Lercaprel

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lercaprel 20 mg/20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg enalaprilio maleato (atitinkančio 15,29 mg enalaprilio) ir 20 mg lerkanidipino hidrochlorido (atitinkančio 18,88 mg lerkanidipino).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 204 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Oranžinės, apvalios, abipus išgaubtos 12 mm tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos pakeičiamasis gydymas pacientams, kurių kraujospūdis pakankamai kontroliuojamas tuo pačiu metu vartojant atskirų vaistinių preparatų 20 mg enalaprilio ir 20 mg lerkanidipino dozes.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena tabletė vieną kartą per parą ne mažiau kaip 15 minučių prieš valgį.

Senyvi pacientai

Dozė skiriama atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. „Skyrimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Skyrimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min) arba pacientams, kuriems taikoma hemodializė, Lercaprel 20 mg/20 mg plėvele dengtų tablečių vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, vaisto skirti reikia atsargiai.

Skyrimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Lercaprel negalima vartoti sergant sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, vaisto skirti reikia atsargiai.

Vaikų populiacija

Lercaprel vaikų hipertenzijai gydyti nevartojamas.

Vartojimo metodas

Prieš skiriant ar vartojant šį vaistinį preparatą reikia imtis tokių atsargumo priemonių:

• vaistinį preparatą rekomenduojama skirti ryte, ne mažiau kaip 15 minučių prieš pusryčius;
• šį vaistinį preparatą negalima skirti su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. 

Lercaprel negalima vartoti esant šioms būklėms:

• padidėjęs jautrumas bet kuriam AKF inhibitoriui arba dihidropiridino kalcio kanalų blokatoriui, arba bet kuriai šio vaisto pagalbinei medžiagai;
• ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais metu pasireiškusi angioneurozinė edema;
• paveldėtoji arba idiopatinė angioneurozinė edema;
• antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius);
• derinyje su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno, pacientams, sergantiems diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m²);
• kairiojo širdies skilvelio išvarymo trakto obstrukcija, įskaitant aortos stenozę;
• nepagydytas stazinis širdies nepakankamumas;
• nestabilioji krūtinės angina;
• pirmasis mėnuo po įvykusio miokardo infarkto;
• sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), įskaitant pacientus, kuriems taikoma hemodializė;
• sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;
• kartu su šiais vaistiniais preparatais:
• stipriais CYP3A4 inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių),
• ciklosporinu (žr. 4.5 skyrių),
• greipfrutų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptominė hipotenzija

Nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams simptominė hipotenzija pasitaiko retai. Hipertenzija sergantiems ir enalaprilį vartojantiems pacientams simptominė hipotenzija gali pasireikšti dažniau, jeigu paciento organizme trūksta skysčių, pvz., vartojant diuretikus, mityboje trūkstant druskos, jeigu atliekama dializė, jeigu pacientas viduriuoja arba vemia (žr. 4.5 skyrių). Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams (sergantiems arba nesergantiems susijusiu inkstų nepakankamumu), pastebėta simptominė hipotenzija. Dažniausiai tai pasireiškia sunkesnio laipsnio nepakankamumu sergantiems pacientams, didelėmis dozėmis vartojantiems kilpinius diuretikus, sergantiems hiponatremija ar esant inkstų funkcijos sutrikimui. Šių pacientų gydymą reikia pradėti medikų priežiūroje ir pacientus reikia atidžiai stebėti, jeigu koreguojama enalaprilio ir (arba) diuretiko dozė. Panašių atsargumo priemonių reikia imtis vaisto skiriant pacientams, sergantiems išemine širdies liga arba išemine galvos smegenų liga, kuriems didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba galvos smegenų išemijos reiškinį.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir, jei reikia, skirti fiziologinio tirpalo infuziją į veną. Dėl praeinančios hipotenzinės reakcijos vaisto vartojimo nutraukti nereikia; paprastai be problemų galima tęsti gydymą, kai kraujospūdis pakyla po skysčių skyrimo.

Kai kuriems širdies ydą turintiems pacientams, kurių kraujospūdis normalus arba žemas, nuo enalaprilio sisteminis kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Tai tikėtinas vaisto poveikis, paprastai gydymo dėl jo nutraukti nereikia. Jeigu pasireiškia hipotenzijos simptomų, gali reikėti sumažinti dozę ir (arba) nutraukti diuretiko ir (arba) enalaprilio vartojimą.

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Ypač atsargiai lerkanidipino reikia skirti pacientams, sergantiems sinusinio mazgo silpnumo sindromu (neturintiems širdies stimuliatoriaus).

Kairiojo skilvelio disfunkcija ir išeminė širdies liga

Nors kontroliuojamuose hemodinamikos tyrimuose neigiamo poveikio skilvelių funkcijai nenustatyta, pacientus, sergančius kairiojo skilvelio disfunkcija, kalcio kanalų blokatoriais reikia gydyti atsargiai. Manoma, kad išemine širdies liga sergantiems pacientams, gydomiems tam tikrais trumpo poveikio dihidropiridinais, padidėja širdies ir kraujagyslių komplikacijų pavojus. Nors lerkanidipinas yra ilgo poveikio vaistas, šiems pacientams jo skirti reikia atsargiai.

Retais atvejais kai kurie dihidropiridinai gali sukelti skausmą širdies srityje arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas (žr. 4.8 skyrių).

Skyrimas pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą vaistu reikia pradėti ypač atsargiai. Periodinis kalio ir kreatinino kiekio serume stebėjimas gydant enalapriliu turi būti šių pacientų standartinės medicininės priežiūros dalis.

Remiantis pranešimais, ypač pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu arba pagrindine inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę, gali išsivystyti inkstų nepakankamumas, susijęs su enalaprilio vartojimu. Jeigu diagnozė nustatoma greitai ir skiriamas tinkamas gydymas, enalaprilio sukeltas inkstų nepakankamumas paprastai būna grįžtamojo pobūdžio.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems pacientams, nesergantiems inkstų liga, enalaprilį vartojant su diuretiku kraujyje gali padidėti šlapalo ir kreatinino kiekis. Gali reikėti sumažinti enalaprilio dozę ir (arba) nutraukti diuretiko vartojimą. Tokiais atvejais reikia atsižvelgti į esamos inkstų arterijos stenozės tikimybę (žr. 4.4 skyrių „Inkstų kraujagyslių hipertenzija“).

Inkstų kraujagyslių hipertenzija

AKF inhibitorius vartojantiems pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vieno veikiančio inksto arterijos stenoze, kyla ypatingas hipotenzijos arba inkstų nepakankamumo išsivystymo pavojus. Šių pacientų gydymą reikia pradėti su atidžia medikų priežiūra ir skiriant mažesnes dozes bei atidžiai koreguojant dozę. Prieš pradedant gydymą reikia įvertinti inkstų funkciją ir ją atidžiai stebėti gydymo metu.

Inkstų persodinimas

Lerkanidipino arba enalaprilio vartojimo pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, patirties nėra, todėl šių pacientų gydyti Lercaprel nerekomenduojama.

Kepenų nepakankamumas

Lerkanidipino antihipertenzinis poveikis kepenų disfunkcija sergantiems pacientams gali būti didesnis.

Retais atvejais vartojant AKF inhibitorius pasireiškė sindromas, prasidėjęs cholestazine gelta ir išsivystęs į žaibišką kepenų nekrozę (kartais mirtiną). Šio sindromo mechanizmas neaiškus. Pacientams, kuriems vartojant AKF inhibitorius išsivysto gelta arba stipriai padidėja kepenų fermentų kiekis, reikia nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir skirti atitinkamą gydymą.

Neutropenija ir (arba) agranulocitozė

Gauta pranešimų apie AKF inhibitorius vartojantiems pacientams išsivysčiusią neutropeniją ir (arba) agranulocitozę, trombocitopeniją ir anemiją. Pacientams, kurių inkstų veikla nesutrikusi ir kurie nepriklauso padidėjusios rizikos grupėms, neutropenija išsivysto retai. Ypač atsargiai enalaprilį reikia vartoti pacientams, sergantiems kraujagyslių kolagenoze, vartojantiems imunosupresantus, alopurinolį, prokainamidą arba tiems, kurie atitinka kelias iš šių rizikos sąlygų, ypač, jei prieš gydymą jų inkstų veikla buvo sutrikusi. Kai kuriems šių pacientų pasireiškė sunkios infekcijos, kurių kai kuriais atvejais neveikė intensyvus gydymas antibiotikais. Jeigu enalaprilis skiriamas tokiems pacientams, patartina reguliariai stebėti leukocitų kiekį ir perspėti pacientus, kad jie praneštų apie bet kuriuos infekcijos požymius gydytojui.

Padidėjęs jautrumas ir (arba) angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie AKF inhibitorius (įskaitant enalaprilį) vartojusiems pacientams išsivysčiusią angioneurozinę edemą, apimančią veidą, galūnes, lūpas, liežuvį, balsaskylę ir (arba) gerklas. Ji gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu. Tokiais atvejais reikia nedelsiant nutraukti enalaprilio vartojimą. Prieš išrašant iš ligoninės pacientus reikia atidžiai stebėti, siekiant užtikrinti, kad visi simptomai tikrai išnyko. Tais atvejais, kai tinimas apima tik liežuvį be kvėpavimo sutrikimo, pacientus gali reikėti ilgesnį laiką stebėti, nes gydymo antihistamininiais vaistais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

Labai retais atvejais buvo pranešta apie mirtis dėl angioneurozinė edemos, susijusios su gerklų edama arba liežuvio edema. Pacientams, kuriems tinimas apima liežuvį, balsaskylę arba gerklas, kyla kvėpavimo takų obstrukcijos pavojus, ypač tiems, kuriems praeityje buvo atlikta kvėpavimo takų operacija.

Jeigu sutino liežuvis, balsaskylė ir gerklos bei kyla kvėpavimo takų obstrukcijos pavojus, reikia nedelsiant pradėti atitinkamą gydymą, pvz., po oda sušvirkšti epinefrino tirpalo, atskiesto santykiu 1:1000 (0,3–0,5 ml) ir (arba) imtis priemonių kvėpavimo takų praeinamumui užtikrinti.]

Remiantis pranešimais, AKF inhibitorius vartojantiems juodaodžiams pacientams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau, nei nejuodaodžiams pacientams.

Pacientams, kurie jau yra sirgę ne AKF inhibitorių sukelta angioneurozine edema, kyla didesnis angioneurozinės edemos išsivystymo pavojus vartojant AKF inhibitorių (dar žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos desensibilizacijos vabzdžių nuodais metu

Desensibilizacijos vabzdžių nuodais metu, kai pacientai vartojo AKF inhibitorių, retais atvejais išsivystė pavojingų gyvybei anafilaktoidinių reakcijų. Tokių reakcijų galima išvengti prieš kiekvieną desensibilizacijos procedūrą laikinai nutraukus AKF inhibitoriaus vartojimą.

Anafilaktoidinės reakcijos MTL aferezės metu

Mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės su dekstrano sulfatu metu, kai pacientai vartojo AKF inhibitorių, retais atvejais išsivystė pavojingų gyvybei anafilaktoidinių reakcijų. Tokių reakcijų galima išvengti prieš kiekvieną aferezę laikinai nutraukus AKF inhibitoriaus vartojimą.

Hipoglikemija

Reikia atidžiai stebėti gliukozės kiekį diabetu sergančių ir geriamuosius vaistus nuo diabeto arba insuliną vartojančių ir pradedančių vartoti AKF inhibitorių pacientų kraujyje, ypač pirmąjį gydymo abiem preparatais mėnesį (žr. 4.5 skyrių).

Kosulys

Vartojant AKF inhibitorius pranešta apie kosulį. Paprastai kosulys yra sausas, nuolatinis ir praeina nutraukus vaisto vartojimą. Nustatant diferencinę kosulio diagnozę, reikia atsižvelgti ir į AKF inhibitorių sukeliamą kosulį.

Chirurginė operacija ir (arba) anestezija

Pacientams, kuriems atliekama sudėtinga operacija arba taikoma anestezija kraujospūdį mažinančiais preparatais, enalaprilis slopina angiotenzino II susidarymą, kuris paprastai būna dėl kompensuojamojo renino išsiskyrimo. Šio mechanizmo sukeltą hipotenziją galima koreguoti skysčių skyrimu.

Hiperkalemija

Kai kurių pacientų, vartojusių AKF inhibitorius (įskaitant enalaprilį) serume padidėjo kalio.

Hiperkalemijos išsivystymo pavojaus veiksniai apima inkstų nepakankamumą, inkstų funkcijos pablogėjimą, amžių (> 70 metų), cukrinį diabetą, tuo pat metu vykstantys įvykiai, ypač dehidracija, ūmi širdies dekompensacija, metabolinė acidozė ir kartu vartojami kalį tausojantieji diuretikai (pvz., spironolaktonas, eplerenonas, triamterenas arba amiloridas), kalio papildai arba kalio turintys druskos pakaitalai bei gydymas kitais vaistais, nuo kurių gali padidėti kalio kiekis serume (pvz., heparinu). Kalio papildų, kalį tausojančių diuretikų arba kalio turinčių druskos pakaitalų vartojimas, ypač pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, gali sukelti reikšmingą kalio padidėjimą serume. Hiperkalemija gali sukelti sunkių aritmijų, kurios kartais gali baigtis mirtimi. Jei manoma, kad reikia vartoti enalaprilį kartu su išvardytomis medžiagomis, jas vartoti reikia atsargiai ir dažnai stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių.)

Litis

Enalaprilio iš esmės nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu (žr. 4.5 skyrių).

Dvigubas renino – angiotenzino – aldosterono sistemos (RAAS) blokavimas

Buvo pranešta apie hipotenziją, apalpimą (sinkopę), insultą, hiperkalemiją ir pokyčius inkstų funkcijoje (įskaitant ūmų inkstų nepakankamumą) jautriems asmenims, ypač jei buvo kartu vartojami šią sistemą veikiantys vaistiniai preparatai (žr. 4.5 skyrių). Nerekomenduojamas dvigubas renino – angiotenzino – aldosterono sistemos blokavimas AKF inhibitorių vartojant kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriumi (AIIRB) arba aliskirenu.

Nerekomenduojama dvigubai blokuoti RAAS kartu vartojant enalaprilio turinčius vaistinius preparatus su aliskirenu. Vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno, negalima pacientams, sergantiems diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m² (žr. 4.3 skyrių)).

CYP3A4 induktoriai

CYP3A4 induktoriai, pvz., vaistai nuo epilepsijos (pvz., fenitoinas, karbamazepinas) ir rifampicinas gali sumažinti lerkanidipino kiekį serume ir vaisto poveikis gali būti mažesnis, nei tikimasi (žr. 4.5 skyrių).

Etniniai skirtumai

Tikėtina, kad enalaprilis, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, mažiau veiksmingai mažins kraujospūdį juodaodžiams pacientams, negu ne juodaodžiams pacientams, turbūt todėl, kad juodaodžių hipertenzija sergančių pacientų kraujyje renino dažnai yra mažiau.

Nėštumas

Lercaprel nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Gydymo AKF inhibitoriais (ir enalapriliu) nėštumo metu pradėti negalima. Jeigu nusprendžiama, kad būtina tęsti nenutraukiamą gydymą AKF inhibitoriais, pastoti planuojančioms pacientėms reikia skirti alternatyvų gydymą nuo padidėjusio kraujospūdžio, kurį saugu skirti nėštumo laikotarpiu. Jeigu nustatomas nėštumas, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti alternatyvų gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Lerkanidipino taip pat nerekomenduojama vartoti nėščioms arba planuojančioms pastoti moterims (žr. 4.6 skyrių).

Žindymas

Lercaprel nerekomenduojama vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

Vaikų populiacija

Šio derinio saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas.

Alkoholis

Alkoholio reikia vengti, nes jis gali sustiprinti kraujagysles plečiančių vaistų antihipertenzinį poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Pacientams, turintiems retų paveldimų galaktozės netoleravimo sutrikimų, Lapp laktazės stygių arba gliukozės ir galaktozės malabsorbciją, Lercaprel vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lercaprel antihipertenzinį poveikį gali stiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistai, pvz., diuretikai, beta adrenoblokatoriai, alfa adrenoblokatoriai ir kiti preparatai.

Be to, pastebėta ši vienos iš vaisto veikliųjų medžiagų sąveika su kitais vaistais.

Enalaprilio maleatas

Dvigubas renino – angiotenzino – aldosterono sistemos (RAAS) blokavimas

Dvigubas blokavimas (pvz., derinant AKF inhibitorių su angiotenzino II receptorių blokatoriumi arba tiesioginiais renino inhibitoriais, tokiais kaip aliskirenas) turėtu būti skiriamas tik individualiais atvejais, atidžiai stebint inkstų funkciją, elektrolitus ir kraujospūdį. Kai kurie tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems nustatyta aterosklerozė, širdies nepakankamumas arba diabetas su organų pakenkimu, dviguba blokada siejama su padidėjusiu hipotenzijos, sinkopės, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūmų inkstų nepakankamumą) dažniu, lyginant su vieno renino – angiotenzino – aldosterono sistemą veikiančio preparato vartojimu. Neskirkite aliskireno kartu su AKF pacientams, sergantiems diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m² (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kalį tausojantieji diuretikai arba kalio papildai

AKF inhibitoriai sumažina diuretikų sukeliamą kalio pasišalinimą. Nuo kalį tausojančiųjų diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno arba amilorido), kalio papildų, druskų pakaitalų su kaliu gali stipriai padidėti kalio kiekis serume. Jeigu šiuos preparatus reikia vartoti kartu, dėl hiperkalemijos pavojaus juos reikia vartoti atsargiai ir dažnai stebėti kalio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikai (tiazidiniai arba kilpiniai diuretikai)

Jeigu pacientas prieš gydymą vartojo dideles diuretikų dozes, jo organizme gali trūkti skysčių, todėl pradedant gydymą enalapriliu kyla hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių). Hipotenzinį poveikį galima sumažinti nutraukus diuretiko vartojimą, atstačius skysčių kiekį organizme arba skiriant druskos, arba gydymą reikia pradėti mažomis enalaprilio dozėmis.

Kiti antihipertenziniai vaistai

Kartu vartojant kitų antihipertenzinių vaistų gali padidėti enalaprilio hipotenzinis poveikis. Kartu vartojant nitrogliceriną ir kitus nitratus arba kitus kraujagysles plečiančiuosius vaistus gali sustiprėti kraujospūdžio mažinimo poveikis.

Litis

AKF inhibitorius vartojant kartu su ličiu pranešta apie grįžtamąjį ličio koncentracijos serume ir toksinio poveikio padidėjimą. Su AKF inhibitoriais kartu vartojant tiazidinių diuretikų gali padidėti ličio koncentracija serume ir padidėti ličio toksinio poveikio pavojus. Todėl nerekomenduojama enalaprilio vartoti kartu su ličiu, tačiau jeigu toks derinys būtinas, reikia atidžiai stebėti ličio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Tricikliai antidepresantai, neuroleptikai, anestetikai ir narkotikai

AKF inhibitorius vartojant kartu su tam tikrais anesteziniais preparatais, tricikliais antidepresantais ir neuroleptikais gali sustiprėti kraujospūdžio mažinimo poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX-2) inhibitorius

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX-2 inhibitorius), gali sumažinti diuretikų ir kitų antihipertenzinių vaistų poveikį. Todėl angiotenzino II receptorių blokatorių arba AKF inhibitorių antihipertenzinis poveikį gali sumažinti NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius. 

Vartojant NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius) ir angiotenzino II receptorių blokatorius arba AKF inhibitorius kartu padidėjo kalio didinimo serume poveikis ir tai gali pabloginti inkstų veiklą. Paprastai šis poveikis yra grįžtamasis. Retais atvejais gali išsivystyti ūmus inkstų nepakankamumas, ypač pacientams su sutrikusia inkstų veikla (senyviems pacientams arba pacientams, kurių organizme trūksta skysčių, įskaitant vartojančius diuretikus). Todėl šį derinį reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientai turi vartoti pakankamai skysčių ir reikia apsvarstyti galimybę stebėti inkstų funkciją pradėjus gydymą šiuo vaistinių preparatu deriniu bei periodiškai po to.

Aukso preparatai

Gauta pranešimų apie retai pasitaikančias ūmines vazomotorines reakcijas (simptomai gali būti veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija), kurios išsivysto pacientams, gydomiems švirkščiamaisiais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu) ir kartu vartojantiems AKF inhibitorius, įskaitant enalaprilį.

Simpatomimetikai

Simpatomimetikai gali sumažinti AKF inhibitorių antihipertenzinį poveikį.

Vaistai nuo diabeto

Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad AKF inhibitorius vartojant kartu su vaistais nuo diabeto (insulinu, geriamaisiais vaistais nuo diabeto) gali sustiprėti gliukozės kiekio kraujyje mažinimo poveikis ir padidėti hipoglikemijos pavojus. Manoma, kad tokie atvejai gali pasireikšti dažniau per pirmąsias gydymo abiem vaistais savaites pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Alkoholis

Su AKF inhibitoriais vartojamas alkoholis sustiprina hipotenzinį poveikį.

Gydymas kartu su AKF inhibitoriumi ir angiotenzino receptorių blokatoriumi

Literatūroje pranešama, kad pacientams, kuriems nustatyta aterosklerozė, širdies nepakankamumas arba diabetas su organų pakenkimu, gydymas kartu su AKF inhibitoriumi ir angiotenzino receptorių blokatoriumi siejamas su padidėjusiu hipotenzijos, sinkopės, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūmų inkstų nepakankamumą) dažniu, lyginant su vieno renino – angiotenzino – aldosterono sistemą veikiančio preparato vartojimu. Neskirkite aliskireno kartu su AKF pacientams, sergantiems diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m² (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Dvigubas blokavimas (pvz., derinant AKF inhibitorių su angiotenzino II receptorių antagonistu) turėtu būti skiriamas tik individualiais atvejais, atidžiai stebint inkstų funkciją, kalio kiekį ir kraujospūdį.

Acetilsalicilo rūgštis ir trombolitikai

Enalaprilį be problemų galima skirti kartu su acetilsalicilo rūgštimi (dozėmis, tinkamomis širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai) ir trombolitikais.

Lerkanidipinas

CYP3A4 inhibitoriai

Kadangi lerkanidipiną metabolizuoja CYP3A4 fermentas, kartu vartojami CYP3A4 inhibitoriai ir induktoriai gali turėti įtakos lerkanidipino metabolizmui ir išsiskyrimui.

Negalima kartu vartoti lerkanidipino ir stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, eritromicinu, troleandomicinu) (žr. 4.3 skyrių).

Ketokonazolo (stipraus CYP3A4 inhibitoriaus) sąveikos tyrimai parodė, kad padidėja lerkanidipino kiekis plazmoje (15 kartų padidėja eutomero S lerkanidipino laukas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) ir 8 kartus padidėja C_max).

Ciklosporinas

Ciklosporinas ir lerkanidipinas kartu nevartotini (žr. 4.3 skyrių).

Pastebėta, kad kartu vartojant šiuos vaistus padidėja abiejų vaistų koncentracijos plazmoje. Tyrimuose su jaunais savanoriais lerkanidipino koncentracijos plazmoje pokyčių nenustatyta, kai ciklosporino buvo skiriama 3 valandas po lerkanidipino suvartojimo, tačiau ciklosporino AUC padidėjo 27 %. Vartojant lerkanidipiną su ciklosporinu, lerkanidipino kiekis plazmoje padidėjo 3 kartus, o ciklosporino AUC padidėjo 21 %.

Greipfrutų sultys

Lerkanidipino negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus dihidropiridinus, greipfrutų sultys gali slopinti lerkanidipino metabolizmą, dėl to padidėja lerkanidipino sisteminis prieinamumas ir sustiprėja hipotenzinis poveikis.

Alkoholis

Alkoholio reikia vengti, nes jis gali sustiprinti kraujagysles plečiančiųjų vaistų nuo hipertenzijos poveikį (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 substratai

Lerkanidipiną skirti su kitais CYP3A4 substratais (terfenadinu, astemizolu ir III klasės vaistais nuo aritmijos, pvz., amjodaronu, kvinidinu) reikia atsargiai.

CYP3A4 induktoriai

Lerkanidipiną vartoti kartu su CYP3A4 induktoriais, pvz., vaistais nuo epilepsijos (pvz., fenitoinu, karbamazepinu) ir rifampicinu reikia atsargiai, nes gali sumažėti lerkanidipino antihipertenzinis poveikis. Skiriant šiuos vaistus kartu reikia dažniau nei paprastai stebėti kraujospūdį.

Digoksinas

20 mg lerkanidipino vartojant pacientams, nuolat gydomiems ß metildigoksinu, farmakokinetinės sąveikos nenustatyta. Sveikiems savanoriams skyrus digoksino po 20 mg lerkanidipino nustatytas 33 % vidutinės digoksino C_max padidėjimas, tačiau AUC ir inkstų klirensas reikšmingai nepakito. Pacientus, kartu vartojančius digoksiną, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia digoksino toksinis poveikis.

Midazolamas

Senyviems savanoriams kartu vartojant 20 mg geriamojo midazolamo, lerkanidipino absorbcija padidėjo (maždaug 40 %) ir sulėtėjo (t_max pailgėjo nuo 1,75 iki 3 valandų). Midazolamo koncentracija nepakito.

Metoprololis

Lerkanidipiną vartojant su metoprololiu (daugiausia per kepenis šalinamu ß adrenoblokatoriumi) metoprololio biologinis prieinamumas nepakito, o lerkanidipino biologinis prieinamumas sumažėjo 50 %). Šį poveikį gali sukelti dėl ß adrenoblokatorių sumažėjusi kraujotaka kepenyse, todėl jis tikėtinas vartojant ir kitus šios vaistų klasės preparatus. Tačiau lerkanidipiną galima saugiai vartoti kartu su ß adrenerginių receptorių blokatoriais.

Cimetidinas

Kartu vartojant 800 mg cimetidino per parą, žymių lerkanidipino kiekio plazmoje pokyčių nenustatyta, tačiau skirti didesnes dozes reikia atsargiai, nes gali padidėti lerkanidipino biologinis prieinamumas ir hipotenzinis poveikis.

Fluoksetinas

Fluoksetino (CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriaus) sąveikos tyrime, kuriame dalyvavo 65 metų ± 7 metai (vidutinis amžius ± standartinis nuokrypis) sveiki savanoriai, kliniškai reikšmingų lerkanidipino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Simvastatinas

Skiriant kartotines 20 mg lerkanidipino dozes su 40 mg simvastatino, lerkanidipino AUC žymiai nepakito, o simvastatino AUC padidėjo 56 %, o jo pagrindinio veikliojo metabolito ß hidroksirūgšties AUC padidėjo 28 %. Mažai tikėtina, kad šie pokyčiai yra kliniškai reikšmingi. Sąveika nėra tikėtina lerkanidipiną vartojant ryte, o simvastatiną vakare, kaip ir nurodoma šio vaisto informacijoje.

Varfarinas

Sveikiems nevalgiusiems savanoriams suvartojus 20 mg lerkanidipino, varfarino farmakokinetika nepakito.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Enalaprilis

AKF inhibitorių (enalaprilio) vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). AKF inhibitorius (enalaprilį) draudžiama vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologiniai įrodymai dėl AKF inhibitorių vartojimo pirmąjį nėštumo trimestrą teratogeninio poveikio neįtikinami, tačiau nedidelio pavojaus padidėjimo atmesti negalima. Jeigu nusprendžiama, kad būtina tęsti nenutraukiamą gydymą AKF inhibitoriais, pastoti planuojančioms pacientėms reikia skirti alternatyvų gydymą nuo padidėjusio kraujospūdžio, kurį saugu skirti nėštumo laikotarpiu. Jeigu nustatomas nėštumas, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti alternatyvų gydymą.

Žinoma, kad gydymas AKF inhibitoriais antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus turi toksinį poveikį žmogaus vaisiui (sumažėjusi inkstų funkcija, oligohidramnionas, kaukolės osifikacijos sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija). Dėl šio sutrikimo vaisiui gali pasireikšti galūnių kontraktūros, kaukolės veidinės dalies deformacijos ir plaučio hipoplazija (Žr. 5.3 skyrių). Jeigu AKF inhibitorių buvo vartota nuo antrojo nėštumo trimestro, rekomenduojama echoskopu patikrinti inkstų funkciją ir kaukolę. Kūdikius, kurių motinos vartojo AKF inhibitorius, būtina atidžiai stebėti dėl hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Lerkanidipinas

Tyrimai su gyvūnais teratogeninio lerkanidipino poveikio neparodė, tačiau toks poveikis nustatytas tiriant kitus dihidropiridino junginius.

Lerkanidipino vartojimo nėštumo metu klinikinių duomenų nėra, todėl jo nerekomenduojama vartoti nėščioms arba planuojančioms pastoti moterims, nebent naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Duomenų apie enalaprilio maleato / lerkanidipino hidrochlorido vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Lercaprel negalima vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu. Jo nerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą ir kontracepcijos nenaudojančioms vaisingo amžiaus moterims.

Žindymas

Enalaprilis

Su farmakokinetika susijusių duomenų yra nedaug ir jie rodo, kad labai nedidelė vaisto koncentracija patenka į motinos pieną (žr. 5.2 skyrių). Nors manoma, kad tokia koncentracija klinikinės reikšmės neturi, enalaprilio nerekomenduojama vartoti žindant neišnešiotus kūdikius ir per pirmąsias kelias savaites po gimdymo dėl hipotetinės poveikio širdžiai ir kraujagyslėms bei inkstams rizikos ir dėl klinikinės patirties trūkumo. Jeigu kūdikis vyresnis, galima apsvarstyti enalaprilio skyrimo žindyvei galimybę, jeigu gydymo reikia motinai ir jeigu vaikas stebimas dėl bet kokio nepageidaujamo poveikio.

Lerkanidipinas

Nežinoma, ar lerkanidipino išsiskiria į motinos pieną.

Enalaprilio ir lerkanidipino vartojimas

Dėl išvardytų priežasčių Lercaprel neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Gauta pranešimų, kad kai kuriems kanalų blokatoriais gydytiems pacientams nustatyta grįžtamųjų biocheminių pokyčių spermijų galvutėje, kurie gali sutrikdyti apvaisinimą. Atvejais, kai pakartotinai nepavyksta in vitro apvaisinimas ir kai negalima rasti kitos priežasties, gali būti, kad priežastis yra kalcio kanalų blokatorių vartojimas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lercaprel gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Tačiau reikia elgtis atsargiai, nes gali pasireikšti svaigulys, astenija, nuovargis ir retais atvejais somnolencija (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo informacijos santrauka

Lercaprel saugumas buvo vertintas penkiuose dvigubai akluose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ir dviejuose ilgalaikiuose atviruose tęsiniuose etapuose. Viso 1 141 pacientas vartojo 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ir 20 mg/20 mg Lercaprel dozes. Sudėtinio vaistinio preparato sukeliamas šalutinis poveikis panašus į jo veikliųjų medžiagų, vartojamų atskirai, sukeliamą šalutinį poveikį. Sudėtinio vaistinio preparato sukeliamas šalutinis poveikis panašus į jo veikliųjų medžiagų, vartojamų atskirai. Gydymo Lercaprel metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo kosulys (4,03 %), svaigulys (1,67 %) ir galvos skausmas (1,67 %)

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikiamoje lentelėje klinikinių Lercaprel 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ir 20 mg/20 mg tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurioms galima nustatyti priežastinį ryšį su vaistiniu preparatu, pateikiamos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį: labai dažnos (> 1/10), dažnos (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retos (< 1/10 000, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Tik vienam pacientui pasireiškęs nepageidaujamas poveikis pateiktas kaip „retas“.

Parinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Dažnai stebėtų parinktų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis, stebėtas vartojant vien enalaprilį ir lerkanidipiną, pateiktas toliau esančioje lentelėje, kaip pranešta dvigubai aklame, atsitiktinių imčių, faktorialo modelio klinikiniame tyrime: 

Papildoma informacija apie atskirus sudėtinio vaistinio preparato komponentus.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant vieną iš atskirų vaistinio preparato komponentų (enalaprilį arba lerkanidipiną), gali turėti nepageidaujamą poveikį vartojant ir Lercaprel, net jei jos nebuvo stebėtos klinikiniuose tyrimuose arba vaistui pateikus į rinką.

Tik enalaprilis

Pranešimuose apie nepageidaujamą enalaprilio poveikį minimos ir toliau nurodytos reakcijos.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: anemija (įskaitant aplazinę ir hemolizinę formas)

Reti: neutropenija, hemoglobino sumažėjimas, hematokrito sumažėjimas, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų nepakankamumas, pancitopenija, limfadenopatija, autoimuninės ligos

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antidiurezinio hormono sekrecijos nepakankamumo sindromas (angl. SIADH)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyrių)

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas, depresija

Nedažni: sumišimo būsena, somnolencija, insomnija, nervingumas, parestezija, vertigo

Reti: neįprasti sapnai; miego sutrikimai

Akių sutrikimai

Labai dažni: neryškus matymas

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: svaigulys

Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę hipotenziją), apalpimas (sinkopė), krūtinės skausmas, širdies ritmo sutrikimai, krūtinės angina, tachikardija

Nedažni: ortostatinė hipotenzija, palpitacijos, miokardo infarktas arba širdies ir insultas*, galimai antrinis po stiprios hipotenzijos didelės rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Reti: Reino (Raynaud) fenomenas

* Pasireiškimo dažnis palygintinas tarp placebo ir aktyviosios kontrolės grupių klinikiniuose tyrimuose

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni: kosulys

Dažni: dispnėja (dusulys)

Nedažni: rinorėja, ryklės ir gerklų skausmas ir disfonija, bronchų spazmai arba astma

Reti: plaučių infiltracija, rinitas, alerginis alveolitas arba eozinofilinė pneumonija

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas

Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas, skonio pojūčio pasikeitimas

Nedažni: žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, anoreksija, nemalonus pojūtis skrandyje, burnos sausmė, peptinė opa

Reti: stomatitas / aftinis stomatitas, glositas;

Labai reti: žarnyno angioneurozinė edema.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: kepenų nepakankamumas, hepatitas (hepatoceliulinis arba cholestazinis hepatitas), įskaitant kepenų nekrozę, cholestazė (įskaitant geltą).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, padidėjęs jautrumas / angioneurozinė edema: buvo pranešta apie veido, galūnių, lūpų, liežuvio, balsaskylės ir (arba) gerklų angioneurozinę edemą (žr. 4.4 skyrių)

Nedažni: hiperhidrozė, niežėjimas, dilgėlinė, alopecija

Reti: daugiaformė raudonė (eritema), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, pūslinė, eritrodermija

Gauta pranešimų apie simptomų kompleksą, kurį sudarė keli arba visi toliau išvardyti simptomai: karščiavimas, serozitas, vaskulitas, mialgija arba miozitas, artralgija arba artritas, antikūnai prieš branduolius (angl. antinuclear antibodies, ANA), padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (angl. ENG), eozinofilija ir leukocitozė. Gali atsirasti jautrumas šviesai arba kitų odos reakcijų.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų pažeidimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija;

Reti: oligurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: erekcijos sutrikimas;

Reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: astenija

Dažni: nuovargis

Nedažni: raumenų spazmai, paraudimas, spengimas ausyse, bloga savijauta, karščiavimas

Tyrimai

Dažni: kalio kiekio kraujyje padidėjimas, kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas;

Nedažni: šlapalo kiekio kraujyje padidėjimas, natrio kiekio kraujyje sumažėjimas;

Reti: kepenų fermentų kiekio padidėjimas, bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas.

Tik lerkanidipinas

Kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai pranešta apie šias nepageidaujamas reakcijas: galvos skausmas, svaigulys, periferinė edema, tachikardija, palpitacijos ir paraudimas; šios reakcijos pasireiškė mažiau kaip 1 % pacientų.

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjęs jautrumas

Psichikos sutrikimai

Reti: somnolencija

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas, svaigulys

Širdies sutrikimai

Nedažni: tachikardija, palpitacijos;

Reti: krūtinės angina.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: paraudimas;

Labai reti: sinkopė.

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: pykinimas, dispepsija, viduriavimas, pilvo skausmas, vėmimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: bėrimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti: mialgija

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: poliurija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: periferinė edema

Reti: astenija, nuovargis

Vaistui patekus į rinką pranešta apie šias labai retas (<1/10 000) nepageidaujamas reakcijas: dantenų hipertrofija, grįžtamas kepenų transaminazės kiekio serume padidėjimas, hipotenzija, dažnas šlapinimasis ir krūtinės skausmas. 

Retais atvejais kai kurie dihidropiridinai gali sukelti lokalizuotą skausmą širdies srityje arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas.

Lerkanidipino neigiamo poveikio cukraus kiekiui kraujyje arba lipidų kiekiui serume nepastebėta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Vaistui patekus į rinką, buvo pranešta apie tyčinio perdozavimo (100–1000 mg enalaprilio / lerkanidipino dozės) atvejus , kuriems reikėjo hospitalizacijos. Simptomai, apie kuriuos praneša (sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas, bradikardija, nerimastingumas, mieguistumas ir šono skausmas) taip pat galėjo pasireikšti ir dėl kitų kartu suvartotų vaistų (pvz., beta adrenoblokatorių).

Vien tik enalaprilio ir lerkanidipino perdozavimo simptomai

Dažniausiai pasireiškiantys perdozavimo požymiai, apie kuriuos pranešta iki šiol, yra išreikšta hipotenzija (prasidedanti maždaug po šešių valandų po tablečių suvartojimo) kartu su renino ir angiotenzino sistemų blokada ir stuporu. Su AKF inhibitorių perdozavimu susiję simptomai gali būti kraujotakos šokas, elektrolitų sutrikimai, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacijos, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys.

Kaip ir vartojant kitus dihidropiridinus, perdozavus lerkanidipino gali labai išsiplėsti periferinės kraujagyslės ir kilti išreikšta hipotenzija bei refleksinė tachikardija.

Gydymas perdozavus vien tik enalaprilio ir lerkanidipino

Perdozavimą enalapriliu patartina gydyti fiziologinio tirpalo infuzija į veną. Pasireiškus hipotenzijai pacientus reikia paguldyti į šoko padėtį. Jeigu yra galimybė, galima skirti angiotenzino II infuziją ir (arba) į veną sušvirkšti katecholaminų. Jeigu tablečių suvartota neseniai, reikia imtis priemonių enalaprilio maleatui pašalinti (pvz., sukelti vėmimą, išplauti skrandį, skirti absorbentų arba natrio sulfato). Enalaprilatą iš kraujotakos galima pašalinti hemodializės būdu (žr. 4.4 skyrių). Jeigu bradikardija nereaguoja į gydymą, naudotinas širdies stimuliatorius. Reikia nuolat stebėti gyvybines funkcijas, elektrolitų ir kreatinino kiekį serume.

Perdozavus lerkanidipino, sunkios hipotenzijos, bradikardijos ir sąmonės praradimo atveju gali padėti širdies ir kraujagyslių sistemos pagalbinės priemonės su į veną švirkščiamu atropinu bradikardijai nuslopinti.

Atsižvelgiant į pailgintą lerkanidipino farmakologinį veikimą, vaisto perdozavusių pacientų širdies ir kraujagyslių būklę reikia stebėti ne trumpiau kaip 24 valandas. Apie hemodializės naudingumą informacijos nėra. Kadangi vaistui būdingas stiprus lipofiliškumas, mažai tikėtina, kad pavojingos fazės trukmę būtų galima nustatyti pagal jo kiekį plazmoje. Dializė gali būti neveiksminga.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai: enalaprilis ir lerkanidipinas, ATC kodas – C09BB02. 

Lercaprel yra AKF inhibitoriaus (enalaprilio) ir kalcio kanalų blokatoriaus (lerkanidipino) – dviejų antihipertenzinių junginių, pasižyminčių papildomu kraujospūdžio kontroliavimo poveikiu pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija – sudėtinis vaistinis preparatas.

Enalaprilis

Enalaprilio maleatas yra enalaprilio druska, dviejų aminorūgščių (L-alanino ir L-prolino) derivatas. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidildipeptidazė, katalizuojanti angiotenzino I virtimą kraujagysles siaurinančia medžiaga angiotenzinu II. Po įsiurbimo enalaprilis hidrolizuojamas į enalaprilatą, kuris slopina AKF. Dėl AKF slopinimo plazmoje sumažėja angiotenzino II ir padidėja renino aktyvumas plazmoje (dėl neigiamos renino atpalaidavimo atsakomosios reakcijos panaikinimo) ir sumažėja aldosterono išsiskyrimas.

Kadangi AKF identiškas kininazei II, enalaprilis gali slopinti ir bradikinino (stiprų kraujagyslių tonusą mažinantį poveikį turinčio peptido) skaidymą. Tačiau šio mechanizmo vaidmuo gydomajam enalaprilio poveikiui dar nėra tiksliai išaiškintas.

Nors enalaprilio kraujospūdžio mažinimo mechanizmas pirmiausia susijęs su renino-angiotenzino-aldosterono slopinimo sistema, enalaprilio antihipertenzinis poveikis pasireiškia ir tiems pacientams, kurių organizme renino mažai.

Hipertenzija sergantiems pacientams vartojant enalaprilį sumažėja ir kraujospūdis, matuojamas gulint, ir kraujospūdis, matuojamas sėdint, tačiau širdies susitraukimų dažnio vaistas žymiai nepadidina.

Simptominė nuo padėties priklausoma hipotenzija pasitaiko retai. Kai kuriems pacientams optimali kraujospūdžio kontrolė pasiekiama tik praėjus kelioms savaitėms po gydymo pradžios. Staigus enalaprilio vartojimo nutraukimas nesusijęs su greitu kraujospūdžio didėjimu.

Veiksmingas AKF veiklos slopinimas paprastai pasireiškia 2–4 valandas po vienos enalaprilio dozės suvartojimo per burną. Antihipertenzinis poveikis paprastai pastebėtas po vienos valandos, maksimaliai kraujospūdis sumažėja po 4–6 valandų po suvartojimo. Poveikio trukmė priklauso nuo dozės, tačiau vartojant rekomenduojamas dozes, antihipertenzinis ir hemodinaminis poveikis trunka ne mažiau kaip 24 valandas.

Pacientų, sergančių pirmine hipertenzija, tyrimai parodė, kad kraujospūdžio sumažėjimas susijęs si periferinių arterijų pasipriešinimo sumažėjimu ir minutinio širdies tūrio padidėjimu; poveikis širdies susitraukimų dažniui buvo mažas arba jo visai nebuvo. Suvartojus enalaprilio sustiprėjo kraujotaka inkstuose, tačiau glomerulų filtracijos greitis išliko nepakitęs. Natrio arba vandens susilaikymo nepastebėta. Tačiau pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis prieš gydymą buvo mažas, šis greitis paprastai padidėdavo.

Trumpalaikių klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo inkstų ligomis ir diabetu sergantys arba diabetu nesergantys pacientai, po enalaprilio suvartojimo pastebėtas albuminurijos, IgG išsiskyrimo su šlapimu ir bendrojo baltymų kiekio sumažėjimas.

Lerkanidipinas

Lerkanidipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius, stabdantis transmembraninį kalcio srautą į širdies ir lygiuosius raumenis. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl tiesioginio lygiųjų kraujagyslių raumenų atpalaidavimo, dėl kurio sumažėja bendrasis periferinių kraujagyslių pasipriešinimas. Dėl aukšto praeinamumo per membraną koeficiento lerkanidipinui būdingas pailgintas antihipertenzinis poveikis, o dėl didelio vazoselektyvumo jis neturi neigiamo inotropinio poveikio.

Kadangi lerkanidipinas plečia kraujagysles palaipsniui, hipertenzija sergantiems pacientams ūmi hipotenzija su refleksine tachikardija pasireiškė labai retai.

Kaip būdinga ir kitiems asimetriniams 1,4-dihidropiridinams, lerkanidipino antihipertenzinį poveikį daugiausia lemia jo (S) enantiomeras.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Šių medžiagų derinys turi papildomą antihipertenzinį poveikį, daugiau sumažinantį kraujospūdį nei bet kuri iš sudedamųjų dalių atskirai.

Lercaprel 10 mg/10 mg

Pagrindiniame III fazės dvigubai koduotame pridėtiniame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 342 pacientai, kuriems gydymas lerkanidipinu 10 mg (kai diastolinis kraujospūdis sėdint (DKSs) buvo 95‑114 mmHG, o sistolinis kraujospūdis sėdint (SKSs) buvo 140‑189 mmHg) buvo neveiksmingas, bendrasis SKSs sumažėjo 5,4 mmHg daugiau, kai buvo vartojamas 10 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino derinys, nei vartojant vien 10 mg lerkanidipiną; dvigubai koduotas gydymas truko 12 savaičių (-7,7 mmHg palyginti su -2,3 mmHg, p < 0,001). Palyginti su gydymu vienu vaistu, bendrasis DKSs sumažėjo 2,8 mmHG daugiau vartojant derinį (-7,1 mmHg palyginti su -4,3 mmHg, p < 0,001). Gydymas vaistų deriniu buvo reikšmingai veiksmingesnis daugiau pacientų, nei gydymas vienu vaistu: 41 %, palyginti su 24 % (p< 0,001) pagal SKSs ir 35 %, palyginti su 24 % (p = 0,032) pagal DKSs. SKSs (39 %, palyginti su 22 %, p<0,001) ir DKSs (29 %, palyginti su 19 %, p = 0,023) normalizavosi reikšmingai didesniam procentui pacientų, gydytų vaistų deriniu, negu vartojusių vieną vaistą. Šių tyrimų atvirosios ilgalaikio stebėjimo fazės metu buvo leidžiama titruoti derinį iki 20 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino, jeigu KS išlikdavo >140/90 mmHG: dozę titruoti prireikė 133 iš 221 paciento, o DKSs po titravimo normalizavosi 1/3 visų atvejų.

Lercaprel 20 mg/10 mg

Pagrindiniame III fazės dvigubai koduotame pridėtiniame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 327 pacientai, kuriems gydymas enalapriliu 20 mg (kai diastolinis kraujospūdis sėdint (DKSs) buvo 95‑114 mmHG, o sistolinis kraujospūdis sėdint (SKSs) buvo 140‑189 mmHg) buvo neveiksmingas, pacientams, vartojusiems enalaprilio 20 mg/lerkanidipino 10 mg dozę bendrasis SKSs sumažėjo reikšmingai daugiau, nei gydant vienu vaistu (-9,8, palyginti su -6,7 mmHg, p = 0.013), o bendrasis DKSs sumažėjo -9,2, palyginti su -7,5 mmHg, p = 0,015). Gydymas vaistų deriniu nebuvo reikšmingai veiksmingesnis daugiau pacientų, nei gydymas vienu vaistu: 53 %, palyginti su 43 % (p< 0,076) pagal DKSs ir 41 %, palyginti su 33 % (p = 0,116) pagal SKSs. DKSs (48 % palyginti su 37 %, p<0,055) ir DKSs (33 % palyginti su 28 %, p = 0,325) normalizavosi nereikšmingai didesniam procentui pacientų, gydytų vaistų deriniu, negu vartojusių vieną vaistą.

Lercaprel 20 mg/20 mg

Placebu ir aktyviai kontroliuojamame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, faktorialo modelio klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 1 039 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo hipertenzija (apibrėžtame kaip gydymo įstaigoje DKSs 100–109 mmHg, SKSs < 180 mmHg ir namuose DKS ≥ 85 mmHg), pacientams, vartojusiems enalaprilio 20 mg/lerkanidipino 20 mg dozę, gydymo įstaigoje ir namų DKSs ir SKSs sumažėjo reikšmingai daugiau, palyginus su placebu (p < 0,001). Kliniškai reikšmingi pasikeitimai nuo pradinio taško gydymo įstaigoje DKSs atžvilgiu buvo stebimi tarp gydymo vaistų deriniu 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n = 13), palyginus su vien tik enalapriliu 20 mg (-11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) arba vien tik lerkanidipinu 20 mg (13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113). Panašūs kliniškai reikšmingi pokyčiai nuo pradinio taško buvo stebimi gydymo įstaigoje SKSs atžvilgiu tarp gydymo vaistų deriniu 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg), palyginus su vien tik lerkanidipinu 20 mg (-13.0 mmHg, p = 0,002, n = 113) arba vien tik enalapriliu 20 mg (15,3 mmHg, p = 0,055). Kliniškai reikšmingi skirtumai buvo stebėti ir namų SKS bei DKS atžvilgiu. Gydymas vaistų deriniu 20 mg/20 mg buvo reikšmingai veiksmingesnis daugiau pacientų SKSs (75%) ir DKSs (71%) atžvilgiu, nei placebo (p <0,001) ir abiejų vaistų atskirai (p < 0,01) vartojimas. Kraujospūdžio normalizavimasis buvo pasiektas didesniam pacientų, gydytų vaistų deriniu 20 mg/20 mg (42 %), nei vartojusių placebą (22 %), procentui.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vartojant enalaprilį ir lerkanidipiną kartu, farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.

Enalaprilio farmakokinetika

Absorbcija

Geriamasis enalaprilis absorbuojamas greitai, didžiausia enalaprilio koncentracija serume pasiekiama per vieną valandą. Remiantis preparato aptikimu šlapime, vartojant geriamąjį enalaprilio maleatą, absorbuojama maždaug 60 % enalaprilio. Geriamojo enalaprilio absorbcijos maisto buvimas virškinimo trakte neveikia.

Pasiskirstymas

Didelis kiekis absorbuoto geriamojo enalaprilio greitai hidrolizuojamas į enalaprilatą – stiprų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių. Didžiausia enalaprilato koncentracija serume pasiekiama praėjus 3–4 valandoms po geriamojo enalaprilio maleato dozės suvartojimo. Veiksmingasis enalaprilio akumuliacijos pusinės eliminacijos laikas po enalaprilato susikaupimo pasiekiamas po keturių gydymo parų.

Kai pasiekiama gydymui būdinga vaisto koncentracija, ne daugiau kaip 60 % enalaprilio jungiasi su žmogaus plazmos baltymais.

Biotransformacija

Išskyrus konversiją į enalaprilatą, kitokio reikšmingo enalaprilio metabolizmo nenustatyta.

Eliminacija

Daugiausia enalaprilato pasišalina per inkstus. Pagrindinės šlapime aptinkamos medžiagos yra enalaprilatas, sudarantis maždaug 40 % dozės, ir nepakitęs enalaprilis (apie 20 %).

Inkstų veiklos sutrikimai

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme enalaprilio ir enalaprilato ekspozicija yra didesnė. Suvartojus 5 mg vaisto vieną kartą per parą, pacientų, sergančių lengvu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 40–60 ml/min), enalaprilato AUC nusistovėjus koncentracijai buvo maždaug dukart didesnė, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Sunkaus inkstų nepakankamumo atvejais (kreatinino klirensas £ 30 ml/min), AUC padidėjo maždaug 8 kartus. Esant šiai inkstų būklei pailgėja veiksmingasis enalaprilato pusinės eliminacijos laikas po kartotinių enalaprilio maleato dozių suvartojimo ir laikas iki koncentracijos nusistovėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Enalaprilatą iš bendrosios kraujotakos galima pašalinti hemodializės būdu. Dializės klirensas yra 62 ml/min.

Žindymas

Po vienkartinių 20 mg vaisto dozių, skirtų per burną penkioms gimdyvėms, didžiausias enalaprilio kiekis piene buvo vidutiniškai 1,7 µg/l (diapazonas nuo 0,54 iki 5,9 µg/l) per 4–6 valandas po suvartojimo. Enalaprilato didžiausias kiekis buvo vidutiniškai 1,7 µg/L (diapazonas nuo 1,2 iki 2,3 µg/l); didžiausios vertės pasiektos įvairiu metu per 24 valandų laikotarpį. Remiantis didžiausių verčių piene duomenimis manoma, kad maksimali dozė, kurią gali gauti vien tik motinus pienu maitinamas kūdikis, gali būti maždaug 0,16 % motinos vartojamos, priklausomai nuo kūno masės nustatytos bendrosios dozės. Moters, 11 mėnesių per burną vartojusios 10 mg enalaprilio per parą, piene enalaprilio didžiausias kiekis po 4 val. po dozės suvartojimo buvo 2 µg/l, o enalaprilato kiekis maždaug 9 val. po dozės suvartojimo buvo 0,75 µg/l. Per 24 val. laikotarpį piene išmatuotas bendrasis enalaprilio kiekis buvo 1,44 µg/l, o bendrasis enalaprilato kiekis – 0,63 µg/l. Praėjus 4 val. po vienkartinės 5 mg enalaprilio dozės skyrimo vienai motinai ir 10 mg dozių skyrimo dviem motinoms, enalaprilato piene nustatyti nepavyko (< 0,2 µg/l); enalaprilio nustatyta nebuvo.

Lerkanidipino farmakokinetika

Absorbcija

Po suvartojimo per burną, absorbuojamas visas lerkanidipinas ir didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama maždaug po 1,5–3 valandų.

Dviem lerkanidipino enantiomerams būdingas panašus kiekio plazmoje profilis: laikas iki didžiausios koncentracijos plazmoje yra vienodas, o didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC (S)-enantiomero yra vidutiniškai 1,2 karto didesnės. Abiejų enantiomerų pusinės eliminacijos laikai yra praktiškai vienodi. In vivo sąlygomis šių dviejų enantiomerų interkonversijos nepastebėta.

Dėl didelio pirmojo prasiskverbimo metabolizmo, geriamojo lerkanidipino absoliutusis biologinis pasisavinimas, suvartojus vaisto pavalgius, yra maždaug 10 %. Tačiau tiriant sveikus savanorius, vartojusius vaistą nevalgius, biologinis pasisavinimas buvo 1/3 mažesnis.

Lerkanidipino pasisavinimas padidėja 4 kartus, kai jo išgeriama ne daugiau kaip per 2 valandas po riebaus maisto suvartojimo. Todėl vaisto reikia vartoti prieš valgį.

Pasiskirstymas

Didelis kiekis vaisto greitai iš plazmos pasiskirsto audiniuose ir organuose.

Lerkanidipino jungimasis su plazmos baltymu yra didesnis kaip 98 %. Kadangi pacientų, sergančių sunkiu inkstų arba kepenų nepakankamumu, plazmoje baltymų yra mažiau, laisvoji vaisto frakcija gali būti didesnė.

Biotransformacija

Lerkanidipiną daugiausia metabolizuoja CYP3A4; šlapime ir išmatose pirminės medžiagos nerasta. Vaistas daugiausia konvertuojamas į neaktyvius metabolitus ir maždaug 50 % dozės išsiskiria su šlapimu.

In vitro tyrimuose su žmogaus kepenų mikrosomomis nustatyta, kad lerkanidipinas silpnai slopina du fermentus CYP3A4 ir CYP2D6, kai koncentracija 160 ir 40 kartų didesnė už didžiausią koncentraciją plazmoje, pasiekiamą suvartojus 20 mg dozes.

Be to, sąveikos tyrimuose su žmonėmis nustatyta, kad lerkanidipinas neturi įtakos midazolamo (tipinio CYP3A4 substrato) arba metoprololio (tipinio CYP1D6 substrato) kiekiui plazmoje. Todėl nesitikima, kad terapinėmis dozėmis vartojamas lerkanidipinas slopins CYP3A4 arba CYP2D6 metabolizuojamų vaistų biotransformaciją.

Eliminacija

Eliminacija daugiausia atliekama biotransformacijos būdu.

Paskaičiuotas 8–10 valandų vidutinis pusinės galutinės eliminacijos laikas, o dėl didelio lipofiliškumo (jungimosi su lipidų membranomis), gydomasis poveikis tęsiasi 24 valandas. Kaupimosi po kartotinių dozių vartojimo nenustatyta.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Suvartojus lerkanidipino per burną, vaisto kiekis plazmoje nėra tiesiogiai proporcingas dozei (netiesinė kinetika). Po 10, 20 arba 40 mg suvartojimo didžiausių koncentracijų plazmoje santykis buvo 1:3:8, o sričių po koncentracijos ir laiko kreive santykis 1:4:18; greičiausiai tai yra dėl progresyviosios saturacijos pirmojo pasažo metabolizmo metu. Iš to seka, kad pasisavinimas didėja padidinus dozę.

Papildoma informacija apie ypatingas pacientų grupes

Nustatyta, kad senyviems pacientams ir lengvų ar vidutinių inkstų sutrikimų arba lengvą ar vidutinį kepenų nepakankamumą turintiems pacientams lerkanidipino farmakokinetika panaši į pagrindinės grupės pacientų farmakokinetiką. Sunkių inkstų sutrikimų turinčių pacientų arba pacientų, kuriems taikoma dializė, organizme vaisto koncentracijos buvo didesnės (maždaug 70 %). Pacientams, sergantiems vidutiniu arba sunkiu kepenų nepakankamumu, lerkanidipino sisteminis biologinis pasisavinimas gali padidėti, nes didelis kiekis vaisto metabolizuojamas kepenyse.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dviejų genotoksiškumo bandymų metu galimas enalaprilio ir lerkanidipino fiksuotų dozių derinio toksiškumas po suvartojimo per burną buvo tiriamas su žiurkėmis, gydymą tęsiant 3 mėnesius. Derinio toksikologinis profilis nuo atskirų veikliųjų medžiagų toksikologinių profilių nesiskyrė. 

Apie atskiras veikliąsias medžiagas (enalaprilį ir lerkanidipiną) turima šių duomenų.

Enalaprilis

Įprastų farmakologinių saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai duomenys rodo, kad enalaprilis neturi neigiamo poveikio žiurkių vaisingumui ir dauginimosi funkcijai bei nėra teratogeniškas. Tyrimuose, kurių metu žiurkių patelėms buvo skiriama vaisto prieš poravimąsi ir gestacijos laikotarpiu, žindymo laikotarpiu padidėjo žiurkių jauniklių mirštamumas. Nustatyta, kad vaistų derinys pereina placentą ir išsiskiria į pieną. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasės vaistai, vartojami vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu, turi neigiamą poveikį vaisiaus vystymuisi, dėl ko vaisius gali žūti arba turėti įgimtų defektų, dažniausiai susijusių su kaukole. Taip pat pranešta apie toksinio poveikio vaisiui, augimo gimdoje sulėtėjimo ir atviro arterinio kanalo atvejus. Manoma, kad šiuos vystymosi sutrikimus daugiausia sukelia tiesioginis AKF inhibitorių poveikis vaisiaus renino ir angiotenzino sistemai ir daugiausia dėl išemijos, kurią sukėlė motinos hipotenzija ir sumažėjusi kraujotaka ir deguonies bei maisto medžiagų perdavimas per placentą vaisiui.

Lerkanidipinas

Ilgalaikiuose tyrimuose su žiurkėmis ir šunimis nustatytas poveikis, tiesiogiai ir netiesiogiai atitinkantis didelių kalcio antagonistų dozių sukeliamą poveikį, pirmiausia atspindintis padidėjusį farmakodinaminį aktyvumą.

Lerkanidipino genotoksinio poveikio arba kancerogeninio pavojaus nenustatyta.

Žiurkėms gydymas lerkanidipinu poveikio vaisingumui ar dauginimosi funkcijai iš esmės neturėjo, tačiau nuo didelių vaisto dozių sukėlė embrionų žūtį prieš ir po implantacijos ir sustabdė vaisiaus vystymąsi. Žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nenustatyta, tačiau kiti dihidropiridinai gyvūnams buvo teratogeniški. Didelės dozės (12 mg/kg per parą) lerkanidipino sukėlė distociją vaikavimosi metu.

Lerkanidipino ir (arba) jo metabolitų pasiskirstymo vaikingų patelių organizme ir jų išsiskyrimo į pieną tyrimų neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K30

Natrio-vandenilio karbonatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 5 cP

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 6000

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Poliamido-aliuminio-PVC / aliuminio lizdinės plokštelės

Pakuotės po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 ir 100 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.