Telmisartan Inteli

Telmisartanas, 40mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Telmisartanas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Telmisartan Inteli 40 mg tabletės

Telmisartan Inteli 80 mg tabletės

Telmisartanas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB “INTELI GENERICS NORD” Šeimyniškių g. 3

Vilnius, LT-09312 Lietuva

1.2. Gamintojas

Laboratorios LICONSA S.A.

Av. Miralcampo 7, Pol. Ind. Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Ispanija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai lizdinė plokštelė, N28

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip

Telmisartan Torrent 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (NL/H/2404/001-003/DC)

Telmisartan Sandoz 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (NL/H/1801/001-003/DC)

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Telmisartan Torrent 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (RT suteikta 2012-09-07)

Telmisartan Sandoz 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (RT suteikta 2011-01-26)

Telmisartan Egis 20 mg, 40 mg ir 80 mg tabletės (RT suteikta 2012-09-07)

Telmisartan-ratiopharm 40 mg ir 80 mg tabletės (RT suteikta 2010-09-16)

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Micardis 40 mg tabletės Micardis 80 mg tabletės

RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Telmisartan Inteli 40 mg tabletės ir Telmisartan Inteli 80 mg tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Micardis 40 mg ir 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija), kuris registruotos ES šalyse 1998-12-16. Reg. Nr. EU/1/98/090/001-004, 013, 015, 017, 019, 021.

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Micardis 80 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) esančiu Ispanijos rinkoje.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra telmisartanas, kuris yra vartojamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti, širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TELMISARTANAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (4’-[(1,4’-Dimethyl-2’propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)methyl][1-1’-Biphenyl]-2-carboxylic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Mokslinės literatūros duomenimis yra žinomos trys telmisartano polimorfinės formos: A, B ir C.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys pateikti uždarojoje gamybos bylos dalyje.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Telmisartano struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: elementine analize, IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir rentgeno spindulių analize. Telmisartano polimorfinė A forma įrodyta rentgeno spindulių difraktomeru.

S.3.2. Priemaišos

Duomenys pateikti, priemaišų kontrolė pakankama.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos telmisartano specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

Visi metodai aprašyti pakankamai. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Telmisartano kokybei nustatyti naudojami analitiniai metodai validuoti pagal ICH reikalavimus.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos trijų serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Telmisartano specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur., papildomai įtraukiant parametrus, kuriuos reglamentuoja ICH gairės.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Byloje pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai, jų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Telmisartano talpyklė yra dvigubi, antistatiniai, mažo tankio polietileno (MTPE) maišai, kurie pakuojami į didelio tankio polietilenines (DTPE) statines. MTPE ir DTPE analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti. Patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011, reikalavimus pateiktas.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Trijų serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/2736/99 reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH;

pagreitintas tyrimas: 40 ± 2C/75  ± 5  RH.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, gamintojo siūlomas 3 metų telmisartano perkontrolės laikas yra priimtinas.

Palyginamieji registruojamų preparatų ir referencinio preparato (Micardis) tirpumo tyrimo tyrimai atlikti pagal „Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/QWP/1401/98“ reikalavimus, apskaičiuojant panašumo faktorių (f2). Rezultatai parodė, kad registruojamo vaisto ir referencinio vaistinio preparato tirpimo profilis yra panašus. Atlikti palyginamieji Telmisartan 80 mg ir 40 mg tablečių tirpumo tyrimai, esant pH 7,5, pH 1,2 (0,1 N HCl) ir pH 4,5. Rezultatai parodė, kad abiejų stiprumų (40 mg ir 80 mg) registruojamų preparatų tirpumo profilis yra panašus.

Byloje pateikti palyginamieji Telmisartan tablečių ir referencinio preparato (Micardis tabletės) tyrimai atlikti esant pH 1,2 (0,1 N HCl), pH 4,5, pH 6,8 ir pH 7,5.

Atlikti registruojamo (80 mg tablečių) ir referencinio (80 mg tablečių) preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra Alu/Alu izdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą:

Laboratorios LICONSA S.A.

Avenida Miralcampo 7, Polígono Industrial Miralcampo

19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Ispanija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Gamybos proceso schema ir aprašymas pateiktas. P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateikti išsamūs dviejų gamybinių serijų kiekvieno stiprumo tablečių gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių pagalbinės medžiagos atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti. P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Ph. Eur. P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateiktas magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina.

P.5.2 Analitinės procedūros

Tablečių dozuotės vienodumo, atsparumo traiškymui ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Vandens kiekis analizuojamas pagal Karl Fisher metodą. Telmisartano tapatybė nustatoma HPLC metodu. Giminingų priemaišų kiekis kontroliuojamas HPLC metodu. Telmisartano kiekis analizuojamas HPLC metodu. Tirpimo parametras nustatomas HPLC metodu.

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti kiekvieno stiprumo dviejų eksperimentinių serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti. Visų medžiagų kokybė yra priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra aliuminio/aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Byloje pateiktos vidinės pakuotės medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, IR spektrai. Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EC reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Kiekvieno stiprumo 2-jų serijų stabilumo tyrimų duomenys atlikti ilgalaikiu tyrimu (25±2°C/60±5%RH), tarpinėmis sąlygomis (30 ± 2 C/65  ± 5  RH) ir pagreitintu tyrimu (40±2°C/75±5%RH). Galutinis produktas buvo laikomas Alu/Alu lizdinėse plokštelėse.

Fotostabilumo tyrimas kiekvieno stiprumo vienai serijai atliktas laikantis ICH Q1B reikalavimų.

Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas yra priimtinas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktas magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Telmisartan Inteli 40 mg tabletės ir Telmisartan Inteli 80 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Nagrinėjama generinė paraiška buvo pateikta suteikti rinkodaros teisę nacionalinės procedūros būdu vaistiniam preparatui Telmisartan Inteli 40/80 m tabletės. Originalus produktas yra Micardis, EB registruotas nuo 1998 metų gruodžio. Telmisartanas yra angiotenzino II specifinio poveikio antagonistas. Pareiškėjo siūloma registruoti indikacija yra:

Arterinė hipertenzija

Suaugusių žmonių pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika

Sergamumo dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mažinimas suaugusiems žmonėms, kuriems yra:

akivaizdi trombinė aterosklerozinė kardiovaskulinė liga (anamnezėje yra išeminė širdies liga,

insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba

II tipo cukrinis diabetas su patvirtinta organų-taikinių pažaida.

Ikiklinikiniams aspektams pagrįsti pareiškėjas pateikė Dr. N. Fernandez 29 bibliografinių šaltinių apžvalgą. Cituojami šaltiniai iki 2008 metų.

Atsižvelgiant į paraiškos tipą ši protokolo dalis nepildoma.

• FARMAKODINAMIKA

-

• FARMAKOKINETIKA

-

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

-

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6, 5.1,5.2 ir 5.3 skyriuose informacija nesiskiria nuo referencinio produkto patvirtinto Lietuvoje priedų. Pastabų nėra.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

3.6.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

3.6.2. Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Telmisartano farmakodinaminės, farmakokinetinės ir toksikologinės savybės yra gerai žinomos. Ikiklinikinė apžvalga pakankamai geros kokybės. Remiantis duomenimis, pateiktais ikiklinikinėm savybėms pagrįsti, priežasčių pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. nesuteikti rinkodaros teisės nėra.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Ši nacionalinė generinė paraiška buvo pateikta, siekiant gauti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Telmisartan Inteli tablečių dviems stiprumams – 40 ir 80 mg. Originalus produktas yra Micardis, registruotas nuo 1998 metų gruodžio. Telmisartanas yra specifinis angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas.

Klinikinė apžvalga, apimanti 21 bibliografinį šaltinį iki 2007 metų yra parašyta farmakologo dr. N. Fernandez ir pasirašyta 2010.03.04. Ekspertas yra pakankamai kompetentingas, o apžvalga yra geros kokybės.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Telmisartano farmakokinetinės savybės yra tokios:

Absorbcija

Telmisartanas rezorbuojamas greitai, tačiau rezorbuojamas kiekis skiriasi. Vidutinis absoliutus medikamento biologinis prieinamumas yra maždaug 50 %. Išgėrus 40 mg telmisartano dozę valgio metu, plotas po koncentracijos kreive (AUC0-∞) sumažėja maždaug 6 %, išgėrus 160 mg dozę − 19 %. Praėjus 3 val. po

telmisartano pavartojimo, koncentracija kraujo plazmoje būna vienoda ir tuo atveju, kai jo geriama valgio metu, ir tuo atveju, kai geriama nevalgius.

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Manoma, jog dėl nedidelio AUC sumažėjimo preparato veiksmingumas neturėtų mažėti. Telmisartano koncentracijos kraujo plazmoje priklausomumas nuo dozės nėra tiesinis. Vartojant didesnes nei 40 mg dozes, Cmax ir kiek mažiau AUC didėja neproporcingai dozės dydžiui.

Pasiskirstymas

Daug (> 99,5 %) telmisartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia alfa-1 rūgščiųjų glikoproteinų. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė (Vdss), yra maždaug 500 l.

Biotransformacija

Telmisartanas metabolizuojamas konjugacijos būdu į nepakitusio preparato gliukuronidus. Konjugatai farmakologinio aktyvumo neturi.

Eliminacija

Organizme telmisartano koncentracijos mažėjimas yra bieksponentinis, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra > 20 val. Cmax ir šiek tiek mažiau AUC didėja neproporcingai dozės dydžiui. Vartojant rekomenduojamą

dozę, klinikai reikšmingo telmisartano kaupimosi organizme nepastebėta. Preparato koncentracija moterų kraujo plazmoje būna didesnė negu vyrų, tačiau dėl to jo veiksmingumas reikšmingai nekinta.

Tiek išgertas, tiek injekuotas telmisartanas iš organizmo eliminuojamas beveik tik su išmatomis, daugiausiai nepakitusio preparato pavidalu. Pro inkstus išsiskiria < 1 % dozės. Palyginti su kepenų kraujotaka (apie 1500 ml/min.), bendras telmisartano klirensas kraujo plazmoje (Cltot) yra didelis (maždaug 1000 ml/min.).

Specialios populiacijos

Lytis

Nustatyta, jog moterų kraujo plazmoje Cmax ir AUC yra atitinkamai maždaug 3 ir 2 kartus didesni negu vyrų.

Senyvi žmonės

Pagyvenusių ir jaunesnių negu 65 metų žmonių organizme telmisartano farmakokinetika nesiskiria.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pastebėta, jog pacientų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kraujo plazmoje preparato koncentracija gali būti du kartus didesnė, o dializuojamų inkstų nepakankamumu sergančių ligonių kraujo plazmoje mažesnė. Dialize preparato iš inkstų nepakankamumu sergančių ligonių organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi daug jo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme telmisartano pusinės eliminacijos laikas nekinta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tyrimais nustatyta, jog ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme absoliutus biologinis telmisartano prieinamumas yra didesnis, t. y. beveik 100 %, tačiau pusinės eliminacijos laikas nekinta.

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. TEL- Two-way cross-over, controlled, block randomized, single dose BESD-02-LIC/08 bioequivalence study of Telmisartan Liconsa 80 mg immediate release tablet (test formulation) vs. Micardis 80 mg immediate release tablet reference formulation (Boehringer Ingelheim, Spain) in healthy male and

female volunteers, in fasting conditions.

Pradėtas: 2008 birželio 5

Baigtas protokolas: 2008 lapkričio 27

Užsakovas

Tyrimų centrasThe Ministry of Health Clinical Hospital of the Moldavian Republic

Puskin Str. 51

Chisinau. The Republic of Moldavia

Tyrimo monitoringą atliko:

3S-Pharmacological Consultation & Research GmbH

Pagrindinis tyrėjas

Parašai yra.

Tyrimo tikslasPalygintiregistruojamopreparato80mgstiprumovienosgreito

atpalaidavimotabletėsdozėsirreferenciniopreparato(Micardis®

Boehringer Ingelheim, Spain) bioprieinamumą. Tyrimas atlikas su sveikais

savanoriais.Bioekvivalentiškumasgrindžiamastelmisartanokiekiais,

nustatytais kraujo plazmoje pavartojus tiriamojo ir referencinio preparato.

DizainasVieno centro, atsitiktinės parinkties, 2-jų etapų kryžminis vienos dozės

tyrimas, su 16 parų pertrauka tarp etapų.

Referencinis preparatas

Veikliosios medžiagos kiekis produktuose yra tas pats. Skiriasi pagalbinių medžiagų sudėtis, tačiau nėra duomenų, kad nors viena jų ženkliai galėtų įtakoti telmisartano pasisavinimą:

1 lentelė. Registruojamojo ir referencinio produkto pagalbinių medžiagų sudėties skirtumai.

Tirti asmenys

92 sveiki vyriškos ir moteriškos lyties kaukazo rasės savanoriai pradėjo ir 86 baigė tyrimą. Statistiškai analizuoti visi 92.

Viena pacientė iškrito dėl teigiamo nėštumo testo, vienas dėl karščiavimo, vienas dėl teigiamo alkoholio testo, kiti trys – dėl pasitraukė iš tyrimo asmeninių priežasčių.

Nepageidaujami reiškiniai

Sunkių nepageidaujamų reakcijų tyrimo metu nustatyta nebuvo. Penkiolika nepageidaujamų reiškinių, iš kurių trys buvo nesunkūs ir dvylika vidutinio sunkumo užfiksuota vienuolikai tyrime dalyvavusių subjektų. Visiems savanoriams nepageidaujami reiškiniai praėjo iki baigiantis tyrimui. Trumpa pasireiškusių reakcijų santrauka pateikta toliau lentelėje:

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

Toliau lentelėje pateikiama apibendrinti telmisartano referencinio produkto (R) ir tirto produkto (T) farmakokinetikos parametrai 86 tirtiems asmenims:

Analizės metodai

Kraujo mėginiai buvo imami prieš vaisto dozę ir po: 0.167; 0.33; 0.5; 0.75; 1.0; 1.33; 1.67; 2.0; 2.5; 3.0; 4.0; 5.0; 6.0; 9.0; 12.0; 16.0; 24.0; 48.0, 72.0, 96.0, 120.0 ir 144. Valandų po kiekvienos dozės

Kraujo plazma buvo analizuojama HPLC-MS/MS metodu laboratorijų centre:

Analytical Laboratory of Pharma Serv International Srl jointly developed with 3S-Pharmacological Consultation & Research GmbH. Bucharest, Rumunija.

.

90 % pasikliautinieji intervalai :

Pagrindiniai parametrai

Antriniai parametrai

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis pateiktais duomenimis, klinikinės farmakokinetikos tyrimas buvo atliktas laikantis geros klinikinės praktikos reikalavimai. Remiantis nuo 2010 metų rugpjūčio 1 d. įsigaliojusiomis EVA gairėmis CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr, dėl bioekvivalentiškumo tyrimų, tokio dizaino tyrimo greito atpalaidavimo geriamajam vaistiniam preparatui pakanka

Gauti statistinės analizės rezultatai parodė, kad pagrindiniai rodikliai (Cmax, AUC0-t, AUC0-inf) patenka į gairėse nustatytas 85 – 120 % pasikliautinųjų intervalų ribas. Remiantis bioprieinamumo tyrimu nevalgius, pareiškėjas įrodo tiriamojo ir referencinio produkto esminį panašumą.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Telmisartanas yra specifinio poveikio angiotenzinui II jautrių AT1 receptorių blokatorius, veiklus išgertas. Jis neleidžia angiotenzinui II jungtis prie AT1 receptorių. Nuo jų dirginimo priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Dalinis agonistinis poveikis AT1 receptoriams telmisartanui nebūdingas. Prie AT1 receptorių medikamentas jungiasi selektyviai ir ilgam. Kitos rūšies receptorių, įskaitant ir AT2 bei kitokius mažiau identifikuotus angiotenzininius receptorius, preparatas neveikia. Kokia minėtų receptorių funkcija ir koks galimas poveikis, jeigu juos per daug stimuliuoja angiotenzinas II (jo kiekis veikiant telmisartanui padidėja), nežinoma. Telmisartanas mažina aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje. Kraujyje esančio renino aktyvumo jis neslopina, jonų srovės kanalų neblokuoja. Kadangi angiotenziną konvertuojančių fermentų (kininazės II), ardančių bradikininą, telmisartanas neslopina, todėl bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti.

Žmogui 80 mg telmisartano dozė beveik visiškai blokuoja angiotenzino II sukeliamą kraujospūdžio didėjimą. Šis poveikis išsilaiko ilgiau negu 24 val., o išmatuojamas būna net 48 val.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pareiškėjas klinikinio saugumo santraukų nepateikė. Vertinant siūlomus registruoti RPP ir referencinio vaisto Micardis patvirtintus RPP skirtumų saugumo informacijoje, nenustatyta.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Specifinių reikalavimų nėra.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Veiksmingumas yra grindžiamas bioekvivalentiškumo tyrimu.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas pateikė pakankamai duomenų, kurie leidžia tvirtinti, kad registruojamas preparatas Telmisartan Inteli 40/80 mg tabletės ir referencinis produktas Micardis 40/80 mg tabletės RTT Lietuvoje - Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija (R EU/1/98/090/001 - 022) yra iš esmės panašūs.

Saugumo informacija iš esmės nesiskiria. Todėl vertinama, kad abiejų preparatų naudos ir rizikos santykis yra toks pats.

4.7.2. Išvada

Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

RPP (tiek indikacijos, tiek ir saugumo informacija) nuo referencinio produkto nesiskiria.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Telmisartan Inteli 40/80 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti. Siūlomos registruoti indikacijos:

Arterinė hipertenzija

Suaugusių žmonių pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika

Sergamumo dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mažinimas suaugusiems žmonėms, kuriems yra:

akivaizdi trombinė aterosklerozinė kardiovaskulinė liga (anamnezėje yra išeminė širdies liga, insultas arba periferinių kraujagyslių liga) arba

II tipo cukrinis diabetas su patvirtinta organų-taikinių pažaida.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija