykinimą. Likus 1 valandai iki gydymo citostatiku pradžios, į veną ne trumpiau kaip per 5 minutes suleidžiama 250 mg Metypred dozė. Po to, vaistinio preparato dar suleidžiama pradedant ir baigiant gydymą citostatiku. Siekiant padidinti efektą, pradedant leisti Metypred kartu galima vartoti fenotiazino, kurio cheminėje struktūroje yra chloro atomas.

Citostatikų sukeltas sunkus pykinimas

Likus 1 valandai iki gydymo citostatiku pradžios, į veną ne trumpiau kaip per 5 minutes suleidžiama 250 mg Metypred kartu su tinkama metoklopramido arba butirofenono doze. Po to, gydymo citostatiku pradžioje ir pabaigoje į veną suleidžiama 250 mg Metypred.

Ūminis nugaros smegenų pažeidimas. Gydymą būtina pradėti per 8 valandas nuo pažeidimo pradžios.

Gydymas pradedamas 3 valandų laikotarpiu po pažeidimo: į veną per 15 minučių boliusu (iš karto visą dozę) injekuojama 30 mg/kg kūno svorio dozė, po to 45 minutėms gydymas nutraukiamas. Po to 23 valandų laikotarpiu nepertraukiamai infuzuojama 5,4 mg/kg kūno svorio dozė/per valandą.

Gydymas pradedamas, praėjus 3‑8 valandų laikotarpiui po pažeidimo: į veną per 15 minučių boliusu (iš karto visą dozę) injekuojama 30 mg/kg kūno svorio dozė, po to 45 minutėms gydymas nutraukiamas. Po to 47 valandų laikotarpiu nepertraukiamai infuzuojama 5,4 mg/kg kūno svorio dozė/per valandą.

Infuzinei pompai reikia naudoti atskirą intraveninės jungties sklendę.

Pneumocystis carinii sukelta pneumonija AIDS sergantiems pacientams.

Rekomenduojama Metypred dozė yra 40 mg kas 6–12 valandų. Ją reikia mažinti palaipsniui, daugiausiai iki 21 gydymo paros, arba iki tol, kol pneumonijos gydymas bus nutrauktas. Gydymą reikia pradėti per 72 valandas nuo pneumonijos gydymo pradžios.

Kitų būklių gydymas

Atsižvelgiant į ligonio būklę, kurią reikia gydyti, pradinė dozė yra 10‑500 mg. Didelėmis dozėmis sunkias ūmines būkles galima gydyti trumpai. Ne didesnę, kaip 250 mg pradinę dozę reikia injekuoti į veną ne trumpiau, kaip 5 minutes, o didesnę dozę – ne trumpiau, kaip 30 minučių. Bet kokias tolesnes dozes galima injekuoti į veną arba į raumenis, atsižvelgiant į paciento atsaką ir klinikinę būklę. Gydymas kortikosteroidais yra įprastinio gydymo papildymas, bet ne jo pakaitalas. 

Vaikų populiacija

Naujagimiams ir vaikams dozė gali būti mažinama, bet dozavimas turi būti mažinamas, labiau atsižvelgiant į būklės sunkumą ir atsaką į gydymą, nei į paciento amžių ar ūgį. Dozė neturi būti mažesnė kaip 0,5 mg/kg kūno svorio per parą.

4.3 Kontraindikacijos 

Metilprednizolono natrio sukcinato negalima vartoti:

• pacientams, sergantiems sisteminėmis grybelinėmis infekcinėmis ligomis;
• jei yra padidėjęs jautrumas metilprednizolonui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• jei vartojama intratekaliai. 

Pacientų, kortikosteroidų vartojančių imuninę sistemą slopinančiomis dozėmis, gyva bei susilpninta vakcina skiepyti draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imuninės sistemos slopinimo efektai ir jautrumas infekcijoms

Kortikosteroidai gali didinti jautrumą infekcijų poveikiui, slėpti infekcinės ligos simptomus, jų vartojimo laikotarpiu gali atsirasti naujų infekcijų. Kortikosteroidai gali silpninti pacientų atsparumą ir sunkinti infekcinę ligą. Bet kur organizme atsiradusią infekcinę ligą, sukeltą bet kokių patogenų (virusų, bakterijų, grybelių, pirmuonių ar kirmėlių), galima susieti su vien tik kortikosteroidų vartojimu arba kartu su kitais imuninę sistemą slopinančiais preparatais, kurie daro poveikį ląsteliniam arba humoraliniam imunitetui, arba neutrofilų aktyvumui. Tokios infekcinės ligos gali būti nesunkios, tačiau jos gali būti ir sunkios, net mirtinos. Didelių kortikosteroidų dozių vartojimas didina uždegimo sukeltų komplikacijų dažnį. 

Pacientai, vartojantys imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų yra daug labiau linkę sirgti infekcinėmis ligomis, nei sveiki žmonės, pvz., vaikams, vartojantiems kortikosteroidų arba neskiepytiems nuo šių ligų suaugusiems žmonėms, vėjaraupiai arba tymai gali būti sunki arba net mirtina liga.

Taip pat patariama laikytis ypatingo atsargumo kortikosteroidų vartojantiems pacientams, kurie serga arba jiems įtariama nematodų klasės parazitų (Strongyloides) sukelta infekcinė liga strongiloidozė. Dėl kortikosteroidų vartojimo šių pacientų imuninė sistema yra susilpnėjusi, todėl gali pasireikšti strongiloidozės superinfekcija ir dėl didelės lervų migracijos infekcija gali išplisti. Dėl šios priežasties dažnai pasireiškia sunkus enterokolitas ir gramneigiamų bakterijų sukelta galimai mirtina septicemija.

Nuomonė apie kortikosteroidų reikšmę septiniam šokui yra prieštaringa, nes pradinių tyrimų metu paskelbta kaip apie palankų, taip ir apie nepageidaujamą poveikį. Dar neseniai buvo manoma, kad kortikosteroidų papildų geriau vartoti septiniam šokui, susijusiam su antinksčių nepakankamumu, gydyti. Vis dėlto, pasireiškus septiniam šokui, įprastinis kortikosteroidų vartojimas nerekomenduojamas. Sisteminės apžvalgos duomenimis trumpalaikis gydymas didelėmis kortikosteroidų dozėmis nepatvirtintas. Tačiau meta analizės ir apžvalginiai duomenys rodo, kad gydant mažomis kortikosteroidų dozėmis ilgesnį laikotarpį (5 -11) parų, mirtingumas gali mažėti.

Jei pacientai kortikosteroidų vartoja imuninę sistemą slopinančiomis dozėmis, tai jų skiepyti gyva ir susilpninta vakcina draudžiama. Šiuos pacientus skiepyti negyva ar inaktyvuota vakcina galima, tačiau jų atsakas gali būti nuslopintas.

Reikalinga imunizacija gali būti taikoma tiems pacientams, kurie gydomi neslopinančiomis imuninės sistemos kortikosteroidų dozėmis.

Aktyvia tuberkulioze sergantys pacientai kortikosteroidų gali vartoti tik tuo atveju, jei jiems pasireiškė žaibinė arba diseminuota tuberkuliozės forma, arba jie vartoja kortikosteroidų kartu su tinkamais vaistais nuo tuberkuliozės. Jei kortikosteroidų prireikia vartoti sergantiems latentine tuberkuliozės forma arba jautriems tuberkulino mėginiui pacientams, tokius pacientus būtina nuolat rūpestingai sekti, nes liga gali suaktyvėti. Jei kortikosteroidų vartojama ilgai, tokiems pacientams reikia skirti profilaktinį chemoterapinį gydymą.

Pranešama apie Kapoši (Kaposi) sarkomos atsiradimo atvejus pacientams, gydomiems kortikosteroidais.

Nutraukus gydymą kortikosteroidais, gali pasireikšti klinikinė remisija.

Kraujas ir limfiniai audiniai

Atsargiai reikia skirti acetilsalicilo rūgšties bei nesteroidinių analgetikų nuo uždegimo kartu su kortikosteroidais.

Poveikis imuninei sistemai

Gali pasireikšti alerginių reakcijų. Retais atvejais kai kuriems pacientams, gydomiems kortikosteroidais, gali atsirasti odos, anafilaksinių ar anafilaktoidinių reakcijų. Todėl, prieš pradedant gydyti kortikosteroidais, ypač pacientus, kuriems pasireiškia alergija žinomiems vaistiniams preparatams, reikia laikytis tinkamų atsargumo priemonių.

Poveikis endokrininei sistemai

Farmakologinėmis dozėmis kortikosteroidų vartojant ilgą laiką, galimas hipotalamo-hipofizio-antinksčių ašies slopinimas (antrinis antinksčių žievės nepakankamumas). Pacientams antinksčių žievės nepakankamumo sunkumas ir trukmė yra skirtingi ir priklauso nuo dozės, intervalo tarp dozių, vaistinio preparato vartojimo paros laiko ir gliukokortikoidų vartojimo trukmės. Tokį poveikį galima labai sumažinti, taikant gydymą kas antrą dieną.

Be to, staigiai nutraukus gydymą gliukokortikoidais, gali pasireikšti ūminis, sukeliantis mirtį antinksčių nepakankamumas.

Palaipsniui mažinant dozę, reikia mėginti mažinti vaistinio preparato sukeltą antinksčių žievinės dalies nepakankamumą. Gydymą nutraukus, tokio tipo santykinis nepakankamumas gali išlikti mėnesiais. Todėl reikia apsvarstyti hormonų terapijos taikymo pradžią pacientams, kuriems gydymo nutraukimo periodu sukeliama stresinė būklė. Nors mineralkortikoidų išsiskyrimas mažėja, tačiau medikamento reikia vartoti kartu su druskų papildais ir (arba) mineralkortikoidais.

Jei gydymo kortikosteroidu laikotarpiu pacientas išlieka neįprastai sunkaus streso būklėje, prieš stresinės situacijos laikotarpį, jo metu ir po jo reikia vartoti greito poveikio kortikosteroidų didesnėmis dozėmis, nei buvo vartota iki šiol.

Staigiai nutraukus gliukokortikoidų vartojimą, gali pasireikšti su steroidų vartojimu susijęs „nutraukimo sindromas“, kuris, matyt, nėra susijęs su antinksčių žievinės dalies nepakankamumu.

Pasireiškia tokie šio sindromo simptomai: apetito nebuvimas, pykinimas, vėmimas, letargija, galvos skausmas, karščiavimas, deskvamacija, sąnarių bei raumenų skausmas, svorio kritimas ir (arba) hipotenzija. Manoma, kad tokie efektai pasireiškia labiau dėl gliukokortikoidų koncentracijos pokyčių, bet ne dėl mažos koncentracijos kraujyje.

Kadangi gliukokortikoidai gali sukelti arba sunkinti Kušingo (Cushing) sindromą, jų negalima vartoti pacientams, sergantiems šiuo sindromu.

Sergantiems hipotiroidizmu pacientams kortikosteroidai sukelia daug sunkesnius, nei įprastus, efektus.

Metabolizmas ir mityba

Kortikosteroidai, įskaitant metilprednizoloną, gali didinti gliukozės koncentraciją kraujyje, sunkinti diabetą ir ilgai gydomiems kortikosteroidais pacientams kelti polinkį sirgti diabetu.

Psichikos sutrikimai

Gali pasireikšti su kortikoidų vartojimu susiję psichikos sutrikimai, pvz., euforija, nemiga, nuotaikos pakitimas, asmenybės pokyčiai, gili depresija arba aiškūs psichozės simptomai. Kortikosteroidų vartojimo laikotarpiu emociškai nepastovių arba linkusių į psichozes pacientų būklė gali sunkėti.

Sisteminio poveikio steroidų vartojimo laikotarpiu gali pasireikšti sunkus psichikos sutrikimo nepageidaujamas poveikis. Paprastai, pradėjus gydymą simptomai pasireiškia po dviejų parų ar savaičių.

Sumažinus dozę arba nutraukus gydymą, daugelis reakcijų pranyksta, tačiau specifinis gydymas gali būti reikalingas. Aprašyti psichikos sutrikimo efektai, pasireiškę nutraukus gydymą kortikosteroidais. Tokių sutrikimų dažnis nežinomas. Pacientai ir (arba) jų slaugytojai turi būti skatinami kreiptis į psichiatrą, jei pasireiškia psichikos sutrikimo simptomų, ypač atsiradus depresinei nuotaikai arba įtariamas mąstymas apie savižudybę. Pacientai ir (arba) jų slaugytojai turi būti informuoti apie galimus psichikos sutrikimus, kurie gali pasireikšti kortikosteroidų dozę sumažinus arba tuoj pat po jų nutraukimo.

Poveikis nervų sistemai

Jei pacientui atsiranda traukulių, kortikosteroidų skirti reikia atsargiai.

Atsargiai jų reikia skirti, jei pacientas serga sunkiąja miastenija (myasthenia gravis) (žr. skyriuje „Poveikis kaulams ir raumenims“ apie miopatiją).

Poveikis akims

Jei pasireiškė herpes simplex infekcijos sukelta liga, vartojant kortikosteroidų, patariama laikytis atsargumo, nes yra ragenos perforacijos rizika.

Ilgalaikis kortikosteroidų vartojimas gali sukelti užpakalinę subkapsulinę kataraktą ir branduolio kataraktą (ypač vaikams), išverstakumą arba padidėjusį akispūdį, kuris gali tapti glaukomos ir vėliau galimo regos nervo pažeidimo priežastimi. Pacientams, vartojantiems gliukokortikoidų, gali pasireikšti antrinė grybelių sukelta ir pasunkėti virusų sukelta infekcinė akių liga. 

Poveikis širdžiai

Gliukokortikoidų vartojimas sukelia nepageidaujamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, pvz., dislipidemiją ir didelį kraujospūdį. Vadinasi, ilgalaikis vartojimas didelių gliukokortikoidų dozių gali sukelti pacientų, kuriems nustatyta rizikos faktorių, polinkį širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimams ir kitokiems širdies ir kraujagyslių efektams. Todėl tokiems pacientams patariama kortikosteroidų vartoti atsargiai, ypač atkreipiant dėmesį į rizikos faktorius, prireikus būtina nuolat sekti širdies funkciją.

Gydymo kortikosteroidais komplikacijų atsiradimui mažinti padeda mažų dozių vartojimas ir kas antros paros gydymo režimas.

Yra pranešimų apie širdies aritmijų ir (arba) kraujotakos kolapso bei širdies sustojimo atvejus, kai buvo greitai suleista į veną didelė metilprednizolono natrio sukcinato dozė (daugiau, kaip 0,5 g per trumpesnį, nei 10 minučių laikotarpį). Be to, yra pranešimų apie bradikardijos atsiradimą tokių dozių infuzijos metu arba jai pasibaigus. Vis dėlto, tokį poveikį gali sukelti dar ir kitokios priežastys, nei infuzijos greitis arba trukmė. 

Sisteminio poveikio kortikosteroidų reikia vartoti atsargiai, kritiniais atvejais jų galima vartoti tik tuomet, jei pacientas serga staziniu širdies nepakankamumu.

Poveikis kraujagyslių sistemai

Pacientams, kurių kraujo spaudimas yra didelis, kortikosteroidų reikia skirti atsargiai.

Poveikis virškinimo traktui

Ar peptinė opa vystosi kortikosteroidų vartojimo laikotarpiu, bendros nuomonės nėra. Vis dėlto, gliukokortikoidų vartojimas gali slėpti peptinės opos simptomus, perforacija arba kraujavimas gali atsirasti be jokių žymesnių skausmo simptomų.

Jei pacientui, sergančiam nespecifiniu opiniu kolitu, divertikulitu, aktyvia arba latentine pepsine opa, arba jam neseniai įvyko žarnų anastomozė, gresia perforacijos, absceso arba kitokios pūlinės infekcijos pavojus, kortikosteroidų skirti reikia atsargiai.

Poveikis kepenims ir tulžies pūslei

Didelės kortikosteroidų dozės gali sukelti ūminį pankreatitą.

Poveikis kaulams ir raumenims

Aprašyta ūminės miopatijos, atsiradusios vartojant dideles kortikosteroidų dozes, atvejų. Tai pasireiškia dažniausiai tiems pacientams, kuriems yra sutrikęs impulso perdavimas per nervo ir raumens jungtį (pvz., myasthenia gravis), bei pacientams kartu gydomiems anticholinerginio poveikio vaistiniais preparatais, pvz., nervo ir raumens jungties blokatoriais (pankuroniu). Ūminė miopatija pasireiškia išplitusia forma: galimi akių arba kvėpavimo raumenų pažeidimai ir net tetraplegija. Kreatinkinazės koncentracija gali didėti. Klinikinis gydymas arba pasveikimas gali tęstis savaitėmis arba metais.

Dažnai pasireiškiantis ilgalaikio ir didelių gliukokortikoidų dozių vartojimo sukeltas nepageidaujamas poveikis yra osteoporozė, kuri vis dar retai atpažįstama. 

Poveikis inkstams ir šlapimo takams

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, kortikosteroidų skirti reikia atsargiai.

Tyrimai

Vidutinės ir didelės hidrokortizono ir kortizono dozės gali didinti kraujo spaudimą, organizme sulaikyti daugiau natrio ir vandens, skatinti kalio išsiskyrimą. Tokie efektai pasireiškia retai ir tik tuo atveju, jei vartojamos didelės sintetinių darinių dozės. Gali prireikti riboti druskos vartojimą, o dietą papildyti kalio preparatais. Visi kortikosteroidai didina kalcio išsiskyrimą. 

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Atsižvelgiant į daugiacentrių tyrimų duomenis, nustatyta, kad gydant galvos traumas įprastai vartoti metilprednizolono natrio sukcinato negalima. Tyrimų duomenys rodo, kad pacientų, kurie po traumos buvo gydomi metilprednizolono natrio sukcinatu, mirtingumas padidėjo dviejų savaičių arba 6 mėnesių laikotarpiu, palyginus su pacientais, kurie vartojo placebą. Priežastinis ryšys su gydymu metilprednizolono natrio sukcinatu nenustatytas.

Kiti šalutiniai poveikiai

Ilgai vartojant kortikosteroidų, senyviems pacientams reikia laikytis atsargumo, nes didėja osteoporozės rizika, skysčių susilaikymas, kuris gali tapti hipertenzijos priežastimi.

Kartu vartojant metilprednizolono ir fluorochinolonų, gali didėti sausgyslių plyšimo, ypač senyviems pacientams, rizika.

Gydymo gliukokortikoidais komplikacijos priklauso nuo dozės dydžio ir gydymo trukmės. Galimas šalutinis poveikis ir nauda turi būti aptariami kiekvienam pacientui atskirai, nustatant dozės dydį ir gydymo trukmę bei nutariant, ar vaistinį preparatą vartoti kiekvieną dieną ar laikytis pertraukiamo gydymo režimo.

Siekiant valdyti paciento būklę, reikia vartoti mažiausią galimą kortikosteroido dozę. Jei dozę prireikia mažinti, tai daryti reikia palaipsniui.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai sekti kūdikių ir vaikų, ilgą laiką gydomų kortikosteroidais, augimą ir vystymąsi.

Vaikų, ilgą laiką kiekvieną dieną gydomų gliukokortikoidų, padalytų į dvi dalis, doze, augimas gali sustoti. Todėl toks gydymas turi būti apribotas daugiausia tik iki ūminių atvejų. Tokio šalutinio poveikio galima išvengti, taikant gydymo režimą kas antrą dieną.

Kūdikiams ir vaikams, ilgą laiką gydomiems kortikosteroidais, ypač gresia vidinio kaukolės spaudimo padidėjimo rizika.

Vaikams didelės kortikosteroidų dozės gali sukelti pankreatitą.

Kiekviename flakone natrio yra:

125 mg: mažiau kaip 1 mmol (23 mg), t.y. „natrio nėra“

250 mg: 1,15 mmol (26,58 mg)

500 mg: 2,31 mmol (53,18 mg)

1000 mg: 7,29 mmol (167,59 mg)

Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurių dietoje reikia kontroliuoti natrio kiekį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Metilprednizolonas yra fermento P450 citochromo substratas, kuris metabolizuojamas daugiausiai CYP3A4 fermento. CYP3A4, kurio daugiausiai yra suaugusių žmonių kepenyse, yra labai svarbus CYP pošeimio fermentas. Jis katalizuoja steroidų 6 beta-hidroksilinimą ir yra svarbus pradinėje endogeninių ir sintetinių kortikosteroidų metabolizmo fazėje. Daugelis kitų agentų yra CYP3A4 substratai bei kai kurie iš jų (įskaitant kitas vaistų substancijas), keičia gliukokortikoidų metabolizmą, indukuojant arba slopinant CYP3A4 fermentus.

CYP3A4 inhibitoriai

Vaistų substancijos, kurios slopina CYP3A4 aktyvumą, paprastai mažina kepenų klirensą ir didina vaisto substancijos, veikiančios kaip CYP3A4 substratas, panašiai kaip metilprednizolonas, koncentraciją kraujyje. Jei pacientas dar vartoja ir CYP3A4 inhibitorių, siekiant išvengti su steroidais susijusio toksinio poveikio, metilprednizolono dozę prireikia koreguoti.

Šiai vaistinių preparatų grupei priklauso eritromicinas, klaritromicinas, troleandomicinas, ketokonazolas, itrakonazolas, izoniazidas, diltiazemas, aprepitantas, fosaprepitantas, ŽIV proteazių inhibitoriai (pvz., indinaviras ir ritonaviras), ciklosporinas, etinilestradiolis ar noretisteronas. Be to, greipfrutų sultys taip pat yra CYP3A4 inhibitoriai. 

CYP3A4 induktoriai

Vaistų substancijos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą, paprastai didina kepenų klirensą ir mažina vaisto substancijos, veikiančios kaip CYP3A4 substratas, koncentraciją kraujyje. Jei kartu vartojama CYP3A4 induktorių, siekiant pasiekti norimą atsaką į gydymą, gali prireikti didinti metilprednizolono dozavimą.

Tokių vaistinių preparatų grupei priklauso rifampicinas, karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas.

CYP3A4 substratai

Jei pacientas vartoja tam tikrų CYP3A4 substratų, tai metilprednizolono kepenų klirensas gali būti mažinamas arba didinamas, todėl dozavimas turi būti atitinkamai koreguojamas. Yra tikimybė, kad nepageidaujamas poveikis, susijęs tik su vieno vaistinio preparato substancija, gali didėti vaistų derinio vartojimo laikotarpiu.

Kartu vartojant metilprednizolono ir takrolimuzo, pastarojo vaistinio preparato koncentracija kraujyje mažėja. Kartu vartojant ciklosporinų ir metilprednizolono, jų abipusis metabolizmas silpnėja, todėl plazmoje didėja bet kurio arba abiejų vaistinių preparatų koncentracija. Todėl šalutiniai efektai, kurie atsiranda vartojant šių vaistinių preparatų atskirai, gali daug lengviau pasireikšti jų vartojant kartu.

Yra pranešimų apie traukulių atsiradimą metilprednizolono ir ciklosporino vartojimo kartu atveju.

Kortikosteroidai gali greitinti ŽIV proteazės inhibitorių metabolizmą ir todėl mažinti jų koncentraciją plazmoje.

Metilprednizolonas daro poveikį izoniazido acetilinimo greičiui ir jo klirensui.

Kiti ne su CYP3A4 susiję efektai

Kita sąveika ir su metilprednizolono vartojimu susiję efektai pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. Svarbi sąveika ir efektai, susiję su metilprednizolono vartojimu kartu su kitais vaistiniais preparatais

Nesuderinamumas

Siekiant išvengti vaistų nesuderinamumo ir stabilumo pažeidimo, rekomenduojama metilprednizolono natrio sukcinato injekuoti atskirai nuo kitų į veną injekuojamų vaistinių preparatų. Vaistiniai preparatai, kurie yra fiziškai nesuderinami su metilprednizolono natrio sukcinato tirpalu: alopurinolio natrio druskos tirpalas, doksapramo hidrochloridas, tigeciklinas ir diltiazemo hidrochloridas, įskaitant kalcio gliukonatą, vekuronio bromidą, rekuronio bromidą, cisatrakurio besilatą , glikopirolatą ir propofolį (papildoma informacija pateikta 6.2 skyriuje).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Tyrimų su gyvūnais rezultatai parodė, kad nėščioms patelėms duodant dideles kortikosteroidų dozes,

galimos vaisiaus anomalijos. Vis dėlto, neatrodo, kad kortikosteroidų vartojimas nėštumo laikotarpiu vaisiui sukeltų įgimtų anomalijų. Nepaisant to, metilprednizolono natrio sukcinato vartoti nėštumo laikotarpiu galima tik kritiniais atvejais, nes tyrimais su žmonėmis neįmanoma nustatyti vaisto vartojimo saugumo nėštumo laikotarpiu

Kai kurie kortikosteroidai lengvai prasiskverbia pro placentą. Ankstesniais tyrimais nustatyta, kad moterims, kurios vartojo kortikosteroidų, padažnėjo mažo svorio kūdikių gimimo atvejų.

Nors antinksčių nepakankamumas retai pasireiškė vaikams, buvusiems kortikosteroidų poveikyje motinų, vartojančių kortikosteroidų, gimdoje, vaikus, buvusius didelių kortikosteroidų dozių poveikyje reikia labai atidžiai ir nuolat sekti bei tirti dėl antinksčių nepakankamumo pasireiškimo galimybės.

Kortikosteroidų įtaka gimdymui nežinoma.

Motinų, kurios nėštumo laikotarpiu ilgai buvo gydomos kortikosteroidais, naujagimiams pastebėta kataraktų atvejų.

Žindymas

Kortikosteroidų išsiskiria į motinos pieną.

Patekę į motinos pieną kortikosteroidai gali slopinti žindomo kūdikio augimą ir sutrikdyti endogeninę gliukokortikoidų gamybą.

Kadangi nepakanka vaisingumo tyrimų su žmonėmis, vartojančiais kortikosteroidų, žindamoms moterims vartoti kortikosteroidų galima tik tuo atveju, jei gydymo nauda yra didesnė, nei galimas pavojus vaikui.

Prieš skiriant vaistinio preparato nėščiai, žindamai arba vaisingo amžiaus moteriai, būtina spręsti, ar galima gydymo kortikosteroidais nauda bus didesnė už galimą nepageidaujamą poveikį motinai, embrionui arba vaisiui.

Vaisingumas

Nėra įrodymų, kad kortikosteroidai kenktų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gliukokortikoidų poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus sistemiškai netirtas.

Nepageidaujamas poveikis, pvz., galvos svaigimas, sukimasis, regos sutrikimas ir nuovargis gali būti susiję su kortikosteroidų vartojimu. Jei toks poveikis pasireiškia, vairuoti ir valdyti mechanizmus draudžiama.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamas poveikis pateiktas lentelėje Nr.2. Jis pateikiamas, atsižvelgiant į organų sistemų klases ir dažnį.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

2 lentelė. Nepageidaujamas poveikis pateiktas, atsižvelgiant į organų sistemų klases ir dažnį

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato patekimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių sindromų, susijusių su ūminiu kortikosteroidų perdozavimų, nėra. Būna retų pranešimų apie ūminę intoksikaciją ir (arba) mirtį, susijusią su kortikosteroidų perdozavimu. Perdozavus, antidoto nėra, todėl reikia taikyti gydymą, palaikantį gyvybines funkcijas, taip pat ir simptominį gydymą.

Metilprednizolonas yra dializuojamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – gliukokortikoidai, ATC kodas – H02AB04

Metilprednizolonas yra stiprus priešuždegiminio poveikio steroidas. Šis poveikis yra daug stipresnis nei prednizolono. Be to, organizme kaupiasi mažiau natrio ir vandens, nei vartojant prednizolono.

Metilprednizolono natrio sukcinato metabolizmas ir priešuždegiminis poveikis yra toks pats, kaip ir metilprednizolono. Šios dvi medžiagos yra lygiavertės. Vartojant parenteriniu būdu, šių dviejų medžiagų biologinis aktyvumas ir ekvimoliarinis kiekis yra lygiareikšmis.

Į veną suleidus metilprednizolono natrio sukcinato, santykinis poveikio stiprumas nustatomas, atsižvelgiant į eozinofilų skaičiaus sumažėjimą, kuris yra mažiausiai 4 kartus daugiau sumažėjęs, palyginus su hidrokortizono natrio sukcinato poveikiu. Tokį patį santykinį poveikio stiprumą sukelia geriamasis metilprednizolonas ir hidrokortizonas.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Metilprednizolono farmakokinetika yra tiesinė ir priklauso nuo vartojimo būdo.

Absorbcija

Metilprednizolono koncentracija plazmoje buvo matuojama, naudojant aukšto slėgio skysčių chromatografijos metodą (HPLC). 14 sveikų suaugusių vyrų į raumenis suleidus po 40 mg metilprednizolono natrio sukcinato, po valandos vidutinė didžiausia preparato koncentracija plazmoje buvo 454 nanogramai/ml. Po 12 valandų metilprednizolono koncentracija plazmoje buvo sumažėjusi iki 31,9 nanogramų/ml. Po 18 valandų po pavartojimo metilprednizolono plazmoje nerandama. Atsižvelgiant į plotą po koncentracijos kreive (AUC), nustatyta, kad vaistinio preparato injekavus į raumenis ar į veną, abiem atvejais visas absorbuoto metilprednizolono natrio sukcinato kiekis yra ekvivalentiškas.

Tyrimai rodo, kad esterinto metilprednizolono natrio sukcinato forma yra greitai ir visiškai verčiama į aktyvią metilprednizolono formą, nepriklausomai nuo vartojimo būdo. Nustatyto absorbuoto ir neprisijungusio metilprednizolono kiekis yra ekvivalentiškas suleistam į raumenis ar veną ir reikšmingai didesnis, nei tablečių ar skysčio forma išgerto prednizolono. 

Pasiskirstymas

Metilprednizolonas ekstensyviai pasiskirsto audiniuose, prasiskverbia per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną. Žmonių organizme apie 77 % metilprednizolono jungiasi su plazmos baltymais.

Metabolizmas

Daugiausia preparato metabolizuojama kepenyse į neaktyvius metabolitus, iš kurių svarbiausi yra 20-alfa-hidroksi-metilprednizolonas ir 20-beta-hidroksi-metilprednizolonas. Metabolizmą kepenyse daugiausiai vykdo CYP3A4 fermentai (apie sąveiką, susijusią su CYP3A4 tarpininkavimu, žr. 4.5 skyriuje).

Eliminacija

Vidutinis metilprednizolono pusinės eliminacijos periodas gali būti nuo 1,8 val. iki 5,23 valandų. Tariamas metilprednizolono pasiskirstymo tūris yra maždaug 1,4 ml/kg kūno svorio ir bendras klirensas – maždaug 5‑6 ml/min./kg kūno svorio.

Kaip ir kiti CYP3A4 substratai, metilprednizolonas gali būti ATP prijungiančiojo transporterio (ABC transporterio p-glikoproteinas) substratas. Tai gali būti reikšminga pasiskirstymo audiniuose ir sąveikos su kitais substratais atžvilgiu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės mažinti nereikia.

Metilprednizolonas yra dializuojamas hemodializės būdu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastinių farmakologinio saugumo, dozių toksiškumo bei kartotinų dozių tyrimų su gyvūnais metu, vaisto vartojant į veną, į pilvaplėvę, po oda, į raumenis ir maitinant enteriniu būdu pelėms, žiurkėms, triušiams ir šunims nenumatytas pavojus nepasireiškė.

Metilprednizolonas yra stipraus poveikio steroidas, kurio sukeliamus farmakologinius efektus galima prilyginti gliukokortikoidų poveikiui, įskaitant poveikį angliavandenių metabolizmui, elektrolitų ir skysčių pusiausvyrai, kraujo ląstelėms, limfiniams audiniams ir baltymų metabolizmui. Toks poveikis gali sumažinti arba stabdyti svorio augimą, sukelti limfopeniją, blužnies, užkrūčio liaukos, limfmazgių, antinksčių žievinės dalies, sėklidžių atrofiją, sukelti kepenų suriebėjimą ir kasos salelių ląstelių hiperplaziją. 30 parų trukmės trumpalaikio tyrimo su žiurkėmis metu nustatyta, kad žiurkėms vartojant metilprednizolono, gyvybinės funkcijos tampa normalios praėjus maždaug 1 mėnesio laikotarpiui po medikamento vartojimo nutraukimo. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad po 52–jų savaičių trukmės metilprednizolono suleptanato vartojimo, daugelis parametrų tampa vėl normaliais, praėjus 9 savaitėms po vartojimo užbaigimo. Preparato toksinis poveikis, vartojant kartotines dozes, nustatytas toks, koks gali būti tikėtinas po ilgalaiki vartojimo egzogeninių antinksčių žievinės dalies steroidų.

Kancerogeniškumas

Neilgalaikiais tyrimais buvo bandoma nustatyti kancerogeninį poveikį, nes vaisto substancija yra skirta vartoti tik trumpą laiką, jokių kancerogeninio poveikio požymių nerasta. Kortikosteroidų kancerogeninio poveikio aiškių įrodymų nėra.

Mutageniškumas

Tyrimų, kurių metu, naudojant šarminio išplovimo techniką kininio žiurkėno V79 ląstelėse, pažeistoje DNR buvo nustatinėjamas teratogeninis poveikis. Jokių aiškių genetinių arba chromosomų mutacijos požymių nenustatyta. Metilprednizolonas be kepenų aktyvinimo sistemos nesukelia chromosomų pažeidimo.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Embriotoksinio poveikio tyrimų su gyvūnais rezultatai parodė, kad pelėms į pilvaplėvę metilprednizolono suleidus 125 mg/kg kūno svorio dozę per parą, o žiurkėms – 100 mg/kg kūno svorio/dozę per parą, teratogeninis poveikis nepasireiškė. Žiurkėms teratogeninis poveikis pasireiškė tuo atveju, jei joms po oda buvo leidžiama mažesnė, nei 20 mg/kg kūno svorio dozė per parą. Metilprednizolono aseponatas sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms, jei joms po oda buvo leidžiama mažesnė nei 1 mg/kg kūno svorio dozė per parą

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-divandenilio fosfatas dihidratas

Bevandenis dinatrio fosfatas

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Metilprednizolono natrio sukcinato į veną vartojamų tirpalų suderinamumas bei jų vienų stabilumas arba į veną vartojamuose mišiniuose su kitomis medžiagomis priklauso nuo pH, koncentracijos, laiko, tirpalo temperatūros ir metilprednizolono tirpumo.

Siekiant išvengti nesuderinamumo bei stabilumo problemų, Metypred (metilprednizolono natrio sukcinato), jei įmanoma, būtina vartoti atskirai nuo kitų vaistinių preparatų (papildoma informacija pateikiama 4.5 skyriuje).

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Cheminis ir fizinis stabilumas rodo, kad preparatą reikia suvartoti nedelsiant arba greitai po ištirpinimo ir (arba) praskiedimo.

Paruošto ir praskiesto tirpalo laikyti šaldytuve negalima.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatą reikia vartoti nedelsiant, nebent atidarymo, tirpinimo ir praskiedimo metodas leidžia išvengti užteršimo mikrobais. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Flakoną laikyti gamintojo pakuotėje.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

I tipo stiklinis flakonas su bromobutilo gumos kamščiu ir nuplėšiamuoju dangteliu.

Pakuotės dydis

500 mg: 1 x 20 ml flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Metypred 125 mg, 250 mg, 500 mg ir 1000 mg milteliai injekciniam tirpalui ištirpinami steriliame injekciniame vandenyje. Šitą vaistinį preparatą galima leisti į veną arba į raumenis. Neatidėliotinu atveju pasirenkama injekcija į veną, preparato reikia suleisti per tinkamą laikotarpį. Jei į veną reikia suleisti didelę dozę šio vaistinio preparato, tai ją reikia suleisti per ne trumpesnį, kaip 30 minučių laikotarpį. Jei dozė yra ne didesnė, kaip 250 mg, į veną reikia leisti ne trumpiau, kaip per 5 minutes.

Injekcinio tirpalo ruošimas (tirpinimas)

Prieš infuziją į veną, pradžioje reikia paruoštą tirpalą praskiesti 5 % gliukozės vandeniniu tirpalu, izotoniniu natrio chlorido tirpalu arba 5 % gliukozės tirpalu izotoniniame natrio chlorido tirpale.

Infuzinio tirpalo ruošimas (praskiedimas)

Paruoštus infuzinius tirpalus reikia vartoti nedelsiant.

Siekiant išvengti suderinamumo problemų, šio vaistinio preparato reikia vartoti atskirai nuo kitų vaistų, ir tik nurodytuose tirpaluose. 

Reikalavimai atliekoms tvarkyti: nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti.

Prieš vartojant parenterinius preparatus, jei leidžia tirpalas ir talpyklė, reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių ir ar nepakitusi spalva. Pasibaigus tinkamumo laikui, vaistinio preparato vartoti draudžiama.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.