Telmisartan HCT Inteli

Telmisartanas+Hidrochlorotiazidas, 80mg+12,5mg, tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Telmisartanas+Hidrochlorotiazidas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės

Telmisartanas, hidrochlorotiazidas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB “INTELI GENERICS NORD” Šeimyniškių g. 3

Vilnius, LT-09312 Lietuva

1.2. Gamintojas

Laboratorios LICONSA S.A.

Av. Miralcampo 7, Pol. Ind. Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Ispanija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

lizdinė plokštelė, N28

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės1

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Ne

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletės MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletės

Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija EU/1/02/213/006-023

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės ir Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės registruojami nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Micardis Plus 80 mg/12,5 mg tabletės ir Micardis Plus 80 mg/25 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija), kuris registruotos ES šalyse 2002-04-19, Reg. Nr. EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016 (80 mg/12,5 mg) ir EU/1/02/213/017-023 (80 mg/25 mg).

Bioekvivalentiškumo tyrimai atlikti su Micardis 80 mg/25 mg tabletės (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) esančiu Ispanijos rinkoje.

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra telmisartanas ir hidrocholotiazidas.

Telmisartano gamintojai yra du. Pirmasis gamintojas pateikė galiojantį telmisartano atitikties Europos

Farmakopėjai sertifikatą, antrasis gamintojas - telmisartano gamybos bylą (atvirąją ir uždarąją dalis). Hidrocholotiazido gamintojai taip pat yra du. Abu jie pateikė galiojančius hidrocholotiazido atitikties Europos Farmakopėjai sertifikatus.

VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TELMISARTANAS (Pirmasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (4’-[(1,4’-Dimethyl-2’propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)methyl][1-1’-Biphenyl]-2-carboxylic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Mokslinės literatūros duomenimis yra žinomos trys telmisartano polimorfinės formos: A, B ir C.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą (CEP). Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Telmisartano priemaišos kontroliuojamos pagal Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos telmisartano specifikacija atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti veikliosios medžiagos telmisaratano 2-jų serijų analizės rezultatai, kurie atitinka Ph. Eur. ir

CEP‘o reikalavimus.

S.4.5 Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM. Vaistinės medžiagos vidinė talpyklė yra užlydyti polietileniniai maišai, sudėti į pluoštines statinaites.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė telmisartano kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

Sertifikate nurodytas pakartotinio testavimo periodas yra 3 metai, jei medžiaga laikoma talpyklėje, nurodytoje 3.2.S.6 skyriuje.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

TELMISARTANAS (Antrasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Telmisartanas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas (4’-[(1,4’-Dimethyl-2’propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)methyl][1-1’-Biphenyl]-2-carboxylic acid

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C33H30N4O2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

514,6

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai.

Mokslinės literatūros duomenimis yra žinomos trys telmisartano polimorfinės formos: A, B ir C.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys pateikti uždarojoje gamybos bylos dalyje.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Telmisartano struktūra įrodyta naudojant šiuolaikinius analizės metodus: elementine analize, IR, NMR (1H ir 13C), masių spektroskopija ir rentgeno spindulių analize. Telmisartano polimorfinė forma įrodyta rentgeno spindulių difraktomeru.

S.3.2. Priemaišos

Duomenys pateikti, priemaišų kontrolė pakankama.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos telmisartano specifikacijos kokybės atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

Visi metodai aprašyti pakankamai. S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Telmisartano kokybei nustatyti naudojami analitiniai metodai validuoti pagal ICH reikalavimus.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti vaistinės medžiagos gamintojo trijų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Telmisartano specifikacija sudaryta pagal Ph. Eur., papildomai įtraukiant parametrus, kuriuos reglamentuoja ICH gairės.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Byloje pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai, jų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Telmisartano talpyklė yra dvigubi, antistatiniai, mažo tankio polietileno (MTPE) maišai, kurie pakuojami į didelio tankio polietilenines (DTPE) statines. MTPE ir DTPE analizės sertifikatai ir IR spektrai pateikti. Patvirtinimas, kad vdinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento Nr. 10/2011, reikalavimus pateiktas.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal CPMP/ICH/2736/99 reikalavimus: ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH;

pagreitintas tyrimas: 40 ± 2C/75  ± 5  RH.

Gauti stabilumo tyrimų duomenys patvirtina, kad vaistinė medžiaga išlieka stabili per visą tyrimo laikotarpį. Atliktas veikliosios medžiagos stabilumas stresinėmis sąlygomis ir fotostabilumas.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų telmisartano perkontrolės laikas.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

HIDROCHLOROTIAZIDAS (Pirmasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Hidrochlorotiazidas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C7H8ClN3O4S2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

297,7

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, labai sunkai tirpsta vandenyje, tirpsta acetone, šiek tiek etanolyje (96 proc.). Tirpsta praskiestose šarminių hidroksidų tirpaluose.

Polimorfizmas: literatūros duomenimis polimorfizmas nėra nustatytas. Lydimosi temperatūra: 273º - 275 °C

pKa reikšmė (vandeninio tirpalo): 7,9 ir 9,2

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Gamintojas pateikė galiojantį hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2. Priemaišos

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacijos kokybės atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus. S.4.2 Analizės procedūros

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos hidrochlorotiazido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame hidrochlorotiazido atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM. Hidrochlorotiazidas laikomas dvigubuose mažo tankio polietileniniuose (LDPE) maišuose, kurie sudėti į didelio tankio polietileno (HDPE) statinę.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojo, pateiktame hidrochlorotiazido atitikties Europos farmakopėjai sertifikate yra nurodytas 5 metų perkontrolės laikas, laikant medžiagą talpyklėje, nurodytoje S.6 skyriuje. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

HIDROCHLOROTIAZIDAS (Antrasis gamintojas)

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

S.1.1.1 Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Hidrochlorotiazidas

S.1.1.2 Cheminis pavadinimas 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide 1,1-dioxide 2H-1,2,4-Benzothiadiazine-7-sulfonamide, 6-chloro-3,4-dihydro-, 1,1-dioxide

S.1.2. Struktūra

S.1.2.1 Struktūrinė formulė

S.1.2.2 Molekulinė formulė

C7H8ClN3O4S2

S.1.2.3 Santykinė molekulinė masė

297,7

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, labai sunkai tirpsta vandenyje, tirpsta acetone, šiek tiek etanolyje (96 proc.). Tirpsta praskiestose šarminių hidroksidų tirpaluose.

Polimorfizmas: literatūros duomenimis polimorfizmas nėra nustatytas. Lydimosi temperatūra: 273º - 275 °C

pKa reikšmė (vandeninio tirpalo): 7,9 ir 9,2

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Gamintojas pateikė galiojantį hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

S.2.3. Medžiagų kontrolė

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos hidrochlorotiazido specifikacija atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus.

S.4.2 Analizės procedūros

S.4.3 Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4 Serijos analizės

Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos gamintojo hidrochlorotiazido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė hidrochlorotiazido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Hidrochlorotiazidas laikomas dvigubuose mažo tankio polietileniniuose (LDPE) maišuose, kurie sudėti į didelio tankio polietileno (HDPE) maišą. Maišai sudėti į pluoštinę statinę.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Trijų gamybinių serijų veikliosios medžiagos stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH,

• pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 C/75  ± 5  RH.

Stabilumo tyrimų metu visi reglamentuojami parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų perkontrolės laikas, laikant veikliąją medžiagą talpyklėje, aprašytoje S.6 skyriuje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės yra apvalios dvisluoksnės: vienas sluoksnis yra baltas, kitas − rožinis.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės yra apvalios, dvisluoksnės: vienas sluoksnis yra baltas, kitas − geltonas.

Telmisartan HCT Inteli yra greito atpalaidavimo tabletės, kurių veiklioji medžiaga telmisartanas (80 mg) ir hidrochlorotiazidas (12,5 mg ar 25 mg). Kitos pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje. Abiejų stiprumų sudėtis proporcinga.

Vidinė pakuotė: Al/AL lizdinės plokštelės.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P. 2.1.1 Vaistinė medžiaga

Telmsartano ir hidrochlorotiazido kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. P. 2.1.2 Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. ir USP/NF reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Tabletės gaminamos standartiniu gamybos metodu. Registruojamo preparato sudėtis buvo kurta Micardis Plus (RTT: Boehringer Ingelheim International GmbH) tablečių pagrindu.

Tirpumo in-vitro tyrimai

Palyginamieji Telmisartan HCT 80 mg/25 mg tablečių ir referencinio preparato (Micardis Plus 80 mg/25 mg tabletės tyrimai atlikti esant pH 1,2 (0,1M HCl), pH 4,5 ir pH 7,5 (fosfatinio buferio aplinkoje).

Rezultatai parodė, kad registruojamo vaisto ir referencinio vaistinio preparato tirpimo profilis, esant pH 1,2 ir pH 7,5 yra panašus, daugiau kaip 85% telmisartano ir hidrochlorotiazido ištirpo per 15 min.

Byloje pateikti palyginamieji Telmisartan HCT 80 mg/25 mg tabletės ir Telmisartan HCT 80 mg/12,5 mg tablečių tyrimai atlikti esant pH 1,2 (0,1M HCl), pH 4,5 ir pH 7,5 (fosfatinio buferio aplinkoje). Rezultatai parodė, kad abiejų preparatų tirpumas buvo panašus.

Atlikti registruojamo ir referencinio preparatų palyginamieji priemaišų tyrimai parodė, kad nustatytų priemaišų profilis ir kiekis buvo panašus.

3.2.P.2.2.2. Perviršiai Nėra.

3.2.P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys apie veikliųjų medžiagų fiziko-chemines savybes pateikti. 3.2.P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė pakuotė yra Alu/Alu izdinė plokštelė. Pakuotės medžiagų tinkamumą patvirtina ilgalaikių stabilumo tyrimų rezultatai.

3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinės taršos reikalavimai atitinka Ph. Eur. reikalavimus ir yra įtraukti į galutinio produkto specifikaciją.

3.2.P.2.6. Suderinamumas

Galutinio produkto sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos, nes stabilumo tyrimo metu tarp medžiagų jokios tarpusavio sąveikos nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: Laboratorios LICONSA S.A.

Avenida Miralcampo 7, Polígono Industrial Miralcampo

19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Ispanija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Galutinio produkto gamybai naudojamas standartinis tablečių gamybos metodas.

P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateikti kiekvieno stiprumo dviejų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Tablečių pagalbinės medžiagos, išskyrus geltonąjį geležies oksidą ir raudonąjį geležies oksidą, atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Geltonasis geležies oksidas ir raudonasis geležies oksidas kontroliuojamas pagal USP/NF reikalavimus.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos ir USP farmakopėjose.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Pateikta magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Galutinio produkto specifikacija yra priimtina. P.5.2 Analitinės procedūros

Tablečių dozuotės vienodumo, atsparumo traiškymui ir mikrobinio užterštumo parametrai analizuojami pagal Ph. Eur. reikalavimus. Vandens kiekis analizuojamas pagal Karl Fisher metodą. Telmisartano ir hidrochlorotiazido tapatybė nustatoma HPLC ir UV metodu. Giminingų priemaišų kiekis kontroliuojamas

HPLC metodu. Telmisartano ir hidrochlorotiazido kiekis analizuojamas HPLC metodu. Tirpimo parametras nustatomas HPLC metodu.

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti kiekvieno stiprumo dviejų serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Priemaišų reglamentuojamas kiekis atitinka gairių „ Note for Guidance on Impurities in New Drug Products (CPMP/ICH/2738/99)“ reikalavimus.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti. Visų medžiagų kokybė yra priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra aliuminio/aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Pakuotės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimo metu. Pateikti vidinės pakuotės medžiagos (aliuminio) specifikacija, analizės sertifikatas, IR spektras.

Pateiktas patvirtinimas, kad vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka ES gairių 2002/72/EC reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

Byloje pateikti galutinio produkto 80 mg/12,5 mg ir 80 mg/25 mg tablečių 3-jų serijų stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus:

ilgalaikis tyrimas: 25 ± 2 C/60  ± 5  RH, tarpinės sąlygos: 30 ± 2 C/65  ± 5  RH, pagreitintas tyrimas: 40 ± 2 C/75  ± 5  RH.

Galutinis produktas buvo laikomas Alu/Alu lizdinėse plokštelėse. Stabilumo tyrimų metu buvo analizuojami tokie patys parametrai kaip ir nurodyti gamintojo specifikacijoje. Naudotos tos pačios gamintojo specifikacijoje nurodytos analitinės procedūros. Visi nustatyti parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laikas. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Informacija nepateikta.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateikta magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės10

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
• Išvados dėl medicininių priemonių

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Informacija nepateikta.

2.7. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus. PL neatitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas neatitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės ir Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Telmisartanas yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius, hidrochlorotiazidas – diuretikas. Šių medžiagų ikiklinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė Dr. Nieves Fernandez, parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojamas 52 literatūros šaltiniai iki 2005 m.

Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Telmisartano ir hidrochlorotiazido deriniotoksinis poveikis tirtas atliekant šio derinio vartojamo per os ir į veną vienkartinės dozės toksiškumo tyrimus su žiurkėmis ir pelėmis, per os toksinių dozių nustatymo tyrimus su žiurkėmis ir šunimis, o taip pat 9 ir 26 sav. kartotinių dozių tyrimus su žiurkėmis ir šunimis. Be to atlikti poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimai su žiurkėmis.

Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir šunims, kurių kraujospūdis buvo normalus, kartu vartojamos telmisartano ir hidrochlorotiazido dozės, nuo kurių veikliųjų medžiagų ekspozicija gyvūnų organizme buvo maždaug tokia pat kaip žmonių, vartojančių terapinę dozę, kitokio poveikio, nei būdingo kiekvienai veikliajai medžiagai, nepasireiškė. Toksinio poveikio tyrimų duomenys žmogui, vartojančiam terapinę dozę, nėra reikšmingi.

Toksinio poveikio simptomai buvo tokie pat, kokius ikiklinikinių tyrimų metu sukeldavo angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriai ir angiotenzinui jautrių receptorių blokatoriai: atsirado eritrocitų parametrų pokyčių (sumažėjo jų kiekis, hemoglobino koncentracija bei hematokrito rodmenys), pakito inkstų kraujotaka (kraujyje padidėjo karbamido azoto ir kreatinino kiekis), padidėjo renino aktyvumas kraujo plazmoje, atsirado arti glomerulų esančių ląstelių hipertrofija (hiperplazija) ir skrandžio gleivinės pažeidimas. Skrandis mažiau pažeidžiamas arba visai nepažeidžiamas, jeigu gyvūnai laikomi grupėmis ir jiems duodama gerti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Vaistinis preparatas išplėtė šunų inkstų kanalėlius, sukėlė jų atrofiją. Manoma, jog toks poveikis priklauso nuo farmakologinio telmisartano aktyvumo.

Aiškių teratogeninio poveikio įrodymų nėra, tačiau toksinės telmisartano dozės darė poveikį postnataliniam jauniklių vystymuisi, pavyzdžiui, mažino jų kūno svorį ir uždelsė atsimerkimą.

Tyrimų in vitro metu mutageninio ar reikšmingo klastogeninio telmisartano poveikio nepastebėta. Žiurkėms ir pelėms kancerogeninio poveikio vaistas nesukėlė. Kai kurių genotoksinio ir kancerogeninio hidrochlorotiazido tyrimų rezultatai yra įtartini, tačiau didelė gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis rodo, jog jo vartojimo su auglių atsiradimu sieti negalima.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai sukelia toksinį poveikį vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją).

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo telmisartano ir hidrochlorotiazido ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriai sukelia toksinį poveikį vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją).

Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės12

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės13

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Valsartanas yra angiotenzinui II jautrių receptorių (AT1 tipo) blokatorius, kurio klinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas pateikė Dr. Nieves Fernandez parašytą klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 85 literatūros šaltiniai iki 2011 m.

Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato MicardisPlus klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniams vaistiniams preparatams Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„Generinis“

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. LIE1-CH-TELH-0113-CT-B-01-11

Atsitiktinių imčių keturių periodų dviejų sekų vienkartinės dozės (80 mg/25 mg) nevalgius kryžminiu būdu atliktas atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas

Nr. LIE1-CH-TELH-0113-CT-B-01-11

Užsakovas: Laboratorios Liconsa S.A, Ispanija Laikas 2012-01-14 – 2012-02-28

Vieta: Pharma Medica Research Inc., Kanada

Pagrindinis tyrėjas: Xueyu (Eric) Chen, M.D., Ph.D. (parašas yra)

Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų. Tyrimo vieta patvirtinta EMA (SE) GCP inspekcijos.

Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas – 14 parų (336 val.) (telmisartano pusinės eliminacijos laikas yra 20-24 val., hidrochlorotiazido (HCT) – 6-15 val.).

Maistas telmisartano ekspoziciją šiek tiek mažina: 40 mg dozės AUC sumažėja maždaug 6%, 160 mg dozės − maždaug 19%. Praėjus 3 val. po telmisartano pavartojimo, koncentracija kraujo plazmoje būna vienoda ir tuo atveju, kai jo geriama valgio metu, ir tuo atveju, kai geriama nevalgius. Manoma, kad dėl nedidelio AUC sumažėjimo preparato veiksmingumas neturėtų mažėti, todėl telmisartano galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Maistas HCT farmakokinetikai reikšmingos įtakos nedaro, todėl jo galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo laiko.

Kadangi maistas kliniškai reikšmingos įtakos telmisartano ir hidrochlorotiazido farmakokinetikai neturi todėl pakanka tyrimo nevalgius.

Referencinis preparatas

MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletės (RTT ir gamintojas – Boehringer Ingelheim International GmbH, Vokietija).

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Tirti asmenys

Į tyrimą atrinkti 42 tiriamieji, tyrimą pradėjo 42, baigė – 41 tiriamasis, statistiniai skaičiavimai atlikti su 41 tiriamuoju, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato).

Rasė 8 azijiečiai, 8 juodaodžiai, 16 (baigė 15) baltaodžių, 10 ispanų/Lotynų amerikiečių.

Lytis – 42 (baigė 41) vyrai (100%).

Amžiaus ribos: 19-52 m (36±9 m.).

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės14

KMI 19,3-30,0 kg/m2.

sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys, sAKS >110, Hb>135 g/l.

Iš tyrimo pašalinti tiriamieji:

1 tiriamasis pašalintas iš tyrimo (1 periode vartojant referencinį preparatą), nes pasireiškė nepageidaujami reiškiniai – silpnumas, pykinimas, vėmimas, nesusijęs su vaistinio preparato vartojimu.

1 tiriamasis pasitraukė iš tyrimo - dėl asmeninių priežasčių nepanoro tęsti tyrimo.

Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai.

Tyrime moterys nedalyvavo. Moterų kraujo plazmoje telmisartano koncentracija paprastai būna 2-3 kartus didesnė negu vyrų. Klinikinių tyrimų metu moterims padidėjusio kraujospūdžio stipriau vaistinis preparatas nemažino, ortostatinės hipotenzijos joms dažniau nesukėlė. Moterims dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido koncentracija moterų kraujo plazmoje rodė tendenciją būti didesnė negu vyrų. Manoma, jog tai klinikai nėra reikšminga.

Tyrime dalyvavo 8 juodaodžiai. Telmisartanas, kaip ir kitokie angiotenzino II receptorių antagonistai, juodaodžiams kraujospūdį gali mažinti silpniau negu nejuodaodžiams galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių kraujyje renino koncentracija dažniau būna maža.

Nėra duomenų, kad telmisartano bei HCT farmakokinetika priklausytų nuo rasės.

Statistiniai skaičiavimai atlikti su (41) tyriamuoju, kuris vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato.

Nepageidaujami reiškiniai

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ir dauguma nebuvo susiję su vaistinio preparato vartojimu (žr. lentelę).

1 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai BE tyrimo metu

A – tiramasis vaistinis preparatas, B – referencinis vaistinis preparatas

Iš viso pasireiškė 63 nepageidaujami reiškiniai, 12 iš jų buvo galimai susiję su vaistinio preparato vartojimu.

Galimai susiję su vaistinio preparato vartojimu:

• vartojant tiriamąjį preparatą pasireiškė 4 nepageidaujami reiškiniai (svaigulys, sinkopė, AST, ALT aktyvumo padidėjimas)

• vartojant referencinį preparatą – 8 nepageidaujami reiškiniai (galvos skausmas (3 atvejai), svaigulys, sinkopė, neutrofilų kiekio sumažėjimas, kreatinino koncentracijos padidėjimas, blyškumas)

Analizės parametrai

Telmisartano metodo validacija atlikta 2010-01-15. Ji atitinka reikalavimams. Hidrochlorotiazido metodo validacija atlikta 2010-08-23. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS.

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,167; 0,333; 0,5; 0,667; 0,.833; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 8; 14; 24; 36; 48 ir 72 val. po dozės vartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti Cmax).

Analizės parametrai parinkti tinkamai.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės15

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞ Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasiklautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad telmisartano AUC72 turi būti 0,80 – 1,25, o Cmax 0,7539 - 1,3264 ribose, o HCT AUCt ir Cmax.turi būti 0,80 – 1,25.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai.

Tyrėjas pagrindė, kodėl išplėtė telmisartano Cmax 90% CI intervalus iki 0,7539 - 1,3264. Jis teigia, kad telmisartano terapinis langas didelis, nustatytas saugumas, taip pat didelis farmakokinetikos parametrų įvairavimas to paties ir skirtingų žmonių organizmuose (inter- and intra-individual variability >30%). Pareiškėjo paaiškinimai tinkami. Vis dėlto šio tyrimo metu Cmax CI nebuvo būtina plėsti, nes pasikliautinieji intervalai patenka į neišplėstas ribas.

Vienos dozės farmakokinetikos parametrai

2 lentelė. Telmisartano BE farmakokinetikos parametrai

3 lentelė. Hidrochlorotiazido BE farmakokinetikos parametrai

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis telmisartano ir HCT fiksuotų dozių derinio 80 mg/25 mg tiriamasis (gamintojas Laboratorios Liconsa S.A.) ir referencinis preparatai biologiškai ekvivalentiški.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės16

Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis (Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės) ir referencinis (MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletės) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, nes telmisartano ir HCT pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUCt , AUC∞ Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 – 1,25:

-telmisartano AUC0-72 94,33 – 102,12%; Cmax 82,39 – 97,58 %,

• HCT - AUCt 95,37 – 99,07%; Cmax 89,64 – 97,24 %.

Nors pareiškėjas pagrindė, kodėl išplėtė telmisartano Cmax 90% CI intervalus iki 0,7539 - 1,3264, tai neaktualu, nes Cmax pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 – 1,25.

Tirpumo tyrimų rezultatus žr. Kokybės vertinimo protokole.

Pareiškėjas teigia, kad remiantis biologinio ekvivalentiškumo (BE) rekomendacijomis nereikia atlikti BE tyrimų su kitu pateiktu suteikti RT teisę telmisartano / HCT fiksuotų dozių derinio

80 mg/12,5 mg stiprumu, nes:

• abiejų stiprumų vaistiniai preparatai gaminami to paties gamintojo tokiu pačiu gaminimo procesu;

• HCT vartojamo terapinėmis dozėmis farmakokinetika tiesinė (didinant dozę, koncentracija plazmoje didėja proporcingai);
• kokybinė skirtingų dozių sudėtis tokia pati;
• skirtingų stiprumų HCT ir pagalbinių medžiagų santykis toks pats.

• tirpumo savybės vienodos identiškomis sąlygomis žr. Kokybės vertinimo protokole.

Tyrimo neatlikimo argumentai tinkami.

Išvada.

Vaistinius preparatus Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės ir MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės ir MicardisPlus 80 mg/25 mg tablets galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Telmisartanas yra specifinis angiotenzinui II jautrių AT1 receptorių blokatorius. Jis veiklus išgertas. Preparatas, konkuruodamas su angiotenzinu II, neleidžia jam prisijungti daugiausiai prie AT1 receptorių. Nuo jų dirginimo priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams telmisartanas nesukelia. Prie šių receptorių jis jungiasi selektyviai ir ilgam. Kitos rūšies receptorių, įskaitant ir AT2 bei kitokius mažiau identifikuotus angiotenzininius receptorius, preparatas neblokuoja. Kokia minėtų receptorių funkcija ir koks galimas poveikis, jeigu juos per daug stimuliuoja angiotenzinas II (jo kiekis veikiant telmisartanui padidėja), nežinoma. Telmisartanas mažina aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje. Plazmoje esančio renino aktyvumo vaistas neslopina, jonų srovės kanalų neblokuoja. Kadangi angiotenziną konvertuojančių fermentų (kininazės II), ardančių ir bradikininą, telmisartanas neslopina, todėl bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti. Sveikiems savanoriams 80 mg telmisartano dozė beveik visiškai blokavo angiotenzino II sukeliamą kraujospūdžio padidėjimą. Šis poveikis išsilaikė ilgiau negu 24 val., o pastebimas buvo net 48 val.

Telmisartanas mažina ir sistolinį, ir diastolinį hipertenzija sergančių ligonių kraujospūdį, tačiau pulso dažnio nekeičia. Klinikiniais tyrimais, kurių metu vaistinio preparato poveikis lygintas su amlodipino, atenololio, enalaprilio, hidrochlorotiazido ir lizinoprilio, nustatyta, jog telmisartano veiksmingumas yra toks pat, kaip ir kitų grupių antihipertenzinių preparatų.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Kokiu būdu jis mažina kraujospūdį, galutinai neištirta. HCT veikia inkstų kanalėliuose elektrolitų reabsorbciją, tiesiogiai didindamas maždaug vienodu kiekiu natrio ir chlorido išsiskyrimą iš organizmo. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio sumažėja kraujo plazmos tūris, padidėja renino aktyvumas ir aldosterono sekrecija, vadinasi, ir kalio bei vandenilio karbonato išsiskyrimas iš organizmo. Dėl to kalio kiekis kraujo serume sumažėja. Kartu su hidrochlorotiazidu vartojamas telmisartanas blokuoja renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl mažėja diuretiko sukeliamas kalio išsiskyrimas iš organizmo. Hidrochlorotiazido išgėrus, diurezinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 val., trunka 6 – 12 val.

Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, jog ilgai vartojamas hidrochlorotiazidas sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergančių žmonių ligotumo ir mirštamumo riziką.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės17

Išvados dėl farmakodinamikos

Telmisartano ir hidrochlorotiazido farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Telmisartano ir HCT klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis telmisartano ir hidrochlorotiazido derinys pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Telmisartano ir hidrochlorotiazido derinio klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodyta, kad 80 mg/25 mg ir 80 mg/12,5 mg dozių veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad telmisartano ir hidrochlorotiazido derinys veiksmingas ir saugus pirminės arterinės hipertenzijos gydymui.

Siekiant įrodyti, kad vaistinių preparatų Telmisartan HCT Inteli klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletės.

Šio tyrimo duomenys taip pat pagrindžia tiriamojo ir referencinio preparatų 80 mg/12,5 mg dozių biologinį ekvivalentiškumą.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato MicardisPlus PCS pateiktą klinikinę informaciją. Netikslumų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės18

• APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamasbegydytojopriežiūros(netlaikantisnurodymų)galikeltitiesioginįartaip

netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginįne

pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikiane

tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,ne

kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčiojene

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėltaip

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatosne

apsaugosministrotvirtinamųNarkotiniųirpsichotropiniųmedžiagųsąrašųIIsąrašą

(Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arbane

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės

Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas.

Telmisartan HCT Inteli fiksuotų dozių deriniu (80 mg telmisartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido) gydomi suaugę žmonės, kurių kraujospūdžio vien telmisartanas tinkamai nesureguliuoja.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės

Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas.

Telmisartan HCT Inteli fiksuotų dozių deriniu (80 mg telmisartano ir 25 mg hidrochlorotiazido) gydomi tie suaugę žmonės, kurių kraujospūdžio tinkamai nesureguliuoja Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido) arba kurių būklę stabilizavo atskirais vaistiniais preparatais kartu vartojami telmisartanas ir hidrochlorotiazidas.

Telmisartan HCT Inteli 80 mg/12,5 mg tabletės, Telmisartan HCT Inteli 80 mg/25 mg tabletės19