SENTOBA

Bozentanas, 125mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: PharmaSwiss Česka republika s.r.o., Čekija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bozentanas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SENTOBA 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Oranžinės-baltos, apvalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos maždaug 6 mm skersmens tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „62,5“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasės PAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus. Veiksmingumas buvo patvirtintas gydant:

• pirminę (idiopatinę ar paveldimą) PAH;
• antrinę PAH, sukeltą sklerodermijos, be reikšmingos intersticinės plaučių ligos;
• PAH, susijusią su įgimtais šuntais tarp sisteminės ir plaučių kraujotakos bei Eizenmengerio (angl. Eisenmenger) fiziologija.

Tam tikras pagerėjimas stebėtas ir pacientams, sergantiems PSO II funkcinės klasės PAH (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties.

Suaugusieji

Suaugusiųjų gydymą bozentanu reikia pradėti 62,5 mg doze 2 kartus per parą (4 savaites), paskui ją didinti iki palaikomosios – po 125 mg 2 kartus per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams optimali palaikomoji dozė tinkamai kontroliuojamais tyrimais nenustatyta. Tačiau vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad vidutinė bozentano koncentracija jų plazmoje būna mažesnė negu suaugusiųjų ir nepadidėja padidinus dozę iki didesnės kaip 2 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiais farmakokinetikos duomenimis, didesnės dozės neturėtų būti veiksmingesnės. Be to, formaliai negalima paneigti galimybės, kad didesnės dozės mažiems vaikams gali dažniau sukelti nepageidaujamų reakcijų. Dėl to vaikams nuo 2 metų rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė po 2 mg/kg ryte ir vakare. Klinikinių tyrimų, skirtų palyginti 2 mg/kg ir 4 mg/kg kūno svorio2 kartus per parą dozių veiksmingumo ir saugumo santykį vaikams, neatlikta.

Klinikinės patirties jaunesniems kaip 2 metų vaikams yra nedaug.

Gydymo taktika pasunkėjus PAH klinikai

Jei, nepaisant bozentano vartojimo bent 8 savaites (iš jų bent 4 savaites vartojus tikslinę dozę), klinikinė būklė pablogėja (pvz., 6 minučių testo metu nueinama bent 10% mažiau negu iki gydymo), reikia svarstyti kitą gydymą. Vis dėlto kai kuriems pacientams 8 savaičių gydymas bozentanu būna neveiksmingas, tačiau palankus poveikis gali pasireikšti po dar 48 gydymo savaičių.

Jeigu, nepaisant bozentano vartojimo, vėliau (po kelių gydymo mėnesių) klinikinė būklė pablogėja, gydymą reikia apsvarstyti iš naujo. Kai kuriems pacientams po 125 mg bozentano 2 kartus per parą gero poveikio nesukelia, tačiau jų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti dozę padidinus iki po 250 mg 2 kartus per parą. Reikia kruopščiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Gydymo nutraukimas

Staigaus pacientų, sergančių plautine arterine hipertenzija, gydymo bozentanu nutraukimo patirties yra nedaug. Ūminio rikošeto neužfiksuota. Vis dėlto siekiant išvengti galimo kenksmingo klinikinio pablogėjimo dėl rikošetinio poveikio, svarstytinas tikslingumas dozę mažinti palaipsniui (perpus 37 dienoms). Nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvesnis paciento stebėjimas. Nusprendus nutraukti bozentano vartojimą, tai reikia daryti palaipsniui, tuo pačiu metu pradedant kitą gydymą.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai arba ir sunkiai sutrikusi, bozentano vartoti negalima (žr.4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi lengvai (Child-Pugh A klasė), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Jos taip pat nereikia koreguoti pacientams, kuriems atliekamos dializės (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems žmonėms

Pacientams, vyresniems kaip 65 metų, dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, valgant arba kitu laiku. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užgeriant vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi kepenų funkcija (Child-Pugh B arba C klasė) (žr. 5.2 skyrių).
• Pradinės kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato aminotransferazės (AST) ir (arba) alanino aminotransferazės (ALT) koncentracijos daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).
• Kartu su ciklosporinu A (žr. 4.5 skyrių).
• Nėštumas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Vaisingos moterys, nevartojančios patikimų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bozentano veiksmingumas pacientams, sergantiems sunkia plautine arterine hipertenzija, neištirtas. Jei klinikinė būklė pablogėtų, svarstytinas tikslingumas pakeisti gydymą rekomenduojamu sunkiose ligos stadijose (pvz., epoprostenoliu) (žr. 4.2 skyrių).

Bozentano naudos ir rizikos santykis pacientams, kurių plautinės hipertenzijos funkcinė būklė yra I PSO klasės, nenustatytas.

Gydymą bozentanu reikia pradėti tik jeigu sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg.

Nenustatyta, kad bozentanas pagerintų esamų pirštų opų gijimą.

Kepenų funkcija

Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir (arba) alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) koncentracijų padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčių paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gali atsirasti ir vėliau gydymo metu (žr. 4.8 skyrių). Šiuos padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų eliminacijos iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau su kepenų disfunkcija tikriausiai susiję ir kiti, gerai neištirti, mechanizmai. Neatmestina galimybė, kad bozentanas kaupiasi hepatocituose ir sukelia citolizę, galinčią nulemti sunkų kepenų pažeidimą. Kitas galimas kepenų pažeidimo mechanizmas yra imunologinis. Be to, kepenų disfunkcijos rizika gali padidėti kartu su bozentanu vartojant vaistinių preparatų, slopinančių tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido arba ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.

Prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį, kol vartojama bozentano, reikia tirti kepenų aminotransferazių koncentracijas. Be to, jas reikia tirti praėjus 2 savaitėms po kiekvieno dozės padidinimo.

Rekomendacijos padidėjus ALT / AST koncentracijai

ALT / AST koncentracijaGydymo ir stebėjimo rekomendacijos

> 3 ir ≤ 5 × VNRRezultatą reikia patvirtinti dar vienu kepenų tyrimu. Patvirtinus reikia individualiai nuspręsti, ar gydyti bozentanu toliau (galimai sumažinus dozę) ar jo vartojimą nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių koncentracijas reikia tirti bent kas 2 savaites. Jeigu jos vėl pasidaro tokios kaip iki gydymo, svarstytina galimybė tęsti arba atnaujinti bozentano vartojimą žemiau nurodytomis sąlygomis.

> 5 ir ≤8 × VNRRezultatą reikia patvirtinti dar vienu kepenų tyrimu. Patvirtinus reikia nutraukti bozentano vartojimą ir bent kas 2 savaites tirti aminotransferazių koncentracijas. Jeigu jos vėl pasidaro tokios kaip iki gydymo, svarstytina galimybė atnaujinti bozentano vartojimą žemiau nurodytomis sąlygomis.

> 8 × VNRBozentano vartojimą reikia nutraukti. Vėlesnio jo atnaujinimo galimybė nesvarstytina.

Atsiradus kepenų pažeidimo klinikinių simptomų, t.y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmui, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiam sindromui (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), bozentano vartojimą reikia nutraukti, o vėlesnio jo atnaujinimo galimybė nesvarstytina.

Gydymo atnaujinimas

Galimybė atnaujinti bozentano vartojimą svarstytina tik kai laukiama nauda yra didesnė už galimą riziką, o kepenų aminotransferazių koncentracijos yra tokios kaip iki gydymo. Rekomenduojama hepatologo konsultacija. Atnaujinant gydymą reikia vadovautis 4.2 skyriuje pateiktais nurodymais. Aminotransferazių koncentracijas reikia ištirti per 3 dienas atnaujinus gydymą, paskui – po2 savaičių ir vėliau – pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas.

VNR = viršutinė normos riba

Hemoglobino koncentracija

Bozentano vartojimas yra susijęs su nuo dozės priklausomu hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresuodavo ir po pirmų 412 gydymo savaičių stabilizuodavosi. Hemoglobino koncentraciją rekomenduojama tirti prieš pradedant gydyti, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 gydymo mėnesius, o paskui kas ketvirtį. Jeigu kliniškai reikšmingai sumažėja hemoglobino, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, gauta pranešimų apie anemijos atvejus, kuomet reikėjo perpilti eritrocitų (žr. 4.8 skyrių).

Vaisingos moterys

Atsižvelgiant į tai, kad dėl bozentano poveikio hormoniniai kontraceptikai gali pasidaryti neveiksmingi bei įvertinus plautinės hipertenzijos pasunkėjimo nėštumo metu riziką ir gyvūnams nustatytą teratogeninį poveikį:

• vaisingo amžiaus moterų negalima pradėti gydyti bozentanu, išskyrus atvejį, kai jos taiko veiksmingą kontracepciją, o nėštumo testas prieš pradedant gydyti yra neigiamas;
• hormoninė kontracepcija negali būti vienintelis kontracepcijos metodas vartojant bozentaną;
• rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant jį nustatyti anksti.

Daugiau informacijos žr. 4.5 ir 4.6 skyriuose.

Plaučių venų okliuzinė liga

Gauta pranešimų apie plaučių edemos atvejus kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant plaučių venų okliuzine liga sergančius pacientus. Dėl to PAH sergančiam pacientui, vartojančiam bozentaną, pasireiškus plaučių edemos požymių, reikia įvertinti susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, gauta retų pranešimų apie plaučių edemą, pasireiškusią bozentaną vartojusiems pacientams, kuriems buvo įtariama plaučių venų okliuzinė liga.

Plautine arterine hipertenzija ir kartu kairiojo skilvelio nepakankamumu sergantys pacientai

Plautine hipertenzija sergančių pacientų, kurių kairiojo skilvelio funkcija sutrikusi, specialių tyrimų neatlikta. Tačiau 1611 pacientų, sirgusių sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN), buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 vartojo bozentaną ir 807 placebą) placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo AC-052-301/302 (ENABLE 1 & 2) metu. Per pirmąsias 48 gydymo bozentanu savaites padažnėjo hospitalizacijos dėl LŠN (galbūt dėl skysčių susilaikymo). Šio tyrimo metu skysčių kaupimasis pasireiškė ankstyvu svorio prieaugiu, sumažėjusia hemoglobino koncentracija ir dažnesnėmis kojų edemomis. Pasibaigus tyrimui, hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnio ir mirtingumo skirtumų tarp bozentaną ir placebą vartojusių pacientų grupių nenustatyta. Rekomenduojama stebėti, ar nesikaupia skysčiai (pvz., ar neauga svoris), ypač jeigu sunkiai sutrikusi sistolinė funkcija. Jeigu susilaikytų skysčių, rekomenduojama skirti diuretiko arba reikia padidinti vartojamo diuretiko dozę. Gydymo diuretikais tikslingumas taip pat svarstytinas skysčių susilaikymą nustačius prieš skiriant bozentano.

Plautinė arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija

Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų bozentanu gydant pacientus, sergančius PAH, susijusia su ŽIV infekcija, ir vartojančius priešretrovirusinių preparatų (žr. 5.1 skyrių). Tiriant sąveiką su lopinaviro ir ritonaviro deriniu, rasta padidėjusi bozentano koncentracija sveikų žmonių plazmoje (ji buvo didžiausia pirmas 4 gydymo dienas) (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus bozentanu gydyti pacientus, kuriems proteazės inhibitorių poveikis stiprinamas ritonaviru, reikia atidžiai stebėti bozentano toleravimą (ypač pradinės fazės pradžioje), ypatingą dėmesį skiriant hipotenzijos rizikai ir kepenų funkcijos tyrimams. Negalima atmesti didesnės ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir hematologinių nepageidaujamų reiškinių rizikos bozentano vartojant kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų. Dėl galimos sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), galinčios sumažinti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumą, šiuos pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl ŽIV infekcijos.

Antrinė plautinė hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL)

Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sirgusių antrine plautine hipertenzija dėl sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija). Nustatyta padidėjusi minutinė ventiliacija ir sumažėjęs įsotinimas deguonimi, o dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentano.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Bozentano negalima vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ar rifampicinu. Daugiau informacijos žr. 4.5 skyriuje.

Reikia vengti vienu metu vartoti bozentano, CYP3A4 inhibitorių ir kartu CYP2C9 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bozentanas yra citochromo P450 (CYP) izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 induktorius. In vitro duomenys taip pat leidžia manyti, kad yra CYP2C19 indukcija. Dėl to medžiagų, kurias metabolizuoja minėti fermentai, koncentracija plazmoje sumažėja kartu vartojant bozentano. Reikia atsižvelgti į tai, kad šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų veiksmingumas gali sumažėti. Tokių preparatų dozavimą gali tekti koreguoti pradėjus vartoti bozentano, pakeitus dozę ir baigus jo vartojimą.

Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Dėl šių izofermentų slopinimo bozentano koncentracija plazmoje gali padidėti (žr. ketokonazolą). CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai netirta. Šių derinių reikia vartoti atsargiai.

Flukonazolas bei kiti CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriai

Kartu vartojant flukonazolo, kuris labiausiai slopina CYP2C9, tačiau šiek tiek ir CYP3A4, gali labai padidėti bozentano koncentracija plazmoje, todėl šis derinys nerekomenduojamas. Dėl tos pačios priežasties bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) ir CYP2C9 inhibitoriais (pvz., vorikonazolu).

Ciklosporinas A

Bozentano ir ciklosporino A (kalcineurino inhibitoriaus) kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Jų vartojant kartu, pradinės minimalios bozentano koncentracijos buvo maždaug 30 kartų didesnės negu vartojant vien bozentano. Bozentano pusiausvyros koncentracija plazmoje buvo 34 kartus didesnė negu jo vartojant atskirai. Šios sąveikos mechanizmas tikriausiai yra ciklosporino sukeltas nuo baltymų-nešiklių priklausomo bozentano patekimo į hepatocitus slopinimas. Be to, maždaug 50% sumažėjo CYP3A4 substrato ciklosporino A koncentracija kraujyje (tikriausiai dėl bozentano sukeliamos CYP3A4 indukcijos).

Takrolimuzas ir sirolimuzas

Bozentano vartojimas kartu su takrolimuzu ir sirolimuzu žmonėms netirtas, tačiau pastarieji (kaip ir ciklosporinas A) gali sukelti jo koncentracijos plazmoje padidėjimą. Be to, kartu vartojamas bozentanas gali sumažinti takrolimuzo ir sirolimuzo koncentracijas plazmoje. Dėl to bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su takrolimuzu ir sirolimuzu. Jeigu toks derinys vis dėlto būtinas, reikia atidžiai stebėti pacientą dėl SENTOBA nepageidaujamų reiškinių bei tirti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje.

Glibenklamidas

Kartu 5 dienas vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą, CYP3A4 substrato glibenklamido koncentracija plazmoje sumažėjo 40% (dėl to gali reikšmingai susilpnėti jo hipoglikeminis poveikis). Be to, 29% sumažėjo bozentano koncentracija plazmoje. Šį vaistinių preparatų derinį vartojusiems pacientams dažniau rastos padidėjusios aminotransferazių koncentracijos. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį – tuo galima paaiškinti aminotransferazių koncentracijų padidėjimą. Dėl to šio derinio vartoti negalima. Duomenų apie sąveiką su kitais sulfonilkarbamido dariniais nėra.

Rifampicinas

9 sveikiems asmenims 7 dienas vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su stipriuCYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58%, vienu atveju šis sumažėjimas galėjo siekti beveik 90%. Dėl to reikėtų tikėtis reikšmingai silpnesnio bozentano poveikio kartu vartojant rifampicino. Rifampicino ir bozentano kartu vartoti nerekomenduojama. Duomenų apie bozentano sąveiką su kitais CYP3A4 induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, paprastąja jonažole) nepakanka, tačiau vartojant kartu reikėtų tikėtis bozentano sisteminės ekspozicijos sumažėjimo, negalima atmesti ir kliniškai reikšmingo veiksmingumo sumažėjimo galimybės.

Lopinaviro derinys su ritonaviru (ir taip pat kiti proteazės inhibitoriai, poveikiui sustiprinti derinami su ritonaviru)Sveikiems savanoriams 9,5 dienos vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su po 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro 2 kartus per parą, bozentano minimali koncentracija plazmoje iš pradžių buvo maždaug 48 kartus didesnė, o devintą dieną – maždaug5 kartus didesnė negu jo vartojant atskirai. Šią sąveiką tikriausiai lemia ritonaviro sukeliamas nuo baltymų-nešiklių priklausomo bozentano patekimo į hepatocitus ir CYP3A4 slopinimas, dėl kurio sumažėja jo klirensas. Bozentano vartojant kartu su lopinaviro ir ritonaviro deriniu arba kitu proteazės inhibitoriumi ir kartu ritonaviru jo poveikiui sustiprinti, reikia stebėti bozentano toleravimą.

Kartu 9,5 dienos vartojus bozentano, kliniškai nereikšmingai (atitinkamai maždaug 14%ir 17%) sumažėjo lopinaviro ir ritonaviro ekspozicijos plazmoje. Vis dėlto pažymėtina, kad proteazės inhibitorių koncentracijų koncentracijas mažinantis bozentano poveikis galėjo pilnutinai nepasireikšti, todėl negalima atmesti tolesnio jų mažėjimo galimybės. Rekomenduojama atitinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašių pokyčių taip pat reikia tikėtis vartojant kitų proteazės inhibitorių kartu su ritonaviru jų poveikiui sustiprinti (žr. 4.4 skyrių).

Kiti preparatai nuo retrovirusų

Dėl duomenų stokos specialių rekomendacijų dėl kitų rinkoje esančių preparatų nuo retrovirusų duoti negalima. Dėl žymaus nevirapino hepatotoksinio poveikio, kuris gali sumuotis su tokiu pačiu bozentano poveikiu, šis derinys nerekomenduojamas.

Hormoniniai kontraceptikai

Vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą 7 dienas ir išgėrus vieną kontraceptiko dozę (1 mg noretisterono ir 35 mikrogramus etinilestradiolio), noretisterono AUC sumažėjo 14%, etinilestradiolio– 31%, o kai kurioms moterims – atitinkamai net iki 56% ir iki 66%. Dėl to atskirai bet kuriuo būdu (per burną, injekcijos, transdermaliai, implantacijos) vartojami hormoniniai kontraceptikai nelaikomi patikimu kontracepcijos metodu (žr. 4.4 ir4.6 skyrius).

Varfarinas

Kartu vartojus po 500 mg bozentano 2 kartus per parą 6dienas, S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracijos plazmoje sumažėjo atitinkamai 29% ir 38%. Vis dėlto klinikinė bozentano vartojimo kartu su varfarinu patirtis neparodė nei klinikai reikšmingų plautine arterine hipertenzija sergančių pacientų tarptautinio normalizuoto santykio (angl. International Normalized Ratio, INR) pokyčių, nei poreikio keisti varfarino dozę (palyginus klinikinio tyrimo pradžią ir pabaigą). Tyrimo metu keisti varfarino dozę dėl INR pokyčių ar nepageidaujamų reiškinių teko vienodam bozentano ir placebo vartojusių pacientų procentui. Pradėjus vartoti bozentano, nereikia koreguoti varfarino ir panašiai veikiančių geriamųjų antikoaguliantų dozių, tik rekomenduojama dažniau tirti INR, ypač pradedant vartoti bozentaną ir didinant jo dozę.

Simvastatinas

Kartu vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą 5 dienas, simvastatino (CYP3A4 substrato) ir jo aktyvaus β-hidroksi rūgšties metabolito koncentracijos plazmoje sumažėjo atitinkamai 34% ir 46%, simvastatinas įtakos bozentano koncentracijai plazmoje neturėjo. Svarstytinas tikslingumas tirti cholesterolio koncentraciją ir prireikus koreguoti jo dozę.

Ketokonazolas

Kartu vartojus po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą 6 dienas ir ketokonazolo, stipriai slopinančio CYP3A4, bozentano koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus. Manoma, kad bozentano dozės koreguoti nereikia. Panašaus bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo galima tikėtis ir kartu vartojant kitų stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., itrakonazolo ar ritonaviro), nors tyrimais in vivo tai nenustatyta. Pacientams, kurių organizme nuo CYP2C9 priklausomas metabolizmas yra lėtas, kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių, kyla žymesnio bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo ir galimai kenksmingo nepageidaujamo poveikio rizika.

Epoprostenolis

Tyrimo AC-052-356 (BREATHE-3) metu 10 vaikų vartojus bozentano ir epoprostenolio, gauta nedaug duomenų, kurie rodo, kad bozentano Cmax ir AUC pavartojus vieną ar kelias jo dozes būna panašios atliekant nepertraukiamą epoprostenolio infuziją ir jos neatliekant (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis

Sveikiems savanoriams 6 dienas kartu vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su po 80 mg sildenafilio 3 kartus per parą ir susidarius jų abiejų pusiausvyros koncentracijai, sildenafilio AUC buvo 63% sumažėjusi, o bozentano – 50% padidėjusi. Kartu šių vaistinių preparatų rekomenduojama vartoti atsargiai.

Digoksinas

7 dienas kartu vartojus po 500 mg bozentano 2 kartus per parą, digoksino AUC sumažėjo 12%, Cmax– 9% ir Cmin– 23%. Šios sąveikos mechanizmas gali būti P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ji būtų kliniškai reikšminga.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (teratogeniškumą ir embriotoksiškumą, žr. 5.3 skyrių). Patikimų bozentano vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Galima rizika žmogui dar nežinoma. Bozentano negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3. skyrių).

Vartojimas vaisingoms moterims

Prieš skiriant bozentano vaisingai moteriai reikia patikrinti, ar ji nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų ir pradėti taikyti patikimą kontracepciją. Pacientė ir vaistinį preparatą skiriantis gydytojas privalo žinoti, kad dėl galimos farmakokinetinės sąveikos su bozentanu hormoniniai kontraceptikai gali pasidaryti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių).

Dėl to vaisingoms moterims hormoniniai kontraceptikai (geriamieji, injekciniai, transderminiai, implantuojami) negali būti vienintelis metodas – būtina taikyti papildomą kontracepciją arba kitą patikimą metodą. Kilus abejonių dėl kontracepcijos konkrečiai pacientei, rekomenduojama ginekologo konsultacija. Atsižvelgiant į galimą hormoninių kontraceptikų neveiksmingumą vartojant bozentano ir ryškaus plautinės hipertenzijos pasunkėjimo nėštumo metu riziką, vartojant bozentano rekomenduojama kas mėnesį daryti nėštumo testą, kad jį būtų galima nustatyti anksti.

Žindymas

Nežinoma, ar bozentano išsiskiria į motinos pieną. Jo vartojant žindyti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Tiriant poveikį žiurkių vaisingumui, spermos rodiklių ar vaisingumo pokyčių nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tiesioginio bozentano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus specialių tyrimų neatlikta. Vis dėlto bozentanas gali sukelti hipotenziją, dėl kurios gali pasireikšti svaigulys ar alpimas irdėl to pablogėti gebėjimas vairuoti bei valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

20 placebu kontroliuojamų įvairių terapinių indikacijų tyrimų metu iš viso 2 486 pacientai vartojo bozentano (paros dozė – nuo 100 mg iki 2 000 mg) ir 1 838– placebo. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamoms reakcijoms priskirti bent 1% bozentaną vartojusių pacientų užfiksuoti reiškiniai, kurių dažnis vartojant bozentano buvo bent 0,5%didesnis negu vartojant placebo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5%), edema ar skysčių susilaikymas (13,2%), nenormalūs kepenų funkcijos rodikliai (10,9%) ir anemija ar sumažėjęs hemoglobino kiekis (9,9%).

Bozentano vartojimas buvo susijęs su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos 20 placebu kontroliuojamų tyrimų metu ir bozentaną pateikus į rinką, žemiau suklasifikuotos pagal dažnį tokia tvarka:

• labai dažnos (≥ 1/10);
• dažnos (nuo ≥ 1/100 iki <1/10);
• nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• retos(nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000);
• labai retos (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Palyginus bendrą duomenų bazę su vien patvirtintų indikacijų tyrimais, kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų skirtumų nenustatyta.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu

Dažni:	anemija, sumažėjęs hemoglobino kiekis (žr. 4.4 skyrių)
Dažnis nežinomas:	anemija arba sumažėjęs hemoglobino kiekis, kai reikėjo perpilti eritrocitų 1
Nedažni:	trombocitopenija 1, neutropenija, leukopenija1
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažni:	padidėjusio jautrumo reakcijos (dermatitas, niežulys, išbėrimas) 2
Reti:	anafilaksija ir (arba) angioedema 1
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni:	galvos skausmas 3
Dažni:	apalpimas (sinkopė) 1,4
Širdies sutrikimai
Dažni:	palpitacija 1,4
Kraujagyslių sutrikimai
Dažni:	paraudimas, hipotenzija 1,4
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni:	refliukso iš skrandžio į stemplę liga, viduriavimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai dažni:	kepenų funkcijos tyrimų anomalijos (žr. 4.4 skyrių)
Nedažni:	aminotransferazių koncentracijų padidėjimas, susijęs su hepatitu ir (arba) gelta 1 (žr. 4.4 skyrių)
Reti:	kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas 1
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni:	eritema
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni:	edema, skysčių susilaikymas 5

1 Duomenys gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką. Dažniai pagrįsti placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų statistiniu modeliavimu.

2 Padidėjusio jautrumo reakcijų užfiksuota 9,9% bozentano ir 9,1% placebo vartojusių pacientų.

3 Galvos skausmas užfiksuotas 11,5% bozentano ir 9,8% placebo vartojusių pacientų.

4 Tokio pobūdžio reakcijos taip pat gali būti susijusios su gydoma liga.

5 Edema arba skysčių susilaikymas užfiksuoti 13,2% bozentano 10,9%placebo vartojusių pacientų.

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, užfiksuota retų dėl neaiškios priežasties pasireiškusios kepenų cirozės atvejų ilgai bozentano vartojusiems pacientams, kurie sirgo daugeliu gretutinių ligų ir vartojo daug kitų vaistinių preparatų. Be to, gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą. Tai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos tyrimų grafiko visą bozentano vartojimo laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nekontroliuojami vaikų, sergančių PAH, tyrimai AC-052-356 (BREATHE-3) ir AC-052-365 (FUTURE 1)

Tyrimai parodė, kad bozentano saugumo pobūdis šios populiacijos pacientams yra panašus į pagrindinių tyrimų metu nustatytą PAH sergantiems suaugusiesiems (BREATHE-3: n = 19, vartota po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą 12 savaičių; FUTURE 1: n = 36, pirmas 4 savaites vartota po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą, paskui – po 4 mg/kg 2 kartus per parą, iš viso gydyta 12 savaičių). BREATHE-3 tyrimo metu dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo paraudimas (21%), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų duomenys (po 16%). FUTURE 1 tyrimo metu dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo infekcijos (33%) ir pilvo skausmas ar diskomfortas (19%), o kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų nenustatyta.

Laboratorinės anomalijos

Kepenų funkcijos tyrimų anomalijos

Atliekant klinikinių tyrimų programą, nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimas dažniausiai atsirasdavo palaipsniui per pirmas 26 gydymo savaites ir simptomų nesukeldavo. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, užfiksuota retų kepenų cirozės ir nepakankamumo atvejų.

Šio nepageidaujamo poveikio mechanizmas neaiškus. Padidėjusios aminotransferazių koncentracijos gali sunormalėti savaime toliau vartojant palaikomąją bozentano dozę arba ją sumažinus, tačiau gali tekti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

20 placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų bendrais duomenimis, ≥ 3 kartus viršutinę normos ribą (VNR) viršijančios kepenų aminotransferazių koncentracijos rastos 11,2% ir 2,4%, o viršijančios ≥ 8 kartus – 3,6% ir 0,4% atitinkamai bozentano ir placebo vartojusių pacientų. Padidėjusios aminotransferazių koncentracijos 0,2% bozentano ir 0,3% placebo vartojimo atvejų (atitinkamai 6 ir 5 pacientams) buvo susijusios su padidėjusia (≥ 2 × VNR) bilirubino koncentracija be tulžies obstrukcijos požymių.

Hemoglobinas

Daugiau kaip 10 g/dl, palyginus su pradine, sumažėjusi hemoglobino koncentracija buvo rasta 8% bozentano ir 3,9% placebo vartojusių pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Sveikiems asmenims buvo skiriamos vienkartinės bozentano dozės iki 2 400 mg, o kitomis negu plautinė hipertenzija ligomis sergantiems pacientams – iki 2 000 mg per parą 2 mėnesius. Dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo silpnas ar vidutinis galvos skausmas.

Didelis perdozavimas gali labai sumažinti kraujospūdį, todėl gali prireikti priemonių širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijai palaikyti. Vaistiniam preparatui esant rinkoje gautas vienas pranešimas apie perdozavimą, kai paauglys berniukas pavartojo 10 000 mg bozentano. Jam pasireiškė pykinimas, vėmimas, hipotenzija, galvos svaigimas ir prakaitavimas, matymas pasidarė neryškus. Šis pacientas visiškai pasveiko per 24 val. gydymo kraujospūdį palaikančiais vaistiniais preparatais.

Pastaba: dializės metu bozentano nepašalinama.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – C02KX01

Veikimo mechanizmas

Bozentanas yra dvigubas endotelino receptorių antagonistas (ERA), turintis afinitetą endotelino A ir B (ETA ir ETB) receptoriams. Bozentanas mažina plaučių ir sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą, todėl didina širdies minutinį tūrį ir nedažnina jos susitraukimų.

Neurohormonas endotelinas-1 (ET-1) yra vienas iš stipriausių žinomų vazokonstriktorių. Be to, jis gali stimuliuoti fibrozę, ląstelių proliferaciją, širdies hipertrofiją ir remodeliavimą bei skatina uždegimą. Toks poveikis perduodamas endotelinui prisijungus prie ETA ir ETB receptorių endotelyje ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. ET-1 koncentracija audiniuose ir plazmoje padidėja sergant kai kuriomis širdies ir kraujagyslių bei jungiamojo audinio ligoms: plautine arterine hipertenzija, sklerodermija, ūminiu ar lėtiniu širdies nepakankamumu, miokardo išemija, sistemine hipertenzija ir ateroskleroze, todėl manoma, kad ET-1 turi įtakos šių ligų patogenezei. Sergant plautine arterine hipertenzija ar širdies nepakankamumu, kai nevartojama endotelino receptorių antagonistų, padidėjusios ET-1 koncentracijos stipriai koreliuoja su šių ligų sunkumu ir prognoze.

Bozentanas konkuruoja su ET1 ir kitais ET peptidais dėl prisijungimo prie abiejų rūšių (ETA ir ETB) receptorių. Jo afinitetas ETA receptoriams yra šiek tiek didesnis (Ki = 4,143 nmol) negu ETB (Ki = 38730 nmol).Bozentanas yra specifinis ET receptorių antagonistas ir prie kitų receptorių nesijungia.

Veiksmingumas

Gyvūnų modeliai

Tiriant gyvūnų plautinės hipertenzijos modelius, ilgai per burną vartotas bozentanas sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą bei jų ir dešiniojo skilvelio hipertrofiją. Tiriant gyvūnų plaučių fibrozės modelį, bozentanas sumažino kolageno sankaupas plaučiuose.

Veiksmingumas suaugusiems pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija

Dviejuose atsitiktinės atrankos dvigubai akluose daugelyje centrų atliktuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose AC-052-351 ir AC-052-352 (BREATHE-1) dalyvavo atitinkamai 32 ir 213 suaugusių pacientų, sirgusių IIIIV PSO funkcinės klasės plautine arterine hipertenzija (pirmine arba antrine, dauguma atvejų pasireiškusia dėl sklerodermijos). Abiejų tyrimų metu pirmas 4 savaites buvo skiriama po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą; vėliau AC-052-351 tirta palaikomoji dozė po 125 mg 2 kartus per parą, o AC-052-352 – po 125 mg2 kartus per parą ir po 250 mg 2 kartus per parą.

Bozentano buvo skiriama papildomai kartu su iki tol vartotais vaistiniais preparatais, tarp kurių galėjo būti antikoaguliantų, vazodilatatorių (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino deriniai, bet nebuvo epoprostenolio. Kontrolinės grupės pacientams kartu iki tol vartotais vaistiniais preparatais skirta placebo.

Pagrindinis vertinimo kriterijus abiejų tyrimų metu buvo per 6 minutes nueito atstumo pokytis (pirmojo tyrimo metu po 12, antrojo – po 16 gydymo savaičių). Abiejų tyrimų metu reikšmingai pagerėjo bozentano vartojusių pacientų fizinio krūvio toleravimas. Pagal placebą pakoreguotas nueito atstumo, palyginus su pradiniu, pailgėjimas (pagrindinis vertinimo kriterijus)pirmojo tyrimo metu buvo 76 metrai (p = 0,02, t-testas), antrojo – 44 metrai (p = 0,0002; Mann-Whitney U testas). Statistikai reikšmingo skirtumo tarp po 125 mg2 kartus per parą ir po 250 mg2 kartus per parą vartojusių grupių nenustatyta, tačiau pastebėta fizinio pajėgumo didėjimo tendencija vartojant po 250 mg2 kartus per parą.

Dvigubai aklo tyrimo metu populiacijos pogrupio pacientų nueinamo atstumo pailgėjimas būdavo pastebimas po 4, akivaizdus po 8 ir išlikdavo iki 28 gydymo savaičių.

Atlikus reagavusių į gydymą 95 pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti po 125 mg bozentano 2 kartus per parą placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, retrospektyvią nueito atstumo, PSO funkcinės klasės ir dusulio analizę nustatyta, kad po 8 savaičių 66 pacientų būklė pagerėjusi, 22 – nepakitusi ir 7 – pablogėjusi. 6 iš 22 pacientų, kurių būklė po 8 savaičių buvo nepakitusi, nustatytas jos pagerėjimas po 12 ar 16 savaičių, tačiau 4 būklė buvo blogesnė negu iki tyrimo. 3 iš 7 pacientų, kurių būklė po 8 savaičių buvo pablogėjusi, nustatytas jos pagerėjimas po 12 ar 16 savaičių, tačiau 4 būklė išliko blogesnė negu iki tyrimo.

Invaziniais metodais hemodinamikos rodikliai vertinti tik pirmojo tyrimo metu. Bozentanas sukėlė reikšmingą širdies indekso padidėjimą, susijusį reikšmingu spaudimo plaučių arterijoje, plaučių kraujagyslių pasipriešinimo ir vidutinio spaudimo dešiniajame prieširdyje sumažėjimu.

Vartojant bozentano, palengvėjo ir plautinės arterinės hipertenzijos simptomai. Dusulio vertinimas tiriant nueitą atstumą parodė pagerėjusią bozentano vartojusių pacientų būklę. Pradedant AC-052-352 tyrimą, 92% iš 213 į jį įtrauktų pacientų buvo III funkcinės klasės pagal PSO, 8% – IV. Gydant bozentanu, PSO funkcinė klasė pagerėjo 42,4% pacientų (vartojant placebo– 30,4%). Abiejų tyrimų metu bozentano vartojusių pacientų bendras PSO funkcinės klasės pokytis buvo reikšmingai geresnis negu vartojusių placebo. Reikšmingas klinikos pasunkėjimas po 28 bozentano vartojimo savaičių nustatytas rečiau negu vartojus placebo (atitinkamai 10,7%ir 37,1%, p = 0,0015).

Atsitiktinės atrankos dvigubai aklo daugelyje centrų atlikto placebu kontroliuojamo tyrimo AC-052-364 (EARLY) metu 185 pacientai, sirgę PSO II funkcinės klasės PAH (iki tyrimo jie vidutiniškai nueidavo 435 metrus per 6 min.), iš pradžių 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, o paskui 6 mėnesius – po 125 mg bozentano 2 kartus per parą (n = 93) arba placebo (n = 92). Į šį tyrimą įtraukti pacientai iki tol nuo PAH nesigydė (n = 156) arba vartojo pastovią sildenafilio dozę (n = 29). Pagrindiniai rodikliai –plaučių kraujagyslių pasipriešinimo (PKP) procentinis pokytis, palyginus su pradiniu, ir per 6 min. nueito atstumo pokytis, palyginus bozentano ir placebo grupes – buvo vertinami po 6 gydymo mėnesių. Iš anksto numatytos protokolo analizės duomenys pateikiami lentelėje:

	PKP (dyn×s/cm5)		Per 6 min. nueitas atstumas (m)
	Placebas(n = 88)	Bozentanas(n = 80)	Placebas(n = 91)	Bozentanas(n=86)
Pradinis vidurkis (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443(83)
Vidutinis pokytis (SD)	128 (465)	−69 (475)	−8 (79)	11(74)
Gydomasis poveikis	−22,6%		19
95% PI	−34, −10		−4,42
P reikšmė	< 0,0001		0,0758

SD – vidutinis kvadratinis nuokrypis.

PKP – plaučių kraujagyslių pasipriešinimas.

Vartojant bozentaną rečiau negu vartojant placebą pasireiškė klinikos pasunkėjimas, apibrėžiamas kaip simptomų progresavimo atvejų, hospitalizavimų dėl PAH atvejų ir mirčių suma (proporcinis rizikos sumažėjimas – 77%, 95% PI – 2094%, p – 0,0114). Nustatytą gydomąjį poveikį lėmė mažesnis simptomų progresavimo atvejų skaičius. Bozentano grupės pacientams užfiksuotas 1 hospitalizavimo dėl PAH pasunkėjimo atvejis, placebo – 3. Per 6 mėn. dvigubai aklą laikotarpį mirė po vieną abejų grupių pacientą, todėl išvadų dėl vaistinio preparato poveikio išgyvenimui daryti negalima.

Ilgalaikiai duomenys gauti stebėjus visus 173 pacientus, kurie vartojo bozentano kontroliuojamos fazėje ir (arba) kuriems placebas buvo pakeistas bozentanu atviroje tęstinėje EARLY tyrimo fazėje. Vidutinė bozentano vartojimo trukmė buvo 3,6 ± 1,8 metų (iki 6,1 metų), 73% pacientų gydyti bent 3 metus, 62% – bent 4 metus. Atviroje tęstinėje fazėje buvo leidžiama pagal poreikį gydyti PAH papildomai. Daugumai pacientų (61%) buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldima plautine arterinė hipertenzija. Iš viso 78% pacientų liga per tą laiką išliko II funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją. Kaplan-Meier metodu apskaičiuota, kad 3 gydymo metus išgyventų 90%, 4 metus – 85% pacientų. Per 3 gydymo metus PAH nepasunkėjo 88%, o per 4 metus – 79% pacientų (ligos pasunkėjimas buvo apibrėžtas kaip mirtis dėl bet kurios priežasties, plaučių transplantacija, prieširdžių septostomija arba pradėtas gydymas prostanoidais į veną arba po oda). Placebo, vartoto ankstesnėje dvigubai akloje fazėje, ir kitų vaistinių preparatų, pradėtų vartoti atviroje tęstinėje fazėje, santykinė įtaka nežinoma.

Perspektyvinio daugelyje centrų atlikto atsitiktinės atrankos dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo AC-052-405 (BREATHE-5) metu III PSO funkcinės klasės PAH sirgę pacientai, kurie turėjo Eisenmenger fiziologiją, susijusią su įgimta širdies liga, pirmas 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, paskui 12 savaičių – po 125 mg 2 kartus per parą (n = 37, iš jų 31 turėjo dvikryptį šuntą, kuriame dominavo kraujo srovė iš dešinės į kairę). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar bozentanas nesunkina hipoksemijos. Po 16 savaičių bozentano grupės pacientų kraujo vidutinis įsotinimas deguonimi buvo 1,0% (95% PI nuo 0,7% iki +2,8%) didesnis negu placebo (n = 17) – tai reiškia, bozentanas nepasunkino hipoksemijos. Bozentano grupės pacientų plaučių kraujagyslių pasipriešinimas reikšmingai sumažėjo (dominuojantis poveikis nustatytas pacientų su dvikrypčiu vidiniu širdies šuntu pogrupyje). Po 16 savaičių vidutinis per 6 minutes nueitas atstumas, koreguotas pagal placebą, buvo 53 metrais ilgesnis (p = 0,0079) – tai rodo pagerėjusį fizinio krūvio toleravimą. 26 pacientams toliau vartojus bozentano 24 savaičių atviroje tęstinėje BREATHE-5 tyrimo fazėje AC-052-409 vidutiniškai 24,4 ± 2,0 savaites, veiksmingumas iš esmės išliko.

Atviro nepalyginamojo tyrimo AC-052-362 (BREATHE4) metu 16 III PSO funkcinės klasės PAH, susijusia su ŽIV, sirgusių pacientų pirmas 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, paskui 12 savaičių – po 125 mg 2 kartus per parą. Po 16 gydymo savaičių nustatytas reikšmingai pagerėjęs fizinio krūvio toleravimas – vidutinis per 6 minutes nueitas atstumas 91,4 metro ilgesnis už pradinį, kuris vidutiniškai buvo 332,6 metro (p < 0.001). Formalių išvadų apie bozentano įtaką vaistinių preparatų nuo retrovirusų veiksmingumui daryti negalima (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Ar bozentanas ilgina gyvenimo trukmę, tyrimais nenustatyta. Vis dėlto ilgalaikiai išgyvenimo duomenys buvo fiksuojami visiems 235 pacientams, vartojusiems bozentano dviejų pagrindinių placebu kontroliuotų tyrimų AC-052-351 ir AC-052-352 metu bei (ar) dviejuose nekontroliuotose atvirose tęstinėse jų fazėse. Vidutinė bozentano vartojimo trukmė buvo 1,9 ± 0,7 metai (diapazonas – nuo 0,1 iki 3,3 metų), vidutinė pacientų stebėjimo trukmė – 2 ± 0,6 metų. Dauguma (72%) šių pacientų sirgo pirmine plautine hipertenzija, daugumos jų (84%) funkcinė klasė pagal PSO buvo III. Kaplan-Meier metodu apskaičiuota, kad 1 metus nuo bozentano vartojimo pradžios išgyventų 93%, 2 metus – 84% šios populiacijos pacientų. Sisteminės sklerozės sukelta PAH sirgusių pacientų apskaičiuota gyvenimo trukmė buvo trumpesnė. Vis dėlto pažymėtina, kad pateiktiems apskaičiavimams įtakos galėjo turėti pradėtas 43 iš 235 pacientų gydymas epoprostenoliu.

Plautine arterine hipertenzija sergančių vaikų tyrimas

Atliktas vienas plautine arterine hipertenzija sirgusių vaikų tyrimas. Bozentano plėvele dengtų tablečių poveikis vertintas atliekant atvirą nekontroliuojamą tyrimą AC-052-356 (BREATHE-3), kuriame dalyvavo 19 plautine arterine hipertenzija sirgusių vaikų (10 – pirmine ir 9 – susijusia su įgimtomis širdies ligomis). Šis tyrimas labiausiai planuotas kaip farmakokinetikos (žr. 5.2 skyrių). Pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes pagal kūno svorį vartoti skirtingas dozes 12 savaičių (žr. 4.2 skyrių). Po pusę abejų grupių pacientų iki tyrimo buvo gydomi epoprostenoliu į veną (tyrimo metu jo dozė išliko tokia pati). Pacientų amžius buvo nuo 3 iki 15 metų. Pradedant tyrimą 15 pacientų (79%) priklausė II, 4 pacientai (21%) III funkcinei klasei pagal PSO klasifikaciją.

Ištirta hemodinamika 17 pacientų organizme. Širdies indeksas, palyginus su pradiniu, padidėjo vidutiniškai 0,5 l/min./m2, vidutinis plaučių arterinis spaudimas sumažėjo vidutiniškai 8 mm Hg, plaučių kraujagyslių pasipriešinimas sumažėjo vidutiniškai 389 dyn×s./cm5. Šių hemodinamikos rodiklių, palyginus su pradiniais, pagerėjimas epoprostenolio kartu vartojusiems ir jo nevartojusiems pacientams buvo panašus. Fizinio krūvio toleravimo testų duomenų, palyginus su pradiniais, pokyčiai po 12 savaičių buvo labai skirtingi, nė vienas iš jų nebuvo reikšmingas.

Derinys su epoprostenoliu

Bozentano ir epoprostenolio derinio poveikis tirtas dviejų tyrimų – AC-052-355 (BREATHE-2) ir AC-052-356 (BREATHE-3)– metu. Daugelyje centrų atliktame atsitiktinės atrankos dvigubai aklame lygiagrečių grupių tyrime AC-052-355, kurio metu lygintas bozentano ir placebo poveikis, dalyvavo 33 sunkia plautine arterine hipertenzija sirgę pacientai, kartu vartoję epoprostenolio. AC-052-356 buvo atviras nekontroliuojamas tyrimas, kurio 12 savaičių 10 iš 19 vaikų kartu vartojo bozentano ir epoprostenolio. Šių vaistinių preparatų, vartotų kartu, saugumo pobūdis nesiskyrė nuo tikėtino atskirai vartojamam kiekvienam iš jų; sudėtinį gydymą vaikai ir suaugusieji toleravo gerai. Vis dėlto pažymėtina, kad šio derinio klinikinė nauda neįrodyta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Daugiausia aprašyta bozentano farmakokinetika sveikų žmonių organizme. Nedaug turimų pacientų duomenų rodo, kad PAH sergantiems suaugusiesiems bozentano ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė negu sveikiesiems.

Bozentano farmakokinetikos sveikų žmonių organizme rodikliai priklauso nuo dozės ir laiko. Jo klirensas ir pasiskirstymo tūris mažėja didinant į veną leidžiamą dozę ir didėja laikui bėgant. Per burną vartojant iki 500 mg bozentano, jo sisteminė ekspozicija būna proporcinga dozei. Per burną vartojant didesnes dozes, Cmax ir AUC didėja mažiau nei proporcingai pagal suvartotą dozę.

Absorbcija

Bozentano absoliutus biologinis prieinamumas sveikiems žmonėms yra apie 50% ir nepriklauso nuo maisto. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 35 val.

Pasiskirstymas

Didelė bozentano dalis (> 98%) būna prisijungusi prie plazmos baltymų, ypač albumino. Į eritrocitus bozentano nepatenka.Suleidus250 mg į veną, pasiskirstymo tūris (Vss) būna 18 litrų.

Biotransformacija ir eliminacija

Suleidus vieną 250 mg dozę į veną, klirensas buvo 8,2 l/val. Galutinis pusinis eliminacijos periodas (t1/2) yra 5,4 val.

Kartotinai vartojamo bozentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 5065% susidarančios pavartojus vieną dozę. Šį sumažėjimą tikriausiai lemia bozentano sukeliama jį patį metabolizuojančių kepenų fermentų indukcija. Pusiausvyros koncentracija susidaro per 35 dienas.

Daugiausia bozentano eliminuojama išskiriant jį su tulžimi po metabolizmo kepenyse veikiant citochromo P450 izofermentams CYP2C9 ir CYP3A4. Mažiau kaip 3% išgertos dozės randama šlapime.

Bozentanas turi 3 metabolitus, iš kurių tik vienas yra farmakologiškai aktyvus. Daugiausia šio metabolito išskiriama su tulžimi nepakitusio. Suaugusiems ligoniams jo ekspozicija būna didesnė negu sveikiems žmonėms. Esant tulžies stazės požymių, šio aktyvaus metabolito ekspozicija gali būti didesnė.

Bozentanas indukuoja CYP2C9, CYP3A4 bei galbūt CYP2C19 ir P-glikoproteiną. In vitro (auginamose kepenų ląstelėse) bozentanas slopina tulžies druskų išpumpavimo siurblį.

Tyrimų in vitro duomenimis, bozentanas reikšmingai neslopina tirtų CYP izofermentų (CYP1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2D6,2E1,3A4), todėl neturėtų didinti jų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.

Farmakokinetika specifinėms populiacijoms

Atsižvelgiant į tirtą kiekvieno kintamojo spektrą, nereikėtų tikėtis reikšmingos lyties, kūno svorio, rasės ar amžiaus įtakos bozentano farmakokinetikai suaugusiųjų organizme. Farmakokinetikos jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizme duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Vienos ir kartojamų bozentano plėvele dengtų geriamųjų tablečių dozių, parinktų pagal kūno svorį, farmakokinetika plautine arterine hipertenzija sergančių vaikų organizme nagrinėta atliekant tyrimą AC-052-356 (BREATHE-3) (žr. 5.1 skyrių). Bozentano ekspozicija laikui bėgant mažėjo – tai atitinka turimas žinias apie tai, kad bozentanas indukuoja jį patį metabolizuojančius fermentus. Vidutinė bozentano AUC (variacijos koeficientas) vaikams, vartojusiems po 31,25 mg, 62,5 mg ir 125 mg 2 kartus per parą, buvo atitinkamai 3 496 (49%), 5 428 (79%) ir 6 124 ng×val./ml (27%), t.y. mažesnė už 8149 ng×val./ml (47%), kuri susidaro plautine arterine hipertenzija sergantiems suaugusiesiems, vartojantiems po 125 mg 2 kartus per parą. Esant pusiausvyros koncentracijai, 1020 kg, 2040 kg ir > 40 kg svorio vaikų sisteminė ekspozicija sudarė atitinkamai 43%, 67% ir 75% susidarančios suaugusiesiems.

Antrojo tyrimo AC-052-365 (FUTURE1), kurio metu nagrinėta farmakokinetika, metu 36 PAH sirgę 211 metų vaikai vartojo disperguojamąsias tabletes po 2 mg/kg arba 4 mg/kg 2 kartus per parą. Farmakokinetikos rodiklių proporcingumo dozei nenustatyta. Bozentano pusiausvyros koncentracija plazmoje (AUCτ), geriant po 2 mg/kg ir 4 mg/kg 2 kartus per parą, buvo panaši (atitinkamai 3 577 ng×val./ml ir 3 371 ng×val./ml). Vidutinė bozentano ekspozicija vaikams buvo maždaug dvigubai mažesnė negu palaikomąją dozę (po 125 mg 2 kartus per parą) vartojantiems suaugusiesiems, tačiau aplamai vaikų ir suaugusiųjų ekspozicijos ribos gerokai persidengdavo. Tyrimų BREATHE-3 ir FUTURE 1 duomenimis, vaikams bozentano ekspozicija pasiekia plato vartojant mažesnes dozes negu suaugusiesiems; vaikams vartojant daugiau kaip po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą, jo ekspozicija nebedidėja.

Šių duomenų įtaka hepatotoksiniam poveikiui nežinoma. Lytis ir kartu į veną leidžiamas epoprostenolis reikšmingos įtakos bozentano farmakokinetikai neturi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi (Child-Pugh A klasė), reikšmingų bozentano farmakokinetikos pokyčių nenustatyta. Jiems bozentano pusiausvyros AUC buvo 9%, o jo aktyvaus metabolito Ro 48-5033 – 33%didesnė negu sveikiems savanoriams.

Vidutiniškai sutrikusios kepenų funkcijos (Child-Pugh B klasė) įtakos bozentano ir jo pagrindinio metabolito Ro48-5033 farmakokinetikai tyrime dalyvavo 5 pacientai, sirgę plautine hipertenzija, susijusia su vartų venos hipertenzija ir Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, bei3 pacientai, sirgę kitų priežasčių sukelta plautine arterine hipertenzija ir turėję normalią kepenų funkciją. Pacientams, sirgusiems Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, vidutinė(95% PI) bozentano pusiausvyros AUC buvo 360 (212613) ng×val./ml, t.y. 4,7 karto didesnė, o jo aktyvaus metabolito Ro 48-5033 – 106 (58,4192) ng×val./ml, t.y. 12,4 karto didesnė negu pacientams, kurių kepenų funkcija normali – pastarųjų bozentano pusiausvyros AUC vidurkis (95%PI) yra 76,1 (9,07-638) ng×val./ml, o Ro48-5033 – 8,57 (1,2857,2 ng×val.). Nors į šį tyrimą įtraukta nedaug pacientų, kurie vienas nuo kito gerokai skyrėsi, tačiau šie duomenys rodo geroką bozentano ir jo pagrindinio metabolitoRo48-5033 ekspozicijos padidėjimą esant vidutiniškai sutrikusiai (Child-Pugh B klasės) kepenų funkcijai.

Bozentano farmakokinetika pacientų, sergančių Child-Pugh C klasės kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta. Pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (Child-Pugh B arba C klasė), bozentano vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 1530 ml/min.), plazmoje bozentano koncentracija yra maždaug 10% mažesnė, o jo metabolitų – maždaug2 kartus didesnė (palyginus su turinčiais normalią inkstų funkciją). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Specifinės vartojimo dializuojamiems pacientams klinikinės patirties nėra. Atsižvelgiant bozentano į fizines ir chemines savybes bei didelės jo dalies prisijungimą prie baltymų, dializės metu reikšmingas jo kiekis iš kraujo pasišalinti neturėtų (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

2 metų kancerogeniškumo pelėms tyrimas parodė padidėjusį kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų bendrą dažnį patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracijos plazmoje maždaug 24 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. 2 metus davus bozentano per burną žiurkėms, nustatytas nedidelis, bet reikšmingas skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų bendro dažnio padidėjimas patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracijos plazmoje maždaug 914 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. Bozentano genotoksiškumo tyrimų duomenys yra neigiami. Nustatytas nedidelis bozentano sukeltas žiurkių skydliaukės hormonų pusiausvyros sutrikimas, tačiau jo poveikis žmonių skydliaukės funkcijai (tiroksino ir TTH koncentracijai) neįrodyta.

Bozentano poveikis mitochondrijų funkcijai nežinomas.

Nustatytas teratogeninis bozentano poveikis žiurkėms, kai koncentracijos plazmoje daugiau kaip 1,5 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. Teratogeninis poveikis (galvos, veido ir pagrindinių kraujagyslių apsigimimai) priklausė nuo dozės. Panašių apsigimimų taip pat rasta duodant kitų ET receptorių antagonistų ir ET geno neturinčioms pelėms – tai rodo, kad toks poveikis yra būdingas visai šiai vaistinių preparatų grupei. Vaisingoms moterims būtinos atitinkamos saugumo priemonės (žr. 4.3, 4.4 ir 4.6 skyrius).

Tiriant poveikį žiurkių patinėlių ir patelių vaisingumui, kai koncentracijos plazmoje atitinkamai 21 ir 43 kartus viršijo tikėtinas terapines žmogui, nenustatyta nei poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui ar gyvybingumui nei gyvūnų poravimuisi ar vaisingumui, nei kenksmingo poveikio embriono vystymuisi iki implantacijos ar pačiai implantacijai.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristaline celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Raudonas geležies oksidas (E172)

Geltonas geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės (triguba sistema).

Pakuotėje yra 14, 28, 56 arba 112 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čekija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N14 – LT/1/14/3583/001

N28 – LT/1/14/3583/002

N56 – LT/1/14/3583/003

N112 – LT/1/14/3583/004

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2014 m. birželio mėn. 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2014 m. birželio mėn. 13 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikossveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SENTOBA 125 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Oranžinės-baltos, ovalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos maždaug 11 mm ilgio ir 5 mm pločio tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „125“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasės PAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus. Veiksmingumas buvo patvirtintas gydant:

• pirminę (idiopatinę ar paveldimą) PAH;
• antrinę PAH, sukeltą sklerodermijos, be reikšmingos intersticinės plaučių ligos;
• PAH, susijusią su įgimtais šuntais tarp sisteminės ir plaučių kraujotakos bei Eizenmengerio (angl. Eisenmenger) fiziologija.

Tam tikras pagerėjimas stebėtas ir pacientams, sergantiems PSO II funkcinės klasės PAH (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Plautinė arterinė hipertenzija

Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties.

Suaugusieji

Suaugusiųjų gydymą bozentanu reikia pradėti 62,5 mg doze 2 kartus per parą (4 savaites), paskui ją didinti iki palaikomosios – po 125 mg 2 kartus per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams optimali palaikomoji dozė tinkamai kontroliuojamais tyrimais nenustatyta. Tačiau vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad vidutinė bozentano koncentracija jų plazmoje būna mažesnė negu suaugusiųjų ir nepadidėja padidinus dozę iki didesnės kaip 2 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiais farmakokinetikos duomenimis, didesnės dozės neturėtų būti veiksmingesnės. Be to, formaliai negalima paneigti galimybės, kad didesnės dozės mažiems vaikams gali dažniau sukelti nepageidaujamų reakcijų. Dėl to vaikams nuo 2 metų rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė po 2 mg/kg ryte ir vakare. Klinikinių tyrimų, skirtų palyginti 2 mg/kg ir 4 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą dozių veiksmingumo ir saugumo santykį vaikams, neatlikta.

Klinikinės patirties jaunesniems kaip 2 metų vaikams yra nedaug.

Gydymo taktika pasunkėjus PAH klinikai

Jei, nepaisant bozentano vartojimo bent 8 savaites (iš jų bent 4 savaites vartojus tikslinę dozę), klinikinė būklė pablogėja (pvz., 6 minučių testo metu nueinama bent 10% mažiau negu iki gydymo), reikia svarstyti kitą gydymą. Vis dėlto kai kuriems pacientams 8 savaičių gydymas bozentanu būna neveiksmingas, tačiau palankus poveikis gali pasireikšti po dar 48 gydymo savaičių.

Jeigu, nepaisant bozentano vartojimo, vėliau (po kelių gydymo mėnesių) klinikinė būklė pablogėja, gydymą reikia apsvarstyti iš naujo. Kai kuriems pacientams po 125 mg bozentano 2 kartus per parą gero poveikio nesukelia, tačiau jų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti dozę padidinus iki po 250 mg 2 kartus per parą. Reikia kruopščiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Gydymo nutraukimas

Staigaus pacientų, sergančių plautinės arterine hipertenzija, gydymo bozentanu nutraukimo patirties yra nedaug. Ūminio rikošeto neužfiksuota. Vis dėlto siekiant išvengti galimo kenksmingo klinikinio pablogėjimo dėl rikošetinio poveikio, svarstytinas tikslingumas dozę mažinti palaipsniui (perpus 37 dienoms). Nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvesnis paciento stebėjimas. Nusprendus nutraukti bozentano vartojimą, tai reikia daryti palaipsniui, tuo pačiu metu pradedant kitą gydymą.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai arba ir sunkiai sutrikusi, bozentano vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi lengvai (Child-Pugh A klasė), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Jos taip pat nereikia koreguoti pacientams, kuriems atliekamos dializės (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems žmonėms

Pacientams, vyresniems kaip 65 metų, dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, valgant arba kitu laiku. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užgeriant vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi kepenų funkcija (Child-Pugh B arba C klasė) (žr. 5.2 skyrių).
• Pradinės kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato aminotransferazės (AST) ir (arba) alanino aminotransferazės (ALT) koncentracijos daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).
• Kartu su ciklosporinu A (žr. 4.5 skyrių).
• Nėštumas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Vaisingos moterys, nevartojančios patikimų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bozentano veiksmingumas pacientams, sergantiems sunkia plautine arterine hipertenzija, neištirtas. Jei klinikinė būklė pablogėtų, svarstytinas tikslingumas pakeisti gydymą rekomenduojamu sunkiose ligos stadijose (pvz., epoprostenoliu) (žr. 4.2 skyrių).

Bozentano naudos ir rizikos santykis pacientams, kurių plautinės hipertenzijos funkcinė būklė yra I PSO klasės, nenustatytas.

Gydymą bozentanu reikia pradėti tik jeigu sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg.

Nenustatyta, kad bozentanas pagerintų esamų pirštų opų gijimą.

Kepenų funkcija

Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir (arba) alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) koncentracijų padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčių paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gali atsirasti ir vėliau gydymo metu (žr. 4.8 skyrių). Šiuos padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų eliminacijos iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau su kepenų disfunkcija tikriausiai susiję ir kiti, gerai neištirti, mechanizmai. Neatmestina galimybė, kad bozentanas kaupiasi hepatocituose ir sukelia citolizę, galinčią nulemti sunkų kepenų pažeidimą. Kitas galimas kepenų pažeidimo mechanizmas yra imunologinis. Be to, kepenų disfunkcijos rizika gali padidėti kartu su bozentanu vartojant vaistinių preparatų, slopinančių tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido arba ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.

Prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį, kol vartojama bozentano, reikia tirti kepenų aminotransferazių koncentracijas. Be to, jas reikia tirti praėjus 2 savaitėms po kiekvieno dozės padidinimo.

Rekomendacijos padidėjus ALT / AST koncentracijai

ALT / AST koncentracijaGydymo ir stebėjimo rekomendacijos

> 3 ir ≤ 5 × VNRRezultatą reikia patvirtinti dar vienu kepenų tyrimu. Patvirtinus reikia individualiai nuspręsti, ar gydyti bozentanu toliau (galimai sumažinus dozę) ar jo vartojimą nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių koncentracijas reikia tirti bent kas 2 savaites. Jeigu jos vėl pasidaro tokios kaip iki gydymo, svarstytina galimybė tęsti arba atnaujinti bozentano vartojimą žemiau nurodytomis sąlygomis.

> 5 ir ≤8 × VNRRezultatą reikia patvirtinti dar vienu kepenų tyrimu. Patvirtinus reikia nutraukti bozentano vartojimą ir bent kas 2 savaites tirti aminotransferazių koncentracijas. Jeigu jos vėl pasidaro tokios kaip iki gydymo, svarstytina galimybė atnaujinti bozentano vartojimą žemiau nurodytomis sąlygomis.

> 8 × VNRBozentano vartojimą reikia nutraukti. Vėlesnio jo atnaujinimo galimybė nesvarstytina.

Atsiradus kepenų pažeidimo klinikinių simptomų, t.y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmui, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiam sindromui (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), bozentano vartojimą reikia nutraukti, o vėlesnio jo atnaujinimo galimybė nesvarstytina.

Gydymo atnaujinimas

Galimybė atnaujinti bozentano vartojimą svarstytina tik kai laukiama nauda yra didesnė už galimą riziką, o kepenų aminotransferazių koncentracijos yra tokios kaip iki gydymo. Rekomenduojama hepatologo konsultacija. Atnaujinant gydymą reikia vadovautis 4.2 skyriuje pateiktais nurodymais. Aminotransferazių koncentracijas reikia ištirti per 3 dienas atnaujinus gydymą, paskui – po 2 savaičių ir vėliau – pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas.

VNR = viršutinė normos riba

Hemoglobino koncentracija

Bozentano vartojimas yra susijęs su nuo dozės priklausomu hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresuodavo ir po pirmų 412 gydymo savaičių stabilizuodavosi. Hemoglobino koncentraciją rekomenduojama tirti prieš pradedant gydyti, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 gydymo mėnesius, o paskui kas ketvirtį. Jeigu kliniškai reikšmingai sumažėja hemoglobino, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, gauta pranešimų apie anemijos atvejus, kuomet reikėjo perpilti eritrocitų (žr. 4.8 skyrių).

Vaisingos moterys

Atsižvelgiant į tai, kad dėl bozentano poveikio hormoniniai kontraceptikai gali pasidaryti neveiksmingi bei įvertinus plautinės hipertenzijos pasunkėjimo nėštumo metu riziką ir gyvūnams nustatytą teratogeninį poveikį:

• vaisingo amžiaus moterų negalima pradėti gydyti bozentanu, išskyrus atvejį, kai jos taiko veiksmingą kontracepciją, o nėštumo testas prieš pradedant gydyti yra neigiamas;
• hormoninė kontracepcija negali būti vienintelis kontracepcijos metodas vartojant bozentaną;
• rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant jį nustatyti anksti.

Daugiau informacijos žr. 4.5 ir 4.6 skyriuose.

Plaučių venų okliuzinė liga

Gauta pranešimų apie plaučių edemos atvejus kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant plaučių venų okliuzine liga sergančius pacientus. Dėl to PAH sergančiam pacientui, vartojančiam bozentaną, pasireiškus plaučių edemos požymių, reikia įvertinti susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, gauta retų pranešimų apie plaučių edemą, pasireiškusią bozentaną vartojusiems pacientams, kuriems buvo įtariama plaučių venų okliuzinė liga.

Plautine arterine hipertenzija ir kartu kairiojo skilvelio nepakankamumu sergantys pacientai

Plautine hipertenzija sergančių pacientų, kurių kairiojo skilvelio funkcija sutrikusi, specialių tyrimų neatlikta. Tačiau 1611 pacientų, sirgusių sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN), buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 vartojo bozentaną ir 807 placebą) placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo AC-052-301/302 (ENABLE 1 & 2) metu. Per pirmąsias 48 gydymo bozentanu savaites padažnėjo hospitalizacijos dėl LŠN (galbūt dėl skysčių susilaikymo). Šio tyrimo metu skysčių kaupimasis pasireiškė ankstyvu svorio prieaugiu, sumažėjusia hemoglobino koncentracija ir dažnesnėmis kojų edemomis. Pasibaigus tyrimui, hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnio ir mirtingumo skirtumų tarp bozentaną ir placebą vartojusių pacientų grupių nenustatyta. Rekomenduojama stebėti, ar nesikaupia skysčiai (pvz., ar neauga svoris), ypač jeigu sunkiai sutrikusi sistolinė funkcija. Jeigu susilaikytų skysčių, rekomenduojama skirti diuretiko arba reikia padidinti vartojamo diuretiko dozę. Gydymo diuretikais tikslingumas taip pat svarstytinas skysčių susilaikymą nustačius prieš skiriant bozentano.

Plautinės arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija

Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų bozentanu gydant pacientus, sergančius PAH, susijusia su ŽIV infekcija, ir vartojančius priešretrovirusinių preparatų (žr. 5.1 skyrių). Tiriant sąveiką su lopinaviro ir ritonaviro deriniu, rasta padidėjusi bozentano koncentracija sveikų žmonių plazmoje (ji buvo didžiausia pirmas 4 gydymo dienas) (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus bozentanu gydyti pacientus, kuriems proteazės inhibitorių poveikis stiprinamas ritonaviru, reikia atidžiai stebėti bozentano toleravimą (ypač pradinės fazės pradžioje), ypatingą dėmesį skiriant hipotenzijos rizikai ir kepenų funkcijos tyrimams. Negalima atmesti didesnės ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir hematologinių nepageidaujamų reiškinių rizikos bozentano vartojant kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų. Dėl galimos sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), galinčios sumažinti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumą, šiuos pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl ŽIV infekcijos.

Antrinė plautinės hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL)

Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sirgusių antrine plautine hipertenzija dėl sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija). Nustatyta padidėjusi minutinė ventiliacija ir sumažėjęs įsotinimas deguonimi, o dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentano.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Bozentano negalima vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ar rifampicinu. Daugiau informacijos žr. 4.5 skyriuje.

Reikia vengti vienu metu vartoti bozentano, CYP3A4 inhibitorių ir kartu CYP2C9 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bozentanas yra citochromo P450 (CYP) izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 induktorius. In vitro duomenys taip pat leidžia manyti, kad yra CYP2C19 indukcija. Dėl to medžiagų, kurias metabolizuoja minėti fermentai, koncentracija plazmoje sumažėja kartu vartojant bozentano. Reikia atsižvelgti į tai, kad šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų veiksmingumas gali sumažėti. Tokių preparatų dozavimą gali tekti koreguoti pradėjus vartoti bozentano, pakeitus dozę ir baigus jo vartojimą.

Bozentaną metabolizuoja CYP2C9 ir CYP3A4. Dėl šių izofermentų slopinimo bozentano koncentracija plazmoje gali padidėti (žr. ketokonazolą). CYP2C9 inhibitorių įtaka bozentano koncentracijai netirta. Šių derinių reikia vartoti atsargiai.

Flukonazolas bei kiti CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriai

Kartu vartojant flukonazolo, kuris labiausiai slopina CYP2C9, tačiau šiek tiek ir CYP3A4, gali labai padidėti bozentano koncentracija plazmoje, todėl šis derinys nerekomenduojamas. Dėl tos pačios priežasties bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) ir CYP2C9 inhibitoriais (pvz., vorikonazolu).

Ciklosporinas A

Bozentano ir ciklosporino A (kalcineurino inhibitoriaus) kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Jų vartojant kartu, pradinės minimalios bozentano koncentracijos buvo maždaug 30 kartų didesnės negu vartojant vien bozentano. Bozentano pusiausvyros koncentracija plazmoje buvo 34 kartus didesnė negu jo vartojant atskirai. Šios sąveikos mechanizmas tikriausiai yra ciklosporino sukeltas nuo baltymų-nešiklių priklausomo bozentano patekimo į hepatocitus slopinimas. Be to, maždaug 50% sumažėjo CYP3A4 substrato ciklosporino A koncentracija kraujyje (tikriausiai dėl bozentano sukeliamos CYP3A4 indukcijos).

Takrolimuzas ir sirolimuzas

Bozentano vartojimas kartu su takrolimuzu ir sirolimuzu žmonėms netirtas, tačiau pastarieji (kaip ir ciklosporinas A) gali sukelti jo koncentracijos plazmoje padidėjimą. Be to, kartu vartojamas bozentanas gali sumažinti takrolimuzo ir sirolimuzo koncentracijas plazmoje. Dėl to bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su takrolimuzu ir sirolimuzu. Jeigu toks derinys vis dėlto būtinas, reikia atidžiai stebėti pacientą dėl SENTOBA nepageidaujamų reiškinių bei tirti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje.

Glibenklamidas

Kartu 5 dienas vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą, CYP3A4 substrato glibenklamido koncentracija plazmoje sumažėjo 40% (dėl to gali reikšmingai susilpnėti jo hipoglikeminis poveikis). Be to, 29% sumažėjo bozentano koncentracija plazmoje. Šį vaistinių preparatų derinį vartojusiems pacientams dažniau rastos padidėjusios aminotransferazių koncentracijos. Ir glibenklamidas, ir bozentanas slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį – tuo galima paaiškinti aminotransferazių koncentracijų padidėjimą. Dėl to šio derinio vartoti negalima. Duomenų apie sąveiką su kitais sulfonilkarbamido dariniais nėra.

Rifampicinas

9 sveikiems asmenims 7 dienas vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su stipriu CYP2C9 ir CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, bozentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58%, vienu atveju šis sumažėjimas galėjo siekti beveik 90%. Dėl to reikėtų tikėtis reikšmingai silpnesnio bozentano poveikio kartu vartojant rifampicino. Rifampicino ir bozentano kartu vartoti nerekomenduojama. Duomenų apie bozentano sąveiką su kitais CYP3A4 induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, jonažole) nepakanka, tačiau vartojant kartu reikėtų tikėtis bozentano sisteminės ekspozicijos sumažėjimo, negalima atmesti ir kliniškai reikšmingo veiksmingumo sumažėjimo galimybės.

Lopinaviro derinys su ritonaviru (ir taip pat kiti proteazės inhibitoriai, poveikiui sustiprinti derinami su ritonaviru)Sveikiems savanoriams 9,5 dienos vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su po 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro 2 kartus per parą, bozentano minimali koncentracija plazmoje iš pradžių buvo maždaug 48 kartus didesnė, o devintą dieną – maždaug 5 kartus didesnė negu jo vartojant atskirai. Šią sąveiką tikriausiai lemia ritonaviro sukeliamas nuo baltymų-nešiklių priklausomo bozentano patekimo į hepatocitus ir CYP3A4 slopinimas, dėl kurio sumažėja jo klirensas. Bozentano vartojant kartu su lopinaviro ir ritonaviro deriniu arba kitu proteazės inhibitoriumi ir kartu ritonaviru jo poveikiui sustiprinti, reikia stebėti bozentano toleravimą.

Kartu 9,5 dienos vartojus bozentano, kliniškai nereikšmingai (atitinkamai maždaug 14% ir 17%) sumažėjo lopinaviro ir ritonaviro ekspozicijos plazmoje. Vis dėlto pažymėtina, kad proteazės inhibitorių koncentracijų koncentracijas mažinantis bozentano poveikis galėjo pilnutinai nepasireikšti, todėl negalima atmesti tolesnio jų mažėjimo galimybės. Rekomenduojama atitinkamai stebėti ŽIV gydymą. Panašių pokyčių taip pat reikia tikėtis vartojant kitų proteazės inhibitorių kartu su ritonaviru jų poveikiui sustiprinti (žr. 4.4 skyrių).

Kiti preparatai nuo retrovirusų

Dėl duomenų stokos specialių rekomendacijų dėl kitų rinkoje esančių preparatų nuo retrovirusų duoti negalima. Dėl žymaus nevirapino hepatotoksinio poveikio, kuris gali sumuotis su tokiu pačiu bozentano poveikiu, šis derinys nerekomenduojamas.

Hormoniniai kontraceptikai

Vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą 7 dienas ir išgėrus vieną kontraceptiko dozę (1 mg noretisterono ir 35 mikrogramus etinilestradiolio), noretisterono AUC sumažėjo 14%, etinilestradiolio – 31%, o kai kurioms moterims – atitinkamai net iki 56% ir iki 66%. Dėl to atskirai bet kuriuo būdu (per burną, injekcijos, transdermaliai, implantacijos) vartojami hormoniniai kontraceptikai nelaikomi patikimu kontracepcijos metodu (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Varfarinas

Kartu vartojus po 500 mg bozentano 2 kartus per parą 6 dienas, S-varfarino (CYP2C9 substrato) ir R-varfarino (CYP3A4 substrato) koncentracijos plazmoje sumažėjo atitinkamai 29% ir 38%. Vis dėlto klinikinė bozentano vartojimo kartu su varfarinu patirtis neparodė nei klinikai reikšmingų plautine arterine hipertenzija sergančių pacientų tarptautinio normalizuoto santykio (angl. International Normalized Ratio, INR) pokyčių, nei poreikio keisti varfarino dozę (palyginus klinikinio tyrimo pradžią ir pabaigą). Tyrimo metu keisti varfarino dozę dėl INR pokyčių ar nepageidaujamų reiškinių teko vienodam bozentano ir placebo vartojusių pacientų procentui. Pradėjus vartoti bozentano, nereikia koreguoti varfarino ir panašiai veikiančių geriamųjų antikoaguliantų dozių, tik rekomenduojama dažniau tirti INR, ypač pradedant vartoti bozentaną ir didinant jo dozę.

Simvastatinas

Kartu vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą 5 dienas, simvastatino (CYP3A4 substrato) ir jo aktyvaus β-hidroksi rūgšties metabolito koncentracijos plazmoje sumažėjo atitinkamai 34% ir 46%, simvastatinas įtakos bozentano koncentracijai plazmoje neturėjo. Svarstytinas tikslingumas tirti cholesterolio koncentraciją ir prireikus koreguoti jo dozę.

Ketokonazolas

Kartu vartojus po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą 6 dienas ir ketokonazolo, stipriai slopinančio CYP3A4, bozentano koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 2 kartus. Manoma, kad bozentano dozės koreguoti nereikia. Panašaus bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo galima tikėtis ir kartu vartojant kitų stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., itrakonazolo ar ritonaviro), nors tyrimais in vivo tai nenustatyta. Pacientams, kurių organizme nuo CYP2C9 priklausomas metabolizmas yra lėtas, kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių, kyla žymesnio bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimo ir galimai kenksmingų nepageidaujamų poveikių rizika.

Epoprostenolis

Tyrimo AC-052-356 (BREATHE-3) metu 10 vaikų vartojus bozentano ir epoprostenolio, gauta nedaug duomenų, kurie rodo, kad bozentano Cmax ir AUC pavartojus vieną ar kelias jo dozes būna panašios atliekant nepertraukiamą epoprostenolio infuziją ir jos neatliekant (žr. 5.1 skyrių).

Sildenafilis

Sveikiems savanoriams 6 dienas kartu vartojus po 125 mg bozentano 2 kartus per parą kartu su po 80 mg sildenafilio 3 kartus per parą ir susidarius jų abiejų pusiausvyros koncentracijai, sildenafilio AUC buvo 63% sumažėjusi, o bozentano – 50% padidėjusi. Kartu šių vaistinių preparatų rekomenduojama vartoti atsargiai.

Digoksinas

7 dienas kartu vartojus po 500 mg bozentano 2 kartus per parą, digoksino AUC sumažėjo 12%, Cmax – 9% ir Cmin – 23%. Šios sąveikos mechanizmas gali būti P-glikoproteino indukcija. Mažai tikėtina, kad ji būtų kliniškai reikšminga.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (teratogeniškumą ir embriotoksiškumą, žr. 5.3 skyrių). Patikimų bozentano vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Galima rizika žmogui dar nežinoma. Bozentano negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3. skyrių).

Vartojimas vaisingoms moterims

Prieš skiriant bozentano vaisingai moteriai reikia patikrinti, ar ji nėra nėščia, tinkamai patarti dėl patikimų kontracepcijos metodų ir pradėti taikyti patikimą kontracepciją. Pacientė ir vaistinį preparatą išrašantis gydytojas privalo žinoti, kad dėl galimos farmakokinetinės sąveikos su bozentanu hormoniniai kontraceptikai gali pasidaryti neveiksmingi (žr. 4.5 skyrių).

Dėl to vaisingoms moterims hormoniniai kontraceptikai (geriamieji, injekciniai, transderminiai, implantuojami) negali būti vienintelis metodas – būtina taikyti papildomą kontracepciją arba kitą patikimą metodą. Kilus abejonių dėl kontracepcijos konkrečiai pacientei, rekomenduojama ginekologo konsultacija. Atsižvelgiant į galimą hormoninių kontraceptikų neveiksmingumą vartojant bozentano ir ryškaus plautinės hipertenzijos pasunkėjimo nėštumo metu riziką, vartojant bozentano rekomenduojama kas mėnesį daryti nėštumo testą, kad jį būtų galima nustatyti anksti.

Žindymas

Nežinoma, ar bozentano išsiskiria į motinos pieną. Jo vartojant žindyti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Tiriant poveikį žiurkių vaisingumui, spermos rodiklių ar vaisingumo pokyčių nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tiesioginio bozentano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus specialių tyrimų neatlikta. Vis dėlto bozentanas gali sukelti hipotenziją, dėl kurios gali pasireikšti svaigulys ar alpimas ir dėl to pablogėti gebėjimas vairuoti bei valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

20 placebu kontroliuojamų įvairių terapinių indikacijų tyrimų metu iš viso 2 486 pacientai vartojo bozentano (paros dozė – nuo 100 mg iki 2 000 mg) ir 1 838 – placebo. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamoms reakcijoms priskirti bent 1% bozentaną vartojusių pacientų užfiksuoti reiškiniai, kurių dažnis vartojant bozentano buvo bent 0,5% didesnis negu vartojant placebo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5%), edema ar skysčių susilaikymas (13,2%), nenormalūs kepenų funkcijos rodikliai (10,9%) ir anemija ar sumažėjęs hemoglobino kiekis (9,9%).

Bozentano vartojimas buvo susijęs su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos 20 placebu kontroliuojamų tyrimų metu ir bozentaną pateikus į rinką, žemiau suklasifikuotos pagal dažnį tokia tvarka:

• labai dažnos (≥ 1/10);
• dažnos (nuo ≥ 1/100 iki <1/10);
• nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000);
• labai retos (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Palyginus bendrą duomenų bazę su vien patvirtintų indikacijų tyrimais, kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų skirtumų nenustatyta.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu

Dažni:	anemija, sumažėjęs hemoglobino kiekis (žr. 4.4 skyrių)
Dažnis nežinomas:	anemija arba sumažėjęs hemoglobino kiekis, kai reikėjo perpilti eritrocitų 1
Nedažni:	trombocitopenija 1, neutropenija, leukopenija1
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažni:	padidėjusio jautrumo reakcijos (dermatitas, niežulys, išbėrimas) 2
Reti:	anafilaksija ir (arba) angioedema 1
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni:	galvos skausmas 3
Dažni:	apalpimas (sinkopė) 1,4
Širdies sutrikimai
Dažni:	palpitacija 1,4
Kraujagyslių sutrikimai
Dažni:	paraudimas , hipotenzija 1,4
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni:	refliukso iš skrandžio į stemplę liga, viduriavimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai dažni:	kepenų funkcijos tyrimų anomalijos (žr. 4.4 skyrių)
Nedažni:	aminotransferazių koncentracijų padidėjimas, susijęs su hepatitu ir (arba) gelta 1 (žr. 4.4 skyrių)
Reti:	kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas 1
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni:	eritema
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni:	edema, skysčių susilaikymas 5

1 Duomenys gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką. Dažniai pagrįsti placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų statistiniu modeliavimu.

2 Padidėjusio jautrumo reakcijų užfiksuota 9,9% bozentano ir 9,1% placebo vartojusių pacientų..

3 Galvos skausmas užfiksuotas 11,5% bozentano ir 9,8% placebo vartojusių pacientų.

4 Tokio pobūdžio reakcijos taip pat gali būti susijusios su gydoma liga.

5 Edema arba skysčių susilaikymas užfiksuoti 13,2% bozentano10,9%placebo vartojusių pacientų.

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, užfiksuota retų dėl neaiškios priežasties pasireiškusios kepenų cirozės atvejų ilgai bozentano vartojusiems pacientams, kurie sirgo daugeliu gretutinių ligų ir vartojo daug kitų vaistinių preparatų. Be to, gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą. Tai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos tyrimų grafiko visą bozentano vartojimo laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nekontroliuojami vaikų, sergančių PAH, tyrimai AC-052-356 (BREATHE-3) ir AC-052-365 (FUTURE 1)

Tyrimai parodė, kad bozentano saugumo pobūdis šios populiacijos pacientams yra panašus į pagrindinių tyrimų metu nustatytą PAH sergantiems suaugusiesiems (BREATHE-3: n = 19, vartota po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą 12 savaičių; FUTURE1: n = 36, pirmas 4 savaites vartota po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą, paskui – po 4 mg/kg 2 kartus per parą, iš viso gydyta 12 savaičių). BREATHE-3 tyrimo metu dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo paraudimas (21%), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų duomenys (po 16%). FUTURE 1 tyrimo metu dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo infekcijos (33%) ir pilvo skausmas ar diskomfortas (19%), o kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų nenustatyta.

Laboratorinės anomalijos

Kepenų funkcijos tyrimų anomalijos

Atliekant klinikinių tyrimų programą, nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimas dažniausiai atsirasdavo palaipsniui per pirmas 26 gydymo savaites ir simptomų nesukeldavo. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, užfiksuota retų kepenų cirozės ir nepakankamumo atvejų.

Šio nepageidaujamo poveikio mechanizmas neaiškus. Padidėjusios aminotransferazių koncentracijos gali sunormalėti savaime toliau vartojant palaikomąją bozentano dozę arba ją sumažinus, tačiau gali tekti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

20 placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų bendrais duomenimis, ≥ 3 kartus viršutinę normos ribą (VNR) viršijančios kepenų aminotransferazių koncentracijos rastos 11,2% ir 2,4%, o viršijančios ≥ 8 kartus – 3,6% ir 0,4% atitinkamai bozentano ir placebo vartojusių pacientų. Padidėjusios aminotransferazių koncentracijos 0,2% bozentano ir 0,3% placebo vartojimo atvejų (atitinkamai 6 ir 5 pacientams) buvo susijusios su padidėjusia (≥ 2 × VNR) bilirubino koncentracija be tulžies obstrukcijos požymių.

Hemoglobinas

Daugiau kaip 10 g/dl, palyginus su pradine, sumažėjusi hemoglobino koncentracija buvo rasta 8% bozentano ir 3,9% placebo vartojusių pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Sveikiems asmenims buvo skiriamos vienkartinės bozentano dozės iki 2 400 mg, o kitomis negu plautine hipertenzija ligomis sergantiems pacientams – iki 2 000 mg per parą 2 mėnesius. Dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo silpnas ar vidutinis galvos skausmas.

Didelis perdozavimas gali labai sumažinti kraujospūdį, todėl gali prireikti priemonių širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijai palaikyti. Vaistiniam preparatui esant rinkoje gautas vienas pranešimas apie perdozavimą, kai paauglys berniukas pavartojo 10 000 mg bozentano. Jam pasireiškė pykinimas, vėmimas, hipotenzija, galvos svaigimas ir prakaitavimas, matymas pasidarė neryškus. Šis pacientas visiškai pasveiko per 24 val. gydymo kraujospūdį palaikančiais vaistiniais preparatais.

Pastaba: dializės metu bozentano nepašalinama.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – C02KX01

Veikimo mechanizmas

Bozentanas yra dvigubas endotelino receptorių antagonistas (ERA), turintis afinitetą endotelino A ir B (ETA ir ETB) receptoriams. Bozentanas mažina plaučių ir sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą, todėl didina širdies minutinį tūrį ir nedažnina jos susitraukimų.

Neurohormonas endotelinas-1 (ET-1) yra vienas iš stipriausių žinomų vazokonstriktorių. Be to, jis gali stimuliuoti fibrozę, ląstelių proliferaciją, širdies hipertrofiją ir remodeliavimą bei skatina uždegimą. Toks poveikis perduodamas endotelinui prisijungus prie ETA ir ETB receptorių endotelyje ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. ET-1 koncentracija audiniuose ir plazmoje padidėja sergant kai kuriomis širdies ir kraujagyslių bei jungiamojo audinio ligoms: plautine arterine hipertenzija, sklerodermija, ūminiu ar lėtiniu širdies nepakankamumu, miokardo išemija, sistemine hipertenzija ir ateroskleroze, todėl manoma, kad ET-1 turi įtakos šių ligų patogenezei. Sergant plautine arterine hipertenzija ar širdies nepakankamumu, kai nevartojama endotelino receptorių antagonistų, padidėjusios ET-1 koncentracijos stipriai koreliuoja su šių ligų sunkumu ir prognoze.

Bozentanas konkuruoja su ET1 ir kitais ET peptidais dėl prisijungimo prie abiejų rūšių (ETA ir ETB) receptorių. Jo afinitetas ETA receptoriams yra šiek tiek didesnis (Ki = 4,143 nmol) negu ETB (Ki = 38730 nmol). Bozentanas yra specifinis ET receptorių antagonistas ir prie kitų receptorių nesijungia.

Veiksmingumas

Gyvūnų modeliai

Tiriant gyvūnų plautinės hipertenzijos modelius, ilgai per burną vartotas bozentanas sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą bei jų ir dešiniojo skilvelio hipertrofiją. Tiriant gyvūnų plaučių fibrozės modelį, bozentanas sumažino kolageno sankaupas plaučiuose.

Veiksmingumas suaugusiems pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija

Dviejuose atsitiktinės atrankos dvigubai akluose daugelyje centrų atliktuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose AC-052-351 ir AC-052-352 (BREATHE-1) dalyvavo atitinkamai 32 ir 213 suaugusių pacientų, sirgusių IIIIV PSO funkcinės klasės plautine arterine hipertenzija (pirmine arba antrine, dauguma atvejų pasireiškusia dėl sklerodermijos). Abiejų tyrimų metu pirmas 4 savaites buvo skiriama po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą; vėliau AC-052-351 tirta palaikomoji dozė po 125 mg 2 kartus per parą, o AC-052-352 – po 125 mg 2 kartus per parą ir po 250 mg 2 kartus per parą.

Bozentano buvo skiriama papildomai kartu su iki tol vartotais vaistiniais preparatais, tarp kurių galėjo būti antikoaguliantų, vazodilatatorių (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino deriniai, bet nebuvo epoprostenolio. Kontrolinės grupės pacientams kartu iki tol vartotais vaistiniais preparatais skirta placebo.

Pagrindinis vertinimo kriterijus abiejų tyrimų metu buvo per 6 minutes nueito atstumo pokytis (pirmojo tyrimo metu po 12, antrojo – po 16 gydymo savaičių). Abiejų tyrimų metu reikšmingai pagerėjo bozentano vartojusių pacientų fizinio krūvio toleravimas. Pagal placebą pakoreguotas nueito atstumo, palyginus su pradiniu, pailgėjimas (pagrindinis vertinimo kriterijus) pirmojo tyrimo metu buvo 76 metrai (p = 0,02, t-testas), antrojo – 44 metrai (p = 0,0002; Mann-Whitney U testas). Statistikai reikšmingo skirtumo tarp po 125 mg 2 kartus per parą ir po 250 mg 2 kartus per parą vartojusių grupių nenustatyta, tačiau pastebėta fizinio pajėgumo didėjimo tendencija vartojant po 250 mg 2 kartus per parą.

Dvigubai aklo tyrimo metu populiacijos pogrupio pacientų nueinamo atstumo pailgėjimas būdavo pastebimas po 4, akivaizdus po 8 ir išlikdavo iki 28 gydymo savaičių.

Atlikus reagavusių į gydymą 95 pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti po 125 mg bozentano 2 kartus per parą placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, retrospektyvią nueito atstumo, PSO funkcinės klasės ir dusulio analizę nustatyta, kad po 8 savaičių 66 pacientų būklė pagerėjusi, 22 – nepakitusi ir 7 – pablogėjusi. 6 iš 22 pacientų, kurių būklė po 8 savaičių buvo nepakitusi, nustatytas jos pagerėjimas po 12 ar 16 savaičių, tačiau 4 būklė buvo blogesnė negu iki tyrimo. 3 iš 7 pacientų, kurių būklė po 8 savaičių buvo pablogėjusi, nustatytas jos pagerėjimas po 12 ar 16 savaičių, tačiau 4 būklė išliko blogesnė negu iki tyrimo.

Invaziniais metodais hemodinamikos rodikliai vertinti tik pirmojo tyrimo metu. Bozentanas sukėlė reikšmingą širdies indekso padidėjimą, susijusį reikšmingu spaudimo plaučių arterijoje, plaučių kraujagyslių pasipriešinimo ir vidutinio spaudimo dešiniajame prieširdyje sumažėjimu.

Vartojant bozentano, palengvėjo ir plautinės arterinės hipertenzijos simptomai. Dusulio vertinimas tiriant nueitą atstumą parodė pagerėjusią bozentano vartojusių pacientų būklę. Pradedant AC-052-352 tyrimą, 92% iš 213 į jį įtrauktų pacientų buvo III funkcinės klasės pagal PSO, 8% – IV. Gydant bozentanu, PSO funkcinė klasė pagerėjo 42,4% pacientų (vartojant placebo – 30,4%). Abiejų tyrimų metu bozentano vartojusių pacientų bendras PSO funkcinės klasės pokytis buvo reikšmingai geresnis negu vartojusių placebo. Reikšmingas klinikos pasunkėjimas po 28 bozentano vartojimo savaičių nustatytas rečiau negu vartojus placebo (atitinkamai 10,7% ir 37,1%, p = 0,0015).

Atsitiktinės atrankos dvigubai aklo daugelyje centrų atlikto placebu kontroliuojamo tyrimo AC-052-364 (EARLY) metu 185 pacientai, sirgę PSO II funkcinės klasės PAH (iki tyrimo jie vidutiniškai nueidavo 435 metrus per 6 min.), iš pradžių 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, o paskui 6 mėnesius – po 125 mg bozentano 2 kartus per parą (n = 93) arba placebo (n = 92). Į šį tyrimą įtraukti pacientai iki tol nuo PAH nesigydė (n = 156) arba vartojo pastovią sildenafilio dozę (n = 29). Pagrindiniai rodikliai –plaučių kraujagyslių pasipriešinimo (PKP) procentinis pokytis, palyginus su pradiniu, ir per 6 min. nueito atstumo pokytis, palyginus bozentano ir placebo grupes – buvo vertinami po 6 gydymo mėnesių. Iš anksto numatytos protokolo analizės duomenys pateikiami lentelėje:

	PKP(dyn×s/cm5)		Per 6 min. nueitas atstumas (m)
	Placebas(n = 88)	Bozentanas(n = 80)	Placebas(n = 91)	Bozentanas(n=86)
Pradinis vidurkis (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443(83)
Vidutinis pokytis (SD)	128 (465)	−69 (475)	−8 (79)	11(74)
Gydomasis poveikis	−22,6%		19
95% PI	−34, −10		−4,42
P reikšmė	< 0,0001		0,0758

SD – vidutinis kvadratinis nuokrypis.

PKP – plaučių kraujagyslių pasipriešinimas.

Vartojant bozentaną rečiau negu vartojant placebą pasireiškė klinikos pasunkėjimas, apibrėžiamas kaip simptomų progresavimo atvejų, hospitalizavimų dėl PAH atvejų ir mirčių suma (proporcinis rizikos sumažėjimas – 77%, 95% PI – 2094%, p – 0,0114). Nustatytą gydomąjį poveikį lėmė mažesnis simptomų progresavimo atvejų skaičius. Bozentano grupės pacientams užfiksuotas 1 hospitalizavimo dėl PAH pasunkėjimo atvejis, placebo – 3. Per 6 mėn. dvigubai aklą laikotarpį mirė po vieną abejų grupių pacientą, todėl išvadų dėl vaistinio preparato poveikio išgyvenimui daryti negalima.

Ilgalaikiai duomenys gauti stebėjus visus 173 pacientus, kurie vartojo bozentano kontroliuojamos fazėje ir (arba) kuriems placebas buvo pakeistas bozentanu atviroje tęstinėje EARLY tyrimo fazėje. Vidutinė bozentano vartojimo trukmė buvo 3,6 ± 1,8 metų (iki 6,1 metų), 73% pacientų gydyti bent 3 metus, 62% – bent 4 metus. Atviroje tęstinėje fazėje buvo leidžiama pagal poreikį gydyti PAH papildomai. Daugumai pacientų (61%) buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldima plautine arterinė hipertenzija. Iš viso 78% pacientų liga per tą laiką išliko II funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją. Kaplan-Meier metodu apskaičiuota, kad 3 gydymo metus išgyventų 90%, 4 metus – 85% pacientų. Per 3 gydymo metus PAH nepasunkėjo 88%, o per 4 metus – 79% pacientų (ligos pasunkėjimas buvo apibrėžtas kaip mirtis dėl bet kurios priežasties, plaučių transplantacija, prieširdžių septostomija arba pradėtas gydymas prostanoidais į veną arba po oda). Placebo, vartoto ankstesnėje dvigubai akloje fazėje, ir kitų vaistinių preparatų, pradėtų vartoti atviroje tęstinėje fazėje, santykinė įtaka nežinoma.

Perspektyvinio daugelyje centrų atlikto atsitiktinės atrankos dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo AC-052-405 (BREATHE-5) metu III PSO funkcinės klasės PAH sirgę pacientai, kurie turėjo Eisenmenger fiziologiją, susijusią su įgimta širdies liga, pirmas 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, paskui 12 savaičių – po 125 mg 2 kartus per parą (n = 37, iš jų 31 turėjo dvikryptį šuntą, kuriame dominavo kraujo srovė iš dešinės į kairę). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar bozentanas nesunkina hipoksemijos. Po 16 savaičių bozentano grupės pacientų kraujo vidutinis įsotinimas deguonimi buvo 1,0% (95% PI nuo 0,7% iki +2,8%) didesnis negu placebo (n = 17) – tai reiškia, bozentanas nepasunkino hipoksemijos. Bozentano grupės pacientų plaučių kraujagyslių pasipriešinimas reikšmingai sumažėjo (dominuojantis poveikis nustatytas pacientų su dvikrypčiu vidiniu širdies šuntu pogrupyje). Po 16 savaičių vidutinis per 6 minutes nueitas atstumas, koreguotas pagal placebą, buvo 53 metrais ilgesnis (p = 0,0079) – tai rodo pagerėjusį fizinio krūvio toleravimą. 26 pacientams toliau vartojus bozentano 24 savaičių atviroje tęstinėje BREATHE-5 tyrimo fazėje AC-052-409 vidutiniškai 24,4 ± 2,0 savaites, veiksmingumas iš esmės išliko.

Atviro nepalyginamojo tyrimo AC-052-362 (BREATHE4) metu 16 III PSO funkcinės klasės PAH, susijusia su ŽIV, sirgusių pacientų pirmas 4 savaites vartojo po 62,5 mg bozentano 2 kartus per parą, paskui 12 savaičių – po 125 mg 2 kartus per parą. Po 16 gydymo savaičių nustatytas reikšmingai pagerėjęs fizinio krūvio toleravimas – vidutinis per 6 minutes nueitas atstumas 91,4 metro ilgesnis už pradinį, kuris vidutiniškai buvo 332,6 metro (p < 0.001). Formalių išvadų apie bozentano įtaką vaistinių preparatų nuo retrovirusų veiksmingumui daryti negalima (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Ar bozentanas ilgina gyvenimo trukmę, tyrimais nenustatyta. Vis dėlto ilgalaikiai išgyvenimo duomenys buvo fiksuojami visiems 235 pacientams, vartojusiems bozentano dviejų pagrindinių placebu kontroliuotų tyrimų AC-052-351 ir AC-052-352 metu bei (ar) dviejuose nekontroliuotose atvirose tęstinėse jų fazėse. Vidutinė bozentano vartojimo trukmė buvo 1,9 ± 0,7 metai (diapazonas – nuo 0,1 iki 3,3 metų), vidutinė pacientų stebėjimo trukmė – 2 ± 0,6 metų. Dauguma (72%) šių pacientų sirgo pirmine plautine hipertenzija, daugumos jų (84%) funkcinė klasė pagal PSO buvo III. Kaplan-Meier metodu apskaičiuota, kad 1 metus nuo bozentano vartojimo pradžios išgyventų 93%, 2 metus – 84% šios populiacijos pacientų. Sisteminės sklerozės sukelta PAH sirgusių pacientų apskaičiuota gyvenimo trukmė buvo trumpesnė. Vis dėlto pažymėtina, kad pateiktiems apskaičiavimams įtakos galėjo turėti pradėtas 43 iš 235 pacientų gydymas epoprostenoliu.

Plautine arterine hipertenzija sergančių vaikų tyrimas

Atliktas vienas plautine arterine hipertenzija sirgusių vaikų tyrimas. Bozentano plėvele dengtų tablečių poveikis vertintas atliekant atvirą nekontroliuojamą tyrimą AC-052-356 (BREATHE-3), kuriame dalyvavo 19 plautine arterine hipertenzija sirgusių vaikų (10 – pirmine ir 9 – susijusia su įgimtomis širdies ligomis). Šis tyrimas labiausiai planuotas kaip farmakokinetikos (žr. 5.2 skyrių). Pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes pagal kūno svorį vartoti skirtingas dozes 12 savaičių (žr. 4.2 skyrių). Po pusę abejų grupių pacientų iki tyrimo buvo gydomi epoprostenoliu į veną (tyrimo metu jo dozė išliko tokia pati). Pacientų amžius buvo nuo 3 iki 15 metų. Pradedant tyrimą 15 pacientų (79%) priklausė II, 4 pacientai (21%) III funkcinei klasei pagal PSO klasifikaciją.

Ištirta hemodinamika 17 pacientų organizme. Širdies indeksas, palyginus su pradiniu, padidėjo vidutiniškai 0,5 l/min./m2, vidutinis plaučių arterinis spaudimas sumažėjo vidutiniškai 8 mm Hg, plaučių kraujagyslių pasipriešinimas sumažėjo vidutiniškai 389 dyn×s/cm5. Šių hemodinamikos rodiklių, palyginus su pradiniais, pagerėjimas epoprostenolio kartu vartojusiems ir jo nevartojusiems pacientams buvo panašus. Fizinio krūvio toleravimo testų duomenų, palyginus su pradiniais, pokyčiai po 12 savaičių buvo labai skirtingi, nė vienas iš jų nebuvo reikšmingas.

Derinys su epoprostenoliu

Bozentano ir epoprostenolio derinio poveikis tirtas dviejų tyrimų – AC-052-355 (BREATHE-2) ir AC-052-356 (BREATHE-3) – metu. Daugelyje centrų atliktame atsitiktinės atrankos dvigubai aklame lygiagrečių grupių tyrime AC-052-355, kurio metu lygintas bozentano ir placebo poveikis, dalyvavo 33 sunkia plautine arterine hipertenzija sirgę pacientai, kartu vartoję epoprostenolio. AC-052-356 buvo atviras nekontroliuojamas tyrimas, kurio 12 savaičių 10 iš 19 vaikų kartu vartojo bozentano ir epoprostenolio. Šių vaistinių preparatų, vartotų kartu, saugumo pobūdis nesiskyrė nuo tikėtino atskirai vartojamam kiekvienam iš jų; sudėtinį gydymą vaikai ir suaugusieji toleravo gerai. Vis dėlto pažymėtina, kad šio derinio klinikinė nauda neįrodyta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Daugiausia aprašyta bozentano farmakokinetika sveikų žmonių organizme. Nedaug turimų pacientų duomenų rodo, kad PAH sergantiems suaugusiesiems bozentano ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė negu sveikiesiems.

Bozentano farmakokinetikos sveikų žmonių organizme rodikliai priklauso nuo dozės ir laiko. Jo klirensas ir pasiskirstymo tūris mažėja didinant į veną leidžiamą dozę ir didėja laikui bėgant. Per burną vartojant iki 500 mg bozentano, jo sisteminė ekspozicija būna proporcinga dozei. Per burną vartojant didesnes dozes, Cmax ir AUC didėja mažiau nei proporcingai pagal suvartotą dozę.

Absorbcija

Bozentano absoliutus biologinis prieinamumas sveikiems žmonėms yra apie 50% ir nepriklauso nuo maisto. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 35 val.

Pasiskirstymas

Didelė bozentano dalis (> 98%) būna prisijungusi prie plazmos baltymų, ypač albumino. Į eritrocitus bozentano nepatenka. Suleidus 250 mg į veną, pasiskirstymo tūris (Vss) būna 18 litrų.

Biotransformacija ir eliminacija

Suleidus vieną 250 mg dozę į veną, klirensas buvo 8,2 l/val. Galutinis pusinis eliminacijos periodas (t1/2) yra 5,4 val.

Kartotinai vartojamo bozentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 5065% susidarančios pavartojus vieną dozę. Šį sumažėjimą tikriausiai lemia bozentano sukeliama jį patį metabolizuojančių kepenų fermentų indukcija. Pusiausvyros koncentracija susidaro per 35 dienas.

Daugiausia bozentano eliminuojama išskiriant jį su tulžimi po metabolizmo kepenyse veikiant citochromo P450 izofermentams CYP2C9 ir CYP3A4. Mažiau kaip 3% išgertos dozės randama šlapime.

Bozentanas turi 3 metabolitus, iš kurių tik vienas yra farmakologiškai aktyvus. Daugiausia šio metabolito išskiriama su tulžimi nepakitusio. Suaugusiems ligoniams jo ekspozicija būna didesnė negu sveikiems žmonėms. Esant tulžies stazės požymių, šio aktyvaus metabolito ekspozicija gali būti didesnė.

Bozentanas indukuoja CYP2C9, CYP3A4 bei galbūt CYP2C19 ir P-glikoproteiną. In vitro (auginamose kepenų ląstelėse) bozentanas slopina tulžies druskų išpumpavimo siurblį.

Tyrimų in vitro duomenimis, bozentanas reikšmingai neslopina tirtų CYP izofermentų (CYP1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2D6,2E1,3A4), todėl neturėtų didinti jų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.

Farmakokinetika specifinėms populiacijoms

Atsižvelgiant į tirtą kiekvieno kintamojo spektrą, nereikėtų tikėtis reikšmingos lyties, kūno svorio, rasės ar amžiaus įtakos bozentano farmakokinetikai suaugusiųjų organizme. Farmakokinetikos jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizme duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Vienos ir kartojamų bozentano plėvele dengtų geriamųjų tablečių dozių, parinktų pagal kūno svorį, farmakokinetika plautine arterine hipertenzija sergančių vaikų organizme nagrinėta atliekant tyrimą AC-052-356 (BREATHE-3) (žr. 5.1 skyrių). Bozentano ekspozicija laikui bėgant mažėjo – tai atitinka turimas žinias apie tai, kad bozentanas indukuoja jį patį metabolizuojančius fermentus. Vidutinė bozentano AUC (variacijos koeficientas) vaikams, vartojusiems po 31,25 mg, 62,5 mg ir 125 mg 2 kartus per parą, buvo atitinkamai 3 496 (49%), 5 428 (79%) ir 6 124 ng×val./ml (27%), t.y. mažesnė už 8149 ng×val./ml (47%), kuri susidaro plautine arterine hipertenzija sergantiems suaugusiesiems, vartojantiems po 125 mg 2 kartus per parą. Esant pusiausvyros koncentracijai, 1020 kg, 2040 kg ir > 40 kg svorio vaikų sisteminė ekspozicija sudarė atitinkamai 43%, 67% ir 75% susidarančios suaugusiesiems.

Antrojo tyrimo AC-052-365 (FUTURE1), kurio metu nagrinėta farmakokinetika, metu 36 PAH sirgę 211 metų vaikai vartojo disperguojamąsias tabletes po 2 mg/kg arba 4 mg/kg 2 kartus per parą. Farmakokinetikos rodiklių proporcingumo dozei nenustatyta. Bozentano pusiausvyros koncentracija plazmoje (AUCτ), geriant po 2 mg/kg ir 4 mg/kg 2 kartus per parą, buvo panaši (atitinkamai 3 577 ng×val./ml ir 3 371 ng×val./ml). Vidutinė bozentano ekspozicija vaikams buvo maždaug dvigubai mažesnė negu palaikomąją dozę (po 125 mg 2 kartus per parą) vartojantiems suaugusiesiems, tačiau aplamai vaikų ir suaugusiųjų ekspozicijos ribos gerokai persidengdavo. Tyrimų BREATHE-3 ir FUTURE 1 duomenimis, vaikams bozentano ekspozicija pasiekia plato vartojant mažesnes dozes negu suaugusiesiems; vaikams vartojant daugiau kaip po 2 mg/kg bozentano 2 kartus per parą, jo ekspozicija nebedidėja.

Šių duomenų įtaka hepatotoksiniam poveikiui nežinoma. Lytis ir kartu į veną leidžiamas epoprostenolis reikšmingos įtakos bozentano farmakokinetikai neturi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi (Child-Pugh A klasė), reikšmingų bozentano farmakokinetikos pokyčių nenustatyta. Jiems bozentano pusiausvyros AUC buvo 9%, o jo aktyvaus metabolito Ro 48-5033 – 33% didesnė negu sveikiems savanoriams.

Vidutiniškai sutrikusios kepenų funkcijos (Child-Pugh B klasė) įtakos bozentano ir jo pagrindinio metabolito Ro48-5033 farmakokinetikai tyrime dalyvavo 5 pacientai, sirgę plautine hipertenzija, susijusia su vartų venos hipertenzija ir Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, bei 3 pacientai, sirgę kitų priežasčių sukelta plautine arterine hipertenzija ir turėję normalią kepenų funkciją. Pacientams, sirgusiems Child-Pugh B klasės kepenų nepakankamumu, vidutinė (95% PI) bozentano pusiausvyros AUC buvo 360 (212613) ng×val./ml, t.y. 4,7 karto didesnė, o jo aktyvaus metabolito Ro 48-5033 – 106 (58,4192) ng×val./ml, t.y. 12,4 karto didesnė negu pacientams, kurių kepenų funkcija normali – pastarųjų bozentano pusiausvyros AUC vidurkis (95% PI) yra 76,1 (9,07-638) ng×val./ml, o Ro48-5033 – 8,57 (1,2857,2 ng×val.). Nors į šį tyrimą įtraukta nedaug pacientų, kurie vienas nuo kito gerokai skyrėsi, tačiau šie duomenys rodo geroką bozentano ir jo pagrindinio metabolito Ro48-5033 ekspozicijos padidėjimą esant vidutiniškai sutrikusiai (Child-Pugh B klasės) kepenų funkcijai.

Bozentano farmakokinetika pacientų, sergančių Child-Pugh C klasės kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta. Pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (Child-Pugh B arba C klasė), bozentano vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 1530 ml/min.), plazmoje bozentano koncentracija yra maždaug 10% mažesnė, o jo metabolitų – maždaug 2 kartus didesnė (palyginus su turinčiais normalią inkstų funkciją). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Specifinės vartojimo dializuojamiems pacientams klinikinės patirties nėra. Atsižvelgiant bozentano į fizines ir chemines savybes bei didelės jo dalies prisijungimą prie baltymų, dializės metu reikšmingas jo kiekis iš kraujo pasišalinti neturėtų (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

2 metų kancerogeniškumo pelėms tyrimas parodė padidėjusį kepenų ląstelių adenomų ir

karcinomų bendrą dažnį patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracijos plazmoje maždaug 24 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. 2 metus davus bozentano per burną žiurkėms, nustatytas nedidelis, bet reikšmingas skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų bendro dažnio padidėjimas patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracijos plazmoje maždaug 914 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. Bozentano genotoksiškumo tyrimų duomenys yra neigiami. Nustatytas nedidelis bozentano sukeltas žiurkių skydliaukės hormonų pusiausvyros sutrikimas, tačiau jo poveikis žmonių skydliaukės funkcijai (tiroksino ir TTH koncentracijai) neįrodyta.

Bozentano poveikis mitochondrijų funkcijai nežinomas.

Nustatytas teratogeninis bozentano poveikis žiurkėms, kai koncentracijos plazmoje daugiau kaip 1,5 kartus viršijo susidarančias žmonėms vartojant terapines dozes. Teratogeninis poveikis (galvos, veido ir pagrindinių kraujagyslių apsigimimai) priklausė nuo dozės. Panašių apsigimimų taip pat rasta duodant kitų ET receptorių antagonistų ir ET geno neturinčioms pelėms – tai rodo, kad toks poveikis yra būdingas visai šiai vaistinių preparatų grupei. Vaisingoms moterims būtinos atitinkamos saugumo priemonės (žr. 4.3, 4.4 ir 4.6 skyrius).

Tiriant poveikį žiurkių patinėlių ir patelių vaisingumui, kai koncentracijos plazmoje atitinkamai 21 ir 43 kartus viršijo tikėtinas terapines žmogui, nenustatyta nei poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui ar gyvybingumui nei gyvūnų poravimuisi ar vaisingumui, nei kenksmingo poveikio embriono vystymuisi iki implantacijos ar pačiai implantacijai.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Raudonas geležies oksidas (E172)

Geltonas geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės (triguba sistema).

Pakuotėje yra 14, 28, 56 arba 112 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čekija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N14 – LT/1/14/3583/005

N28 – LT/1/14/3583/006

N56 – LT/1/14/3583/007

N112 – LT/1/14/3583/008

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2014 m. birželio mėn. 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2014 m. birželio mėn. 13 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo, atsakingo už serijų išleidimą, pavadinimas ir adresas

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industiral Park,

Paola, PLA 3000

Malta

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖSPAKUOTĖS

KARTONODĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SENTOBA 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

SENTOBA 125 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato pavidalo).

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato pavidalo).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvele dengta tabletė

14 plėvele dengtų tablečių.

28 plėvele dengtos tabletės.

56 plėvele dengtos tabletės.

112 plėvele dengtų tablečių.

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną.

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IRNEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki mm MMMM

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.rINKODARos TEISĖS turėtojo PAVADINIMAS IR ADRESAS

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čekija

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

SENTOBA 62,5 mg

N14 – LT/1/14/3583/001

N28 – LT/1/14/3583/002

N56 – LT/1/14/3583/003

N112 – LT/1/14/3583/004

SENTOBA 125 mg

N14 – LT/1/14/3583/005

N28 – LT/1/14/3583/006

N56 – LT/1/14/3583/007

N112 – LT/1/14/3583/008

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

SENTOBA 62,5 mg

SENTOBA 125 mg

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ

PVC/PE/PVdC/ALIUMINIO LIZDINĖ PLOKŠTELĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SENTOBA 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

SENTOBA 125 mg plėvele dengtos tabletės

Bozentanas

2.rinkodaros teisės turėtojo pavadinimas

Pharmaswiss Česká republika s.r.o.

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP mm MMMM

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

SENTOBA 62,5 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Bozentanas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

-Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).

• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra SENTOBA ir kam ji vartojama
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant SENTOBA
                        • 3.Kaip vartoti SENTOBA
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti SENTOBA
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra SENTOBA ir kam ji vartojama

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA tablečių sudėtyje yra bozentano, kuris neleidžia natūraliam hormonui, vadinamam endotelinu-1 (ET-1), siaurinti kraujagyslių. Dėl to SENTOBA plečia kraujagysles ir priklauso vaistų, vadinamų endotelino receptorių antagonistais, grupei.
                        • SENTOBA vartojama gydyti:
  plautinę arterinę hipertenziją (PAH). PAH yra liga, kuria sergant labai susiaurėja plaučių kraujagyslės, kuriomis kraujas teka iš širdies į plaučius (plaučių arterijose), todėl pakyla kraujospūdis jose. Dėl padidėjusio spaudimo iš plaučių į kraują patenka mažiau deguonies, todėl pasunkėja fizinė veikla. SENTOBA plečia plaučių arterijas, todėl širdžiai būna lengviau varinėti jomis kraują, sumažėja kraujospūdis ir palengvėja ligos simptomai.
  • • • • • • • • • • • • SENTOBA vartojama gydyti III klasės plautinę arterinę hipertenziją (PAH) siekiant pagerinti fizinio krūvio toleravimą (palengvinti fizinę veiklą) ir sumažinti ligos simptomus. Ligos klasė rodo jos sunkumą (III klasei būdingas labai sumažėjęs fizinis pajėgumas). Taip pat nustatyta, kad šiek tiek pagerėja II klasės PAH sergančių pacientų būklė (II klasei būdingas nedaug sumažėjęs fizinis pajėgumas). PAH, kuriai gydyti skiriama SENTOBA, gali būti:
  pirminė (pasireiškusi dėl neaiškios priežasties arba šeiminė);
• sukelta sklerodermijos (ji dar vadinama sistemine skleroze; sergant šia liga, pasireiškia nenormalus odą ir kitus organus palaikančio jungiamojo audinio augimas);
• sukelta įgimtų širdies ydų su šuntais (nenormaliais kanalais), dėl kurių per širdį ir plaučius kraujas teka ne tuo keliu.

• • • • • • • • • • • • • Bozentanas, kurio yra SENTOBA sudėtyje, taip pat gali būti ar yra registruotas kitoms ligoms, nenurodytoms šiam lapelyje, gydyti. Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

2.Kas žinotina prieš vartojant SENTOBA

SENTOBA vartoti negalima:

• jeigu yra alergija bozentanui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu nesveikos Jūsų kepenys (pasiteiraukite gydytojo);
• jeigu esate nėščia arba galite pastoti, nes nenaudojate patikimo kontracepcijos metodo (perskaitykite skyrius „Kontraceptikai“ bei „Kiti vaistai ir SENTOBA“);
• jeigu vartojate ciklosporino A (po transplantacijos arba psoriazei gydyti).

Jeigu turite kurią nors iš aukščiau išvardytų problemų, apie tai pasakykite gydytojui.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti SENTOBA.

Tyrimai, kuriuos atliks gydytojas, prieš pradėdamas gydymą:

• kraujo tyrimą kepenų funkcijai įvertinti;
• kraujo tyrimą dėl mažakraujystės (hemoglobino kiekio sumažėjimo);
• nėštumo testą (vaisingoms moterims).
  • • • • • • • • • • • • Kai kuriems bozentano vartojusiems pacientams rasti nenormalūs kepenų funkcijos rodikliai ir mažakraujystė (mažai hemoglobino).
                        • Tyrimai, kuriuos gydytojas darys gydymo metu
                        • Vartojant SENTOBA, gydytojas nurodys reguliariai tirti kraują, norėdamas įvertinti kepenų funkciją ir sužinoti hemoglobino kiekį.
                        • Daugiau informacijos apie šiuos tyrimus pateikiama paciento įspėjamojoje kortelėje, kurią rasite SENTOBA tablečių pakuotėje. Šiuos kraujo tyrimus svarbu kartoti reguliariai, kol vartosite SENTOBA. Siūlome paciento įspėjamojoje kortelėje užsirašyti paskutinio ir kito tyrimo datas (paklauskite gydytojo)– tai padės prisiminti, kada vėl atlikti tyrimą.
                        • Kraujo tyrimai kepenų funkcijai įvertinti
                        • Jie bus atliekami kas mėnesį visą laiką, kol vartosite SENTOBA. Padidinus šio vaisto dozę, po 2 savaičių atliekamas papildomas tyrimas.
                        • Kraujo tyrimai dėl mažakraujystės
                        • Jie bus daromi kas mėnesį pirmus 4 gydymo mėnesius, o paskui – kas 3 mėnesius, nes vartojant bozentano gali pasireikšti mažakraujystė.
                        • Jeigu šių tyrimų duomenys neatitiktų normos, gydytojas gali nuspręsti sumažinti bozentano dozę arba nutraukti jo vartojimą ir atlikti tolesnius tyrimus sutrikimų priežasčiai nustatyti.

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Vartojimo jaunesniems kaip 2 metų vaikams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, patirties yra nedaug. Vaikams, sergantiems sistemine skleroze arba besitęsiančia pirštų opalige, bozentano vartoti nerekomenduojama. Taip pat žr. 3 skyrių „Kaip vartoti SENTOBA“.
                        • Kiti vaistai ir SENTOBA
                        • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Pasakyti gydytojui ypač svarbu, jeigu vartojate:
  ciklosporino A (po transplantacijos arba psoriazei gydyti), kadangi kartu su bozentanu jo vartoti negalima;
• sirolimuzo arba takrolimuzo (po transplantacijos), kadangi kartu su bozentanu jų vartoti nerekomenduojama;
• glibenklamido (nuo diabeto), rifampicino (nuo tuberkuliozės), flukonazolo (nuo grybelių infekcijos) arba nevirapino (nuo ŽIV infekcijos), kadangi kartu su bozentanu jų vartoti nerekomenduojama;
• kitų vaistų ŽIV infekcijai gydyti, kadangi jų vartojant kartu su bozentanu gali reikėti specialaus stebėjimo;
• hormoninių kontraceptikų, kadangi gydantis bozentanu jie būna neveiksmingi, jeigu kartu netaikomas kitas kontracepcijos metodas. SENTOBA tablečių pakuotėje rasite paciento įspėjamąją kortelę, kurią įdėmiai perskaitykite. Jums tinkamą kontracepcijos metodą Jums parinks gydytojas ir (arba) ginekologas.

SENTOBA vartojimas su maistu ir gėrimais

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA galima gerti valgant arba kitu laiku.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia arba planuojate pastoti, SENTOBA vartoti NEGALIMA.
                        • Nėštumo testai
                        • Pastojus prieš pradedant gydymą arba jo metu, bozentanas gali pakenkti dar negimusiam kūdikiui. Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris ir galite pastoti, gydytojas paprašys atlikti nėštumo testą, prieš pradedant vartoti SENTOBA, ir reguliariai jį kartoti gydymo metu.
                        • Kontraceptikai
                        • Jeigu yra galimybė pastoti, SENTOBA vartojimo laikotarpiu naudokite patikimą apsisaugojimo (kontracepcijos) metodą. Patikimą kontracepcijos metodą vartojant bozentano patars gydytojas arba ginekologas. Dėl bozentano poveikio hormoniniai kontraceptikai (pvz., geriamieji, švirkščiamieji, implantuojamieji, pleistrai) gali pasidaryti neveiksmingi, todėl jie, vartojami atskirai, yra nepatikimi. Jeigu vartojate hormoninių kontraceptikų, tai taip pat reikia barjerinės apsaugos priemonės (pvz., moteriško prezervatyvo, diafragmos, kontraceptinės kempinės arba Jūsų partneris turi naudoti prezervatyvą).
                        • SENTOBA tablečių pakuotėje rasite paciento įspėjamąją kortelę. Būtinai ją užpildykite ir pasiimkite, kai kitą kartą eisite pas gydytoją, kad jis arba ginekologas galėtų įvertinti, ar nereikia papildomo arba kito kontracepcijos metodo. Vaisingo amžiaus moterims, vartojančioms SENTOBA, kas mėnesį rekomenduojama daryti nėštumo testą.
                        • Jeigu SENTOBA vartojimo laikotarpiu pastotumėte arba planuotumėte pastoti netolimoje ateityje, nedelsdama apie tai praneškite gydytojui.
                        • Žindymas
                        • Jeigu žindote kūdikį, apie tai nedelsdama pasakykite gydytojui. Jeigu gydytojas Jums paskyrė SENTOBA, žindymą rekomenduojama nutraukti, kadangi nėra žinoma, ar šio vaisto patenka į pieną.
                        • Vaisingumas
                        • Poveikio gyvūnų vaisingumui tyrimai spermos rodiklių ar vaisingumo pokyčių neparodė.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto bozentanas gali sukelti hipotenziją (kraujospūdžio sumažėjimą), dėl kurios gali pasireikšti svaigulys ir dėl to pablogėti gebėjimas vairuoti bei valdyti mechanizmus. Jeigu, vartojant SENTOBA, svaigtų galva, tai nevairuokite, nevaldykite mechanizmų ir įrengimų.

3.Kaip vartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Gydymą SENTOBA visada turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • Rekomenduojama dozė
                        • Suaugusiesiems
                        • Suaugusiesiems paprastai pirmąsias 4 savaites skiriama po 62,5 mg2 kartus per parą (ryte ir vakare), paskui gydytojas dažniausiai pataria vartoti po 125 mg2 kartus per parą, atsižvelgdamas į tai, kaip organizmas reaguoja į SENTOBA.

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Dozavimo rekomendacijos pateikiamos tik plautine arterine hipertenzija sergantiems vaikams. 2 metų ir vyresniems vaikams iš pradžių paprastai skiriama po 2 mg SENTOBA kilogramui kūno svorio 2 kartus per parą (ryte ir vakare). Kaip dozuoti, patars gydytojas.
                        • Jeigu Jums atrodo, kad SENTOBA veikia per stipriai arba per silpnai, pasikonsultuokite su gydytoju ir išsiaiškinkite, ar nereikia koreguoti dozės.
                        • Kaip vartoti SENTOBA
                        • Šias tabletes reikia vartoti ryte ir vakare, užgeriant vandeniu. Jas galima gerti valgant arba kitu laiku.

Ką daryti pavartojus per didelę SENTOBA dozę?

• • • • • • • • • • • • • Jei išgėrėte daugiau tablečių negu nurodyta, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Pamiršus pavartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Jeigu pamiršote pavartoti SENTOBA, šio vaisto išgerkite iš karto prisiminę, o toliau jį vartokite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.

Nustojus vartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Staiga nutraukus bozentano vartojimą, simptomai gali pasunkėti. Nenutraukite bozentano vartojimo, jeigu to nenurodė gydytojas. Gydytojas gali patarti kelias dienas mažinti šio vaisto dozę prieš nutraukiant jo vartojimą.
                        • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
                        • Sunkiausias SENTOBA šalutinis poveikis:
  sutrikusi kepenų funkcija, galinti pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių;
• anemija (mažakraujystė), galinti pasireikšti iki 1 iš 10 žmonių. Kai kuriais atvejais dėl jos gali tekti perpilti kraujo.
  • • • • • • • • • • • • Kol vartosite bozentano, bus tiriami Jūsų kepenų funkcijos ir kraujo rodikliai (žr. 2 skyrių). Svarbu šiuos tyrimus atlikti kaip nurodė gydytojas.
                        • Galimai sutrikusios kepenų veiklos sutrikimo požymiai yra šie:
  pykinimas;
• vėmimas;
• karščiavimas (aukšta temperatūra);
• skrandžio (pilvo) skausmas;
• gelta (pageltusi oda arba akių baltymai);
• patamsėjęs šlapimas;
• odos niežulys;
• mieguistumas ar nuovargis (neįprastas nuovargis ar išsekimas);
• į gripą panašus sindromas (sąnarių ir raumenų skausmai bei karščiavimas).
  • • • • • • • • • • • • Jeigu pastebėtumėte kurį nors iš šių sutrikimų, nedelsdami pasakykite gydytojui.
                        • Kitas šalutinis poveikis
                        • Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10):
  galvos skausmas;
• edema (kojų ir kulkšnių tinimas arba kiti skysčių susilaikymo požymiai).
  • • • • • • • • • • • • Dažnas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 10):
  paraudimas ar paraudusi oda;
• padidėjusio jautrumo reakcijos (odos uždegimas, niežulys ir išbėrimas);
• refliukso (rūgštaus turinio patekimo) iš skrandžio į stemplę liga;
• viduriavimas;
• apalpimas;
• palpitacijos (jaučiami dažni arba nereguliarūs širdies susitraukimai);
• žemas kraujospūdis.
  • • • • • • • • • • • • Nedažnas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 100):
  trombocitopenija (sumažėjęs kraujo plokštelių kiekis);
• neutropenija ar leukopenija (sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis);
• padidėję kepenų funkcijos rodikliai, hepatitas (kepenų uždegimas) ir (arba) gelta (pageltusi oda ir akių baltymai).
  • • • • • • • • • • • • Retas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 1 000):
  anafilaksija (visą organizmą apimanti alerginė reakcija), angioedema (patinimas, dažniausiai aplink akis, taip pat liežuvio, lūpų ar gerklų);
• kepenų cirozė (randėjimas), kepenų nepakankamumas (sunkus jų veiklos sutrikimas).
  • • • • • • • • • • • • Vaikams ir paaugliams
                        • Bozentaną vartojusiems vaikams pastebėtas toks pats šalutinis poveikis kaip suaugusiesiems.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel.: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „EXP/Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

• • • • • • • • • • • • • Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

SENTOBA sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra bozentano monohidratas. Kiekvienoje tabletėje yra 62,5 mg bozentano (monohidrato pavidalo).
• Pagalbinės medžiagos yramikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, povidonas ir magnio stearatas.Tabletės plėvelė pagaminta iš hipromeliozės, triacetino, talko, titano dioksido (E171), raudono geležies oksido (E172) ir geltono geležies oksido (E172).

SENTOBA išvaizda ir kiekis pakuotėje

SENTOBA 62,5 mgplėvele dengtos tabletės yra oranžinės-baltos, apvalios, maždaug 6 mm skersmens, vienoje pusėje pažymėtos „62,5“.

• • • • • • • • • • • • • PVC/PE/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės (triguba sistema).
                        • Kartono dėžutėse yra 14, 28, 56 arba 112 tablečių.
                        • Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

PharmaswissČeskárepublikas.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čekija

Gamintojas

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industiral Park,

Paola, PLA 3000

Malta

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

UAB „PharmaSwiss“

Šeimyniškių 21 B

LT-09200 Vilnius

Tel. +370 5 2790 762

• • • • • • • • • • • • • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

Portugalija–SENTOBA

Kipras–SENTOBA

Estija–SENTOBA

Graikija–SENTOBA

Vengrija –SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2014-06-13

• • • • • • • • • • • • • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje.

Pakuotės lapelis:informacija vartotojui

SENTOBA 125 mg plėvele dengtos tabletės

• • • • • • • • • • • • • Bozentanas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

-Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).

• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra SENTOBA ir kam ji vartojama
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant SENTOBA
                        • 3.Kaip vartoti SENTOBA
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti SENTOBA
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra SENTOBA ir kam ji vartojama

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA tablečių sudėtyje yra bozentano, kuris neleidžia natūraliam hormonui, vadinamam endotelinu-1 (ET-1), siaurinti kraujagyslių. Dėl to SENTOBA plečia kraujagysles ir priklauso vaistų, vadinamų endotelino receptorių antagonistais, grupei.
                        • SENTOBA vartojama gydyti:
  plautinę arterinę hipertenziją (PAH). PAH yra liga, kuria sergant labai susiaurėja plaučių kraujagyslės, kuriomis kraujas teka iš širdies į plaučius (plaučių arterijose), todėl pakyla kraujospūdis jose. Dėl padidėjusio spaudimo iš plaučių į kraują patenka mažiau deguonies, todėl pasunkėja fizinė veikla. SENTOBA plečia plaučių arterijas, todėl širdžiai būna lengviau varinėti jomis kraują, sumažėja kraujospūdis ir palengvėja ligos simptomai.
  • • • • • • • • • • • • SENTOBA vartojama gydyti III klasės plautinę arterinę hipertenziją (PAH) siekiant pagerinti fizinio krūvio toleravimą (palengvinti fizinę veiklą) ir sumažinti ligos simptomus. Ligos klasė rodo jos sunkumą (III klasei būdingas labai sumažėjęs fizinis pajėgumas). Taip pat nustatyta, kad šiek tiek pagerėja II klasės PAH sergančių pacientų būklė (II klasei būdingas nedaug sumažėjęs fizinis pajėgumas). PAH, kuriai gydyti skiriama SENTOBA, gali būti:
  pirminė (pasireiškusi dėl neaiškios priežasties arba šeiminė);
• sukelta sklerodermijos (ji dar vadinama sistemine skleroze; sergant šia liga, pasireiškia nenormalus odą ir kitus organus palaikančio jungiamojo audinio augimas);
• sukelta įgimtų širdies ydų su šuntais (nenormaliais kanalais), dėl kurių per širdį ir plaučius kraujas teka ne tuo keliu.

• • • • • • • • • • • • • Bozentanas, kurio yra SENTOBA sudėtyje, taip pat gali būti / yra registruotas kitoms ligoms, nenurodytoms šiam lapelyje, gydyti. Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

2.Kas žinotina prieš vartojant SENTOBA

SENTOBA vartoti negalima:

• jeigu yra alergija bozentanui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu nesveikos Jūsų kepenys (pasiteiraukite gydytojo);
• jeigu esate nėščia arba galite pastoti, nes nenaudojate patikimo kontracepcijos metodo (perskaitykite skyrius „Kontraceptikai“ bei „Kiti vaistai ir SENTOBA“);
• jeigu vartojate ciklosporino A (po transplantacijos arba psoriazei gydyti).

Jeigu turite kurią nors iš aukščiau išvardytų problemų, apie tai pasakykite gydytojui.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti SENTOBA.

Tyrimai, kuriuos atliks gydytojas, prieš pradėdamas gydymą:

• kraujo tyrimą kepenų funkcijai įvertinti;
• kraujo tyrimą dėl mažakraujystės (hemoglobino kiekio sumažėjimo);
• nėštumo testą (vaisingoms moterims).
  • • • • • • • • • • • • Kai kuriems bozentano vartojusiems pacientams rasti nenormalūs kepenų funkcijos rodikliai ir mažakraujystė (mažai hemoglobino).
                        • Tyrimai, kuriuos gydytojas darys gydymo metu
                        • Vartojant SENTOBA, gydytojas nurodys reguliariai tirti kraują, norėdamas įvertinti kepenų funkciją ir sužinoti hemoglobino kiekį.
                        • Daugiau informacijos apie šiuos tyrimus pateikiama paciento įspėjamojoje kortelėje, kurią rasite SENTOBA tablečių pakuotėje. Šiuos kraujo tyrimus svarbu kartoti reguliariai, kol vartosite SENTOBA. Siūlome paciento įspėjamojoje kortelėje užsirašyti paskutinio ir kito tyrimo datas (jos paklauskite gydytojo) – tai padės prisiminti, kada vėl atlikti tyrimą.
                        • Kraujo tyrimai kepenų funkcijai įvertinti
                        • Jie bus atliekami kas mėnesį visą laiką, kol vartosite SENTOBA. Padidinus šio vaisto dozę, po 2 savaičių atliekamas papildomas tyrimas.
                        • Kraujo tyrimai dėl mažakraujystės
                        • Jie bus daromi kas mėnesį pirmus 4 gydymo mėnesius, o paskui – kas 3 mėnesius, nes vartojant bozentano gali pasireikšti mažakraujystė.
                        • Jeigu šių tyrimų duomenys neatitiktų normos, gydytojas gali nuspręsti sumažinti bozentano dozę arba nutraukti jo vartojimą ir atlikti tolesnius tyrimus sutrikimų priežasčiai nustatyti.

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Vartojimo jaunesniems kaip 2 metų vaikams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, patirties yra nedaug. Vaikams, sergantiems sistemine skleroze arba besitęsiančia pirštų opalige, bozentano vartoti nerekomenduojama. Taip pat žr. 3 skyrių „Kaip vartoti SENTOBA“.
                        • Kiti vaistai ir SENTOBA
                        • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Pasakyti gydytojui ypač svarbu, jeigu vartojate:
  ciklosporino A (po transplantacijos arba psoriazei gydyti), kadangi kartu su bozentanu jo vartoti negalima;
• sirolimuzo arba takrolimuzo (po transplantacijos), kadangi kartu su bozentanu jų vartoti nerekomenduojama;
• glibenklamido (nuo diabeto), rifampicino (nuo tuberkuliozės), flukonazolo (nuo grybelių infekcijos) arba nevirapino (nuo ŽIV infekcijos), kadangi kartu su bozentanu jų vartoti nerekomenduojama;
• kitų vaistų ŽIV infekcijai gydyti, kadangi jų vartojant kartu su bozentanu gali reikėti specialaus stebėjimo;
• hormoninių kontraceptikų, kadangi gydantis bozentanu jie būna neveiksmingi, jeigu kartu netaikomas kitas kontracepcijos metodas. SENTOBA tablečių pakuotėje rasite paciento įspėjamąją kortelę, kurią įdėmiai perskaitykite. Jums tinkamą kontracepcijos metodą Jums parinks gydytojas ir (arba) ginekologas.

SENTOBA vartojimas su maistu ir gėrimais

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA galima gerti valgant arba kitu laiku.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia arba planuojate pastoti, SENTOBA vartoti NEGALIMA.
                        • Nėštumo testai
                        • Pastojus prieš pradedant gydymą arba jo metu, bozentanas gali pakenkti dar negimusiam kūdikiui. Jeigu esate vaisingo amžiaus moteris ir galite pastoti, gydytojas paprašys atlikti nėštumo testą, prieš pradedant vartoti SENTOBA, ir reguliariai jį kartoti gydymo metu.
                        • Kontraceptikai
                        • Jeigu yra galimybė pastoti, SENTOBA vartojimo laikotarpiu naudokite patikimą apsisaugojimo (kontracepcijos) metodą. Patikimą kontracepcijos metodą vartojant bozentano patars gydytojas arba ginekologas. Dėl bozentano poveikio hormoniniai kontraceptikai (pvz., geriamieji, švirkščiamieji, implantuojamieji, pleistrai) gali pasidaryti neveiksmingi, todėl jie, vartojami atskirai, yra nepatikimi. Jeigu vartojate hormoninių kontraceptikų, tai taip pat reikia barjerinės apsaugos priemonės (pvz., moteriško prezervatyvo, diafragmos, kontraceptinės kempinės arba Jūsų partneris turi naudoti prezervatyvą).
                        • SENTOBA tablečių pakuotėje rasite paciento įspėjamąją kortelę. Būtinai ją užpildykite ir pasiimkite, kai kitą kartą eisite pas gydytoją, kad jis arba ginekologas galėtų įvertinti, ar nereikia papildomo arba kito kontracepcijos metodo. Vaisingo amžiaus moterims, vartojančioms SENTOBA, kas mėnesį rekomenduojama daryti nėštumo testą.
                        • Jeigu SENTOBA vartojimo laikotarpiu pastotumėte arba planuotumėte pastoti netolimoje ateityje, nedelsdama apie tai praneškite gydytojui.
                        • Žindymas
                        • Jeigu žindote kūdikį, apie tai nedelsdama pasakykite gydytojui. Jeigu gydytojas Jums paskyrė SENTOBA, žindymą rekomenduojama nutraukti, kadangi nėra žinoma, ar šio vaisto patenka į pieną.
                        • Vaisingumas
                        • Poveikio gyvūnų vaisingumui tyrimai spermos rodiklių ar vaisingumo pokyčių neparodė.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • SENTOBA gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto bozentanas gali sukelti hipotenziją (kraujospūdžio sumažėjimą), dėl kurios gali pasireikšti svaigulys ir dėl to pablogėti gebėjimas vairuoti bei valdyti mechanizmus. Jeigu, vartojant SENTOBA, svaigtų galva, tai nevairuokite, nevaldykite mechanizmų ir įrengimų.

3.Kaip vartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Gydymą SENTOBA visada turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
                        • Rekomenduojama dozė
                        • Suaugusiesiems
                        • Suaugusiesiems paprastai pirmąsias 4 savaites skiriama po 62,5 mg 2 kartus per parą (ryte ir vakare), paskui gydytojas dažniausiai pataria vartoti po 125 mg 2 kartus per parą, atsižvelgdamas į tai, kaip organizmas reaguoja į SENTOBA.

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Dozavimo rekomendacijos pateikiamos tik plautine arterine hipertenzija sergantiems vaikams. 2 metų ir vyresniems vaikams iš pradžių paprastai skiriama po 2 mg SENTOBA kilogramui kūno svorio 2 kartus per parą (ryte ir vakare). Kaip dozuoti, patars gydytojas.
                        • Jeigu Jums atrodo, kad SENTOBA veikia per stipriai arba per silpnai, pasikonsultuokite su gydytoju ir išsiaiškinkite, ar nereikia koreguoti dozės.
                        • Kaip vartoti SENTOBA
                        • Šias tabletes reikia vartoti ryte ir vakare, užgeriant vandeniu. Jas galima gerti valgant arba kitu laiku.

Ką daryti pavartojus per didelę SENTOBA dozę?

• • • • • • • • • • • • • Jei išgėrėte daugiau tablečių negu nurodyta, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Pamiršus pavartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Jeigu pamiršote pavartoti SENTOBA, šio vaisto išgerkite iš karto prisiminę, o toliau jį vartokite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.

Nustojus vartoti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Staiga nutraukus bozentano vartojimą, simptomai gali pasunkėti. Nenutraukite bozentano vartojimo, jeigu to nenurodė gydytojas. Gydytojas gali patarti kelias dienas mažinti šio vaisto dozę prieš nutraukiant jo vartojimą.
                        • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
                        • Sunkiausias SENTOBA šalutinis poveikis:
  sutrikusi kepenų funkcija, galinti pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių;
• anemija (mažakraujystė), galinti pasireikšti iki 1 iš 10 žmonių. Kai kuriais atvejais dėl jos gali tekti perpilti kraujo.
  • • • • • • • • • • • • Kol vartosite bozentano, bus tiriami Jūsų kepenų funkcijos ir kraujo rodikliai (žr. 2 skyrių). Svarbu šiuos tyrimus atlikti kaip nurodė gydytojas.
                        • Galimai sutrikusios kepenų veiklos sutrikimo požymiai yra šie:
  pykinimas;
• vėmimas;
• karščiavimas (aukšta temperatūra);
• skrandžio (pilvo) skausmas;
• gelta (pageltusi oda arba akių baltymai);
• patamsėjęs šlapimas;
• odos niežulys;
• mieguistumas ar nuovargis (neįprastas nuovargis ar išsekimas);
• į gripą panašus sindromas (sąnarių ir raumenų skausmai bei karščiavimas).
  • • • • • • • • • • • • Jeigu pastebėtumėte kurį nors iš šių sutrikimų, nedelsdami pasakykite gydytojui.
                        • Kitas šalutinis poveikis
                        • Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10):
  galvos skausmas;
• edema (kojų ir kulkšnių tinimas arba kiti skysčių susilaikymo požymiai).
  • • • • • • • • • • • • Dažnas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 10):
  paraudimas ar paraudusi oda;
• padidėjusio jautrumo reakcijos (odos uždegimas, niežulys ir išbėrimas);
• refliukso (rūgštaus turinio patekimo) iš skrandžio į stemplę liga;
• viduriavimas;
• apalpimas;
• palpitacijos (jaučiami dažni arba nereguliarūs širdies susitraukimai);
• žemas kraujospūdis.
  • • • • • • • • • • • • Nedažnas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 100):
  trombocitopenija (sumažėjęs kraujo plokštelių kiekis);
• neutropenija ar leukopenija (sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis);
• padidėję kepenų funkcijos rodikliai, hepatitas (kepenų uždegimas) ir (arba) gelta (pageltusi oda ir akių baltymai).
  • • • • • • • • • • • • Retas (gali pasireikšti iki 1 žmogaus iš 1 000):
  anafilaksija (visą organizmą apimanti alerginė reakcija), angioedema (patinimas, dažniausiai aplink akis, taip pat liežuvio, lūpų ar gerklų);
• kepenų cirozė (randėjimas), kepenų nepakankamumas (sunkus jų veiklos sutrikimas).
  • • • • • • • • • • • • Vaikams ir paaugliams
                        • Bozentaną vartojusiems vaikams pastebėtas toks pats šalutinis poveikis kaip suaugusiesiems.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel.: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „EXP/Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

• • • • • • • • • • • • • Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

SENTOBA sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra bozentano monohidratas. Kiekvienoje tabletėje yra 125 mg bozentano (monohidrato pavidalo).
• Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, povidonas ir magnio stearatas.Tabletės plėvelė pagaminta iš hipromeliozės, triacetino, talko, titano dioksido (E171), raudono geležies oksido (E172) ir geltono geležies oksido (E172).

SENTOBA išvaizda ir kiekis pakuotėje

SENTOBA 125 mg plėvele dengtos tabletės yra oranžinės-baltos, ovalios, maždaug 11 mm ilgio ir 5 mm pločio, vienoje pusėje pažymėtos „125“.

• • • • • • • • • • • • • PVC/PE/PVdC/aliuminio lizdinės plokštelės (triguba sistema).
                        • Kartono dėžutėse yra 14, 28, 56 arba 112 tablečių.
                        • Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

PharmaswissČeskárepublikas.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Čekija

Gamintojas

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industiral Park,

Paola, PLA 3000

Malta

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

UAB „PharmaSwiss“

Šeimyniškių 21 B

LT-09200 Vilnius

Tel. +370 5 2790 762

• • • • • • • • • • • • • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

Portugalija–SENTOBA

Kipras–SENTOBA

Estija–SENTOBA

Graikija–SENTOBA

Vengrija –SENTOBA

• • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2014-06-13

• • • • • • • • • • • • • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje.

PACIENTOĮSPĖJAMOJI KORTELĖ

((Priekinė pusė)) Svarbi saugumo atmintinė SENTOBA (bozentano) vartojantiems pacientams Šioje kortelėje pateikiama svarbi informacija apie SENTOBA. Prašome atidžiai ją perskaityti, prieš pradedant vartoti šio vaisto. Jūsų pavardė: SENTOBA išrašęs gydytojas: Jeigu kiltų klausimų apie SENTOBA, kreikitės į gydytoją. RTTINFORMACIJA

((Užpakalinė pusė)) Kontracepcija Ar šiuo metu taikote kontracepciją? TaipNe Jeigu taip, tai vartojamų ar naudojamų priemonių pavadinimus nurodykite čia: Pasiimkite šią kortelę, kai kitą kartą eisite pas gydytoją arba ginekologą, kad jis (ji) galėtų patarti ar Jums nereikia taikyti papildomo arba kito kontracepcijos metodo.

(Pirma vidinė pusė) Jeigu esate vaistingo amžiaus moteris, atidžiai perskaitykite šį puslapį Nėštumas SENTOBA gali pakenkti besivystančiam vaisiui, todėl jeigu esate nėščia, šio vaisto vartoti negalima. Be to, negalima pastoti, kol vartojate SENTOBA. Jeigu Jūs sergate plautine arterine hipertenzija, tai žinotina, kad dėl nėštumo gali labai pasunkėti šios ligos simptomai. Jeigu įtariate, kad pastojote, pasitarkite su šią ligą gydančiu gydytoju arba ginekologu. Kontracepcija Hormoninės priemonės (geriamųjų kontraceptikų tabletės, švirkščiamieji hormonai, implantai ir kontraceptiniai pleistrai) patikimai neapsaugo nuo pastojimo vartojant SENTOBA. Dėl to kartu su jais būtina naudoti barjerinį metodą, pvz., prezervatyvą, diafragmą arba makšties kempinę. Jeigu kiltų klausimų, būtinai pasitarkite su gydytoju arba ginekologu. Prieš tai įrašykite nurodytą informaciją šios kortelės užpakalinėje pusėje ir pasiimkite ją, kai kitą kartą eisite pas gydytoją arba ginekologą. Prieš pradedant vartoti SENTOBA, reikia atlikti nėštumo testą.Vartodama šio vaisto, nėštumo testą kartokite kas mėnesį, net jeigu manote, kad nesate nėščia. Pirmojo kas mėnesį atliekamo nėštumo testo data:____________________________________

(Antra vidinė pusė) Kraujo tyrimai kepenų funkcijai įvertinti Kai kuriems SENTOBA vartojusiems pacientams nustatyta kepenų funkcijos rodiklių nukrypimų nuo normos.Gydytojasnurodys reguliariai tirti kraują, kol vartosite SENTOBA, kad įvertintųkepenų funkciją. Neužmirškite kas mėnesį tirti kraujo kepenų funkcijai įvertinti. Padidinus dozę, po 2 savaičių reikia atlikti papildomą tyrimą. Pirmojo kas mėnesį atliekamo kraujo tyrimo data: Kas mėnesį atliekamų kraujo tyrimų kepenų funkcijai įvertinti grafikas: