Lodotra

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lodotra 1 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Lodotra 1 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

Vienoje modifikuoto atpalaidavimo tabletėje yra 1 mg prednizono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė.

Lodotra 1 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

Kiekvienoje modifikuoto atpalaidavimo tabletėje yra 42,80 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė

Lodotra 1 mg:

Šviesiai gelsvai balta cilindro formos modifikuoto atpalaidavimo tabletė, 5 mm aukščio ir 9 mm skersmens, vienoje jos pusėje yra įspaudas „NP1“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Suaugusiųjų vidutinio sunkumo ir sunkaus aktyvaus reumatoidinio artrito, ypač lydimo rytinio sustingimo, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Tinkama dozė priklauso nuo būklės sunkumo ir paciento organizmo individualaus atsako. Paprastai gydymą pradėti rekomenduojama 10 mg prednizono doze. Tam tikrais atvejais gali prireikti didesnės prednizono pradinės dozės (pvz., 15 mg ar 20 mg). Atsižvelgiant į klinikinius simptomus ir organizmo atsaką, pradinę dozę galima mažinti palaipsniui iki mažesnės palaikomosios dozės.

Standartinį gydymo režimą (gliukokortikoidų vartojimą ryte) keičiant gydymu Lodotra, kuris vartojamas prieš gulant miegoti (maždaug 10 val. vakaro), reikia skirti tą pačią dozę (miligramais ekvivalentišką prednizono dozę). Vėliau dozę galima keisti atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Jeigu nė vieno stiprumo tabletėmis neįmanoma paskirti reikiamos dozės, galima vartoti rinkoje esančių šio vaistinio preparato kitų stiprumų formas. Ilgalaikiam reumatoidinio artrito gydymui prednizono paros dozė gali siekti iki 10 mg, ji turi būti nustatoma individualiai, atsižvelgiant į ligos eigos sunkumą.

Priklausomai nuo gydymo rezultatų, dozę galima mažinti palaipsniui po 1 mg kas 2‑4 savaites, kol bus pasiekta tinkama palaikomoji dozė.

Norint nutraukti gydymą Lodotra, dozę reikia mažinti palaipsniui po 1 mg kas 2‑4 savaites, jei reikia, stebint posmegeninės liaukos ir antinksčių ašies parametrus.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams bei paaugliams pakankamai neištirti, todėl šio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Lodotra reikia vartoti prieš gulant miegoti (maždaug 10 val. vakaro), vakarieniaujant ar po vakarienės. Tabletę reikia nuryti nekramtytą, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu. Jei po vakarienės praėjo 2–3 valandos, rekomenduojama Lodotra išgerti lengvai pavalgius ar užkandus (pvz., suvalgius riekelę duonos su kumpiu arba sūriu). Negalima vartoti Lodotra nepavalgius. Tai gali sumažinti biologinį prieinamumą.

Veikliosios Lodotra medžiagos atpalaidavimas prasideda po pavartojimo praėjus maždaug 4–6 valandoms, farmakologinis veikimas prasideda naktį.

Lodotra modifikuoto atpalaidavimo tabletės yra sudarytos iš branduolio, kuriame yra prednizono, ir plėvelės. Uždelstas prednizono atpalaidavimas priklauso nuo nepažeistos plėvelės. Dėl šios priežasties modifikuoto atpalaidavimo tablečių negalima laužyti, smulkinti ar kramtyti.

Pacientams, kuriems yra hipotiroidizmas arba kepenų cirozė, gali pakakti palyginti mažų dozių arba gali prireikti sumažinti dozę.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Gydymą prednizonu reikia skirti tik tuomet, kai tai absoliučiai būtina ir kartu reikia skirti tinkamą priešinfekcinį gydymą, jeigu yra šios aplinkybės:

• ūmios virusinės infekcijos (juosiančioji pūslelinė ( herpes zoster), pūslelinės virusų (herpes simplex) sukeltos infekcijos, vėjaraupiai, herpetinis keratitas);
• HBsAg teigiamas lėtinis aktyvus hepatitas;
• maždaug 8 savaitės prieš ir 2 savaitės po imunizacijos gyvomis vakcinomis;
• sisteminės mikozės ir parazitozės (pvz., užsikrėtimas apvaliosiomis kirmėlėmis);
• poliomielitas;
• limfadenitas po skiepijimo BCŽ;
• ūminė ar lėtinė bakterinė infekcija;
• buvusi tuberkuliozė (įspėjimas: reaktyvacija!). Gliukokortikoidai, pasižymėdami imunitetą slopinančiomis savybėmis, gali sukelti ar pasunkinti infekcijas. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti, pvz., atlikti tuberkulino mėginį. Ypatingos rizikos pacientams reikia skirti gydymą nuo tuberkuliozės.

Be to, gydymas prednizonu turi būti skiriamas tik būtinu atveju ir kartu reikia skirti tinkamą gydymą, jeigu yra šios aplinkybės:

• virškinimo trakto opos;
• sunki osteoporozė ir osteomaliacija;
• sunkiai kontroliuojama hipertenzija;
• sunkus cukrinis diabetas;
• psichikos sutrikimai (taip pat ir buvę praeityje);
• uždarojo ir atvirojo akies kampo glaukoma;
• ragenos opos ar ragenos pažeidimai.

Dėl gresiančio žarnų perforacijos pavojaus, prednizono galima skirti tik esant absoliučiai būtinybei ir tinkamai stebint ligonį šiais atvejais:

• sunkus opinis kolitas su gresiančia perforacija;
• divertikulitas;
• enteroanastomozės (iš karto po operacijos).

Jei Lodotra vartojamas nevalgius, kraujyje nesusidaro reikiama prednizono koncentracija. Pakankamam veiksmingumui užtikrinti, Lodotra visada reikia vartoti vakarieniaujant arba po vakarienės. Be to, net ir vartojant Lodotra taip, kaip rekomenduojama, visų farmakokinetikos tyrimų duomenimis, 6–7 % vartojusiųjų, ir vieno farmakokinetikos tyrimo duomenimis – 11 % vartojusiųjų buvo nustatytos mažos plazmos koncentracijos. Tai reikia turėti omenyje, jeigu Lodotra yra nepakankamai veiksmingas. Tokiais atvejais galima apgalvoti gydymo keitimą įprastomis vaistinio preparato greito atpalaidavimo formomis.

Vietoje greito atpalaidavimo prednizono tablečių negalima skirti gydymo Lodotra nekeičiant gydymo režimo, Lodotra veikliosios medžiagos atpalaidavimas pasižymi uždelstu mechanizmu. 

Norint keisti ar baigti gydymą arba nutraukti ilgalaikį gydymą, reikia turėti omenyje šiuos pavojus: reumatoidinio artrito suaktyvėjimą, ūminį antinksčių nepakankamumą (ypač stresinėse situacijose, pvz., esant infekcijai, po nelaimingo atsitikimo, padidėjus fiziniam krūviui), kortizono nutraukimo sindromą.

Dėl farmakologinių savybių Lodotra neskirtinas ūminių indikacijų atveju vietoje prednizono greito atpalaidavimo tablečių. 

Vartojant Lodotra, reikia apsvarstyti galimą padidėjusį insulino ar geriamųjų gliukozės kiekį mažinančių preparatų poreikį. Todėl cukriniu diabetu sergančius pacientus reikia gydyti atidžiai stebint.

Lodotra gydant pacientus, kuriems yra sunkiai kontroliuojama hipertenzija, būtina reguliariai matuoti kraujospūdį.

Pacientus, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti, nes gresia būklės pasunkėjimas. 

Dėl miokardo plyšimo grėsmės, skiriant kortikosteroidų, įskaitant prednizono, neseniai persirgusiems miokardo infarktu pacientams, būtina laikytis atsargumo.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, kortikosteroidų, įskaitant prednizono, būtina skirti atsargiai.

Vartojant Lodotra, miego sutrikimų pasitaiko dažniau, nei vartojant įprastų greito atpalaidavimo farmacinių formų, kurios yra geriamos ryte. Jei pasireiškia nemiga ir ji nepraeina, gali būti patartina gydymą keisti įprastomis greito atpalaidavimo farmacinėmis formomis.

Gydymas Lodotra gali maskuoti jau esančios ar besivystančios infekcijos požymius ir simptomus, ir tai gali apsunkinti diagnostiką.

Net gydant mažomis dozėmis, ilgalaikis Lodotra vartojimas didina infekcijos riziką. Šias infekcijas gali sukelti ir mikroorganizmai, kurie normaliomis sąlygomis retai sukelia ligas (oportunistų sukeltos infekcinės ligos).

Pacientams, gydomiems gliukokortikoidais, kai kurios virusų sukeltos ligos (vėjaraupiai, tymai) gali pasižymėti sunkesne eiga. Pacientams, kurių imunitetas yra susilpnėjęs, ir kurie nėra sirgę vėjaraupiais arba tymais, rizika yra didesnė. Tokiems pacientams, kurie gydymo Lodotra metu kontaktuoja su sergančiaisiais vėjaraupiais arba tymais, prireikus galima pradėti prevencinį gydymą.

Pacientams, kuriems yra arba įtariamas apsikrėtimas strongiloidais (apvaliosiomis kirmėlėmis), gliukokortikoidai gali sukelti strongiloidų hiperinfekciją ir, lervoms plačiai migruojant, jos paplitimą.

Paprastai galima vakcinacija neaktyviomis vakcinomis. Tačiau reikia turėti omenyje, kad vartojant dideles gliukokortikoidų dozes, organizmo imuninis atsakas ir atitinkamai vakcinacijos veiksmingumas gali susilpnėti.

Jei Lodotra gydoma ilgai, reikia reguliariai tirti ligonio būklę (įskaitant oftalmologinį ištyrimą kas tris mėnesius); jei vartojamos palyginti didelės dozės, reikia užtikrinti pakankamą kalio turinčių papildų vartojimą, natrio kiekio ribojimą ir tikrinti kalio kiekį serume.

Jei gydymo Lodotra metu patiriamas stiprus fizinis stresas, sukeltas tam tikrų veiksnių (nelaimingi atsitikimai, chirurginės procedūros ir kt.), gali prireikti laikinai padidinti dozę.

Priklausomai nuo gydymo trukmės ir vartojamų dozių, tikėtinas neigiamas poveikis kalcio apykaitai. Todėl rekomenduojama taikyti osteoporozės profilaktikos priemones, ir tai ypač svarbu, jei yra kitų rizikos veiksnių (įskaitant šeiminę predispoziciją, vyresnį amžių, postmenopauzę, nepakankamą baltymų bei kalcio suvartojimą, gausų rūkymą, gausų alkoholio vartojimą ir mažą fizinį aktyvumą). Pagrindinės profilaktinės priemonės yra pakankamas kalcio ir vitamino D vartojimas ir fizinis aktyvumas. Jei jau nustatyta osteoporozė, reikia apsvarstyti papildomą gydymą.

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato. Preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas ar Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Dideles prednizono dozes vartojant ilgai (30 mg per parą mažiausiai 4 savaites), pasireiškė grįžtami spermatogenezės sutrikimai, kurie išliko keletą mėnesių po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Širdį veikiantys gliukozidai: esant kalio stygiui, gali sustiprėti gliukozidų poveikis.

Vidurius laisvinantys preparatai: padidėja kalio ekskrecija.

Geriamieji preparatai nuo cukrinio diabeto: silpnėja kraujo gliukozės kiekį mažinantis poveikis.

Kumarino junginiai: kumarino grupės antikoaguliantų poveikis gali silpnėti arba stiprėti.

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo, salicilatai ir indometacinas: didėja virškinimo trakto kraujavimo rizika.

Nedepoliarizuojantys miorelaksantai: raumenų relaksacija gali pailgėti.

Atropinas ir kiti anticholinerginiai preparatai: vartojant kartu su Lodotra, gali papildomai didėti akispūdis.

Prazikvantelis: gliukokortikoidai gali mažinti prazikvantelio koncentraciją kraujyje.

Chlorokvinas, hidroksichlorokvinas, meflokvinas: didėja miopatijos, kardiomiopatijos rizika.

Somatropinas: gali sumažėti somatropino veiksmingumas.

Estrogenai (pvz., geriamieji kontraceptikai): gali stiprėti gliukokortikoidų veiksmingumas.

Saldymedžio preparatai: galimas gliukokortikoidų metabolizmo slopinimas.

Rifampicinas, fenitoinas, barbitūratai, bupropionas ir primidonas: mažėja giukokortikoidų veiksmingumas.

Ciklosporinas: didėja ciklosporino koncentracija kraujyje. Didėja traukulių pavojus.

Amfotericinas B: didėja hipokalemijos pavojus.

Ciklofosfamidas: gali stiprėti ciklofosfamido poveikis.

AKF inhibitoriai: didėja kraujo ląstelių kiekio pokyčių rizika.

Aliuminio ir magnio turintys antacidiniai preparatai: mažėja gliukokortikoidų absorbcija. Tačiau dėl Lodotra uždelsto atpalaidavimo mechanizmo, sąveika tarp prednizono bei aliuminio ir magnio turinčių antacidinių preparatų yra mažai tikėtina.

Poveikis diagnostinių tyrimų rezultatams: alerginių tyrimų metu odos reakcijos gali būti slopinamos. Pavartojus protirelino, TTH padidėjimas gali būti mažesnis.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Nėštumo metu Lodotra galima vartoti tik tuomet, kai nauda viršija galimą pavojų. Vartotina mažiausia veiksminga Lodotra dozė, reikalinga tinkamai ligos kontrolei palaikyti.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nėštumo metu farmakologinėmis dozėmis vartojami gliukokortikoidai gali didinti vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimo, širdies ir kraujagyslių ligų ir (arba) medžiagų apykaitos ligų pasireiškimo suaugus riziką bei turėti įtakos gliukokortikoidų receptorių tankio, neuromediatorių apykaitos ir elgesio pokyčių atsiradimui.

Tyrimų su gyvūnais metu prednizonas sąlygojo nesuaugusio gomurio formavimąsi (žr. 5.3 skyrių). Tęsiasi diskusijos apie žmogaus vaisiaus nesuaugusio gomurio padidėjusią riziką, sąlygotą gliukokortikoidų vartojimo per pirmąjį nėštumo trimestrą.

Jei gliukokortikoidų vartojama nėštumo pabaigoje, gresia vaisiaus antinksčių žievės atrofijos pavojus ir naujagimiui gali prireikti pakaitinio gydymo lėtai mažinant dozę.

Žindymas

Nedidelis kiekis gliukokortikoidų (iki 0,23 % išgertos dozės) patenka į motinos pieną. Jei vartojamos iki 10 mg paros dozės, į motinos pieną patenkantis kiekis yra neišmatuojamai mažas. Pranešimų apie žalą kūdikiui negauta. Vis dėlto gliukokortikoidų reikėtų skirti tik tuomet, kai nauda motinai ir vaikui viršija pavojų.

Vartojant didesnes nei 10 mg per parą dozes, koncentracijos motinos piene/kraujo plazmoje santykis didėja (pvz., vartojant 80 mg prednizono per parą, motinos piene nustatoma koncentracija, atitinkanti 25 % koncentracijos kraujo serume), tokiais atvejais rekomenduojama žindymą nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio sunkumas ir dažnis, išvardytas toliau, priklauso nuo dozės ir gydymo trukmės.

Vartojant Lodotra rekomenduojamų dozių ribose (gydymas mažomis gliukokortikoidų dozėmis skiriant nuo 1 iki 10 mg paros dozę) išvardytas nepageidaujamas poveikis pasitaiko rečiau ir būna silpnesnis, palyginti su didesnėmis nei 10 mg paros dozėmis.

Nepageidaujamo poveikio, kuris priklauso nuo dozės ir gydymo trukmės, dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

Dažni: nedidelė leukocitozė, limfopenija, eozinopenija, policitemija.

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas: tachikardija.

Imuninės sistemos sutrikimai:

Dažni: susilpnėjęs imunitetas, užmaskuotos infekcijos, latentinių infekcijų pasunkėjimas.

Reti: alerginės reakcijos.

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: padidėjęs imlumas infekcijoms ir jų sunkumas.

Endokrininiai sutrikimai

Dažni: antinksčių slopinimas ir Kušingo (Cushing) sindromo paskatinimas (tipiški simptomai: mėnuliškas veidas, viršutinės kūno dalies nutukimas ir pilnakraujystė).

Reti: sutrikusi lytinių hormonų sekrecija (amenorėja, impotencija), skydliaukės funkcijos sutrikimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: natrio susilaikymas ir edema, padidėjusi kalio ekskrecija (įspėjimas: aritmijos), padidėjęs apetitas ir kūno svorio prieaugis, sumažėjusi gliukozės tolerancija, cukrinis diabetas, hipercholesterolemija ir hipertrigliceridemija.

Dažnis nežinomas: grįžtama epidurinė, epikardinė arba tarpuplaučio lipomatozė, hipokaleminė alkalozė.

Psichikos sutrikimai

Dažni: nemiga.

Reti: depresija, dirglumas, euforija, sustiprėję impulsai, psichozė.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Reti: smegenų pseudotumoras, latentinės epilepsijos manifestacija ir jos metu padidėjęs polinkis traukuliams.

Akių sutrikimai

Dažni: katarakta, ypač su užpakaliniu pokapsuliniu lęšiuko patamsėjimu, glaukoma.

Reti: su ragenos išopėjimu susijusių simptomų pasunkėjimas, virusų, grybelių ir bakterijų sukelto akių uždegimo sustiprėjimas.

Dažnis nežinomas: centrinė serozinė chorioretinopatija.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: hipertenzija, padidėjusi arteriosklerozės ir trombozės rizika, vaskulitas (taip pat nutraukimo sindromas po ilgalaikio gydymo).

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni (kartu nevartojant NVNU): virškinimo trakto išopėjimas, virškinimo trakto kraujavimas

Reti: pankreatitas.

Dažnis nežinomas: pykinimas, viduriavimas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: rausvosios strijos, atrofija, telangiektazės, padidėjęs kapiliarų trapumas, petechijos, ekchimozė (dėminė kraujosruva).

Nedažni: hipertrichozė (padidėjęs plaukuotumas), steroidiniai spuogai, sulėtėjęs žaizdų gijimas, į rožinę panašus (perioralinis) dermatitas, pakitusi odos pigmentacija.

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., vaistų sukelta egzantema.

Dažnis nežinomas: hirsutizmas (padidėjęs moterų plaukuotumas).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: raumenų atrofija ir silpnumas, osteoporozė (susijusi su doze, gali atsirasti net trumpai pavartojus).

Reti: aseptinė osteonekrozė (žastikaulio ir šlaunikaulio galvutės).

Dažnis nežinomas: steroidinė miopatija, sausgyslių plyšimas, stuburo ir ilgųjų kaulų lūžiai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ūmaus apsinuodijimo Lodotra atvejų nepasitaikė. Perdozavus tikėtini sustiprėję nepageidaujami poveikiai, ypač endokrininiai, metaboliniai ir susiję su elektrolitais (žr. 4.8 skyrių).

Žinomo prednizono priešnuodžio nėra. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – gliukokortikoidai, ATC kodas – H02AB07.

Prednizonas yra nefluorintas sisteminio poveikio gliukokortikoidas.

Prednizonas pasižymi nuo dozės priklausomu poveikiu beveik visų audinių metabolizmui. Fiziologinėmis sąlygomis šis poveikis yra gyvybiškai svarbus organizmo homeostazei išlaikyti ramybės ir streso sąlygomis bei imuninės sistemos veiklai kontroliuoti.

Dozėmis, kurioms įprastai skiriamas Lodotra, prednizonas pasižymi greitu priešuždegiminiu (antieksudaciniu ir antiproliferaciniu) poveikiu ir uždelstu imunitetą slopinančiu poveikiu. Jis slopina imuninių ląstelių chemotaksį ir aktyvumą bei uždegimo mediatorių, pvz., lizosomų fermentų, prostaglandinų ir leukotrienų išsiskyrimą ir poveikį bei imunines reakcijas.

Ilgalaikis gydymas didelėmis dozėmis susilpnina imuninės sistemos ir antinksčių žievės atsaką. Hidrokortizonui būdingas stiprus mineralotropinis poveikis, juo pasižymi ir prednizonas, ir gali prireikti tikrinti serumo elektrolitų koncentraciją.

Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų organizme prouždegiminių citokinų, pvz., interleukinų IL-1 ir IL-6 bei tumoro nekrozės faktoriaus (TNFα) didžiausia plazmos koncentracija nustatoma ankstyvomis ryto valandomis (pvz., IL-6 –tarp 7-tos ir 8-tos valandos). Pavartojus Lodotra ir nakties metu atsipalaidavus prednizonui (absorbcija prasideda 2–4 val. nakties, didžiausia koncentracija susidaro paryčiui tarp 4–6 val.)

Lodotra veiksmingumas ir saugumas įvertinti dviejų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, metu.

Pirmojo daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, III fazės 12 savaičių trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo iš viso 288 pacientai, anksčiau gydyti prednizonu arba prednizolonu, metu vienai grupei pacientų gydymas buvo pakeistas tokia pačia Lodotra doze; šios grupės pacientams rytinio sustingimo trukmė sumažėjo vidutiniškai 23 %, o kontrolinės grupės pacientams ji nepakito. Išsamesni duomenys pateikti toliau esančioje lentelėje.

Santykinis rytinio sustingimo trukmės pokytis po 12 gydymo savaičių

Vėliau vykusios atviros tęstinės fazės metu (gydymo trukmė -9 mėn.) rytinio sutingimo trukmės santykinis vidurkio pokytis siekė maždaug 50 % palyginti su pradine trukme. 

Rytinio sustingimo trukmės pokytis po 12 mėnesių gydymo Lodotra 

To paties tyrimo metu, po 12 gydymo savaičių Lodotra gydytųjų grupėje prouždegiminio citokino IL-6 sumažėjimo mediana siekė 29 %, o palyginamosios grupės pacientams, gydytiems standartiniu prednizonu, pokyčių nenustatyta. Po 12 gydymo Lodotra mėnesių IL-6 koncentracija išliko stabili.

IL-6 koncentracijos pokyčiai po 12 mėn. gydymo

Dydžiai < 200 IU/L prilyginti 200 IU/L statistinei analizei

Lodotra veiksmingumą patvirtino antrojo, atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatai; šio tyrimo metu gydymas LEMVNR (Ligos eigą modifikuojančiais vaistais nuo reumato) buvo papildytas Lodotra pacientams, kurių organizmo atsakas į gydymą vien LEMVNR buvo nepakankamas. Po 12 savaičių Lodotra vartojusių pacientų grupėje nustatytas reikšmingai didesnis ACR20 ir ACR50 atsako dažnis (atitinkamai 46,8 % ir 22,1 %) palyginti su placebo grupe (atitinkamai 29,4 % ir 10,1 %). Taip pat nustatytas didesnis DAS 28 (Ligos aktyvumo indekso) pokyčio vidurkis lyginant su pradine reikšme (nuo 5,2 Lodotra grupėje ir 5,1 placebo grupėje): praėjus 12 savaičių Lodotra grupėje šis pokytis buvo -1,2 balų, o placebo grupėje pokytis buvo -0,7 balų.

Be to, Lodotra grupėje po 12 gydymo savaičių rytinio sustingimo trukmės vidurkis buvo 86,0 minutės (sutrumpėjo 66 minutėmis), o placebo grupėje – 114,1 minute (sutrumpėjo 42,6 minutėmis). Lodotra buvo galima saugiai vartoti kartu su kitais LEMVNR.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Lodotra yra prednizono turinčios modifikuoto atpalaidavimo tabletės. Išgėrus Lodotra, prednizonas atpalaiduojamas po 4–6 valandų. Vėliau prednizonas absorbuojamas greitai ir beveik visas.

Pasiskirstymas

Didžiausia koncentracija kraujo serume susidaro po pavartojimo praėjus maždaug 6–9 valandoms.

Biotransformacija

Daugiau nei 80 % prednizono pavirsta prednizolonu pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Santykis tarp prednizono ir prednizolono yra maždaug 1:6–1:10. Paties prednizono farmakologinis poveikis nežymus. Prednizolonas yra jo aktyvusis metabolitas. Junginiai grįžtamai jungiasi prie plazmos baltymų, pasižymi didesniu afinitetu transkortinui (kortikosteroidus surišančiam globulinui, KSG) ir mažesniu afinitetu plazmos albuminui.

Vartojant mažas dozes (iki 5 mg), laisvo prednizolono yra maždaug 6 %. Vartojant tokias dozes, metabolinė eliminacija yra linijinė (proporcinga dozei). Vartojant didesnes nei 10 mg dozes, transkortino surišančioji galia vis labiau išsenka ir laisvojo prednizolono lieka daugiau. Tai gali sąlygoti greitesnę metabolinę eliminaciją.

Eliminacija

Pirmiausia prednizolonas yra eliminuojamas kepenų metabolizmo keliu, maždaug 70 % gliukuroninimo ir maždaug 30 % sulfatinimo būdu. Taip pat susidaro 11ß,17 ß-dihidroksiandrosta-1,4-dien-3-onas ir 1,4-pregnadien-20-olis. Šie metabolitai nepasižymi hormoniniu poveikiu ir pašalinami pirmiausia per inkstus. Nežymūs nepakitusio prednizono ir nepakitusio prednizolono kiekiai aptinkami šlapime. Prednizolono plazmos pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 3 valandos. Pacientų, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, pusinės eliminacijos periodas gali pailgėti ir reikia apsvarstyti dozės mažinimą. Prednizolono biologinių poveikių trukmė viršija jo buvimo plazmoje trukmę.

Biologinis prieinamumas

2003 metais atlikus biologinio prieinamumo tyrimą, kuriame dalyvavo 27 sveiki asmenys ir kurio metu buvo lyginama su prednizolono greito atpalaidavimo tabletėmis, gauti šie rezultatai:

Vertės yra mažiausių kvadratų geometriniai vidurkiai ir ribos.

Diagrama: Prednizono vidutinės plazmos koncentracijos pavartojus vienkartinę 5 mg prednizono dozę, išgėrus Lodotra 5 mg arba greito atpalaidavimo tabletę. 5 mg greito atpalaidavimo tabletė (A: nevalgius, pavartota 2 val. po vidurnakčio), Lodotra 5 mg (B: 2.5 val. po lengvos vakarienės) ir Lodotra 5 mg (C: iš karto po sočios vakarienės). 

Plazmos koncentracijų kreivės pavartojus Lodotra ar greito atpalaidavimo tabletę yra labai panašios, tačiau svarbus skirtumas yra tas, jog išgėrus Lodotra stebimas 4–6 valandų uždelsimas. Mažesnės plazmos koncentracijos nustatytos 6–7 % atvejų. 

Remiantis AUC ir C_max, akivaizdžiai matyti, kad šie rodikliai yra proporcingi Lodotra 1 mg, 2 mg ir 5 mg dozei.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Sublėtinis/lėtinis toksiškumas

Žiurkėms nuo 7 iki 14 dienų kasdien intraperitonialiai suleidus 33 mg/kg kūno svorio, šviesos ir elektroniniu mikroskopu nustatyti Langerhanso ląstelių pokyčiai. Triušiams eksperimentinis kepenų pažeidimas pasireiškė 2–4 savaites kasdien skiriant 2–3 mg/kg kūno svorio. Histotoksinis poveikis (mionekrozė) pasireiškė po keleto savaičių skiriant 0,5–5 mg/kg kūno svorio jūrų kiaulytėms ir 4 mg/kg kūno svorio šunims.

Mutageninis ir navikų atsiradimą skatinantis poveikis

Tyrimų su gyvūnais metu prednizono toksinis poveikis buvo susijęs su sustiprėjusiu farmakologiniu poveikiu. Įprastų genotoksiškumo tyrimų metu prednizono toksinio poveikio genams nenustatyta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Gyvūnų reprodukcijos tyrimų metu nustatyta, kad gliukokortikoidai, tokie kaip prednizonas, sukelia sklaidos defektus (nesuaugęs gomurys, skeleto malformacijos). Skiriant parenteraliai, žiurkėms pasitaikė nedidelių kaukolės, žandikaulio ir liežuvio sklaidos defektų. Nustatytas vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimas (taip pat žr. 4.6 skyrių).

Panašus poveikis laikomas mažai tikėtinu terapines dozes vartojantiems pacientams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Povidonas K 29/32

Raudonasis geležies oksidas E 172

Tabletės plėvelė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kalcio–vandenilio fosfatas dihidratas

Glicerolio dibehenatas

Magnio stearatas

Povidonas K 29/32

Geltonasis geležies oksidas E 172

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

Pirmą kartą atidarius buteliuką, tinkamumo laikas – 14 savaičių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Talpyklė, kurioje yra 30 arba 100 modifikuoto atpalaidavimo tablečių.

Baltas buteliukas pagamintas iš didelio tankio polietileno (DTPE). Užsukamasis dangtelis (jame yra sausiklio kapsulė) pagamintas iš DTPE, jo apvade yra trys iškilūs taškai, kad būtų lengviau atsukti.

Talpyklė, kurioje yra 500 modifikuoto atpalaidavimo tablečių.

Baltas buteliukas pagamintas iš didelio tankio polietileno (su nedideliu kiekiu MTPE).

Užsukamasis dangtelis (be iškilių taškų) pagamintas iš polipropileno.

Pakuočių dydžiai: buteliukai, kuriuose yra 30 arba 100 modifikuoto atpalaidavimo tablečių.

Gydymo įstaigoms skirtos pakuotės: buteliukai, kuriuose yra 30, 100 arba 500 modifikuoto atpalaidavimo tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.